Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак легкого на протяжении последних десятилетий в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности (Давыдов М.И., 2010; Чиссов В.И., 2012).
В лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) основным методом остается хирургический, который является методом выбора при I–II стадиях заболевания. Однако большинство пациентов (60–70%) на момент установления диагноза имеют III стадию процесса, когда только одно хирургическое лечение может носить условно-радикальный характер. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 11,4–28% (Давыдов М.И., 2007; Харченко В.П., 2009; Колбанов К.И., 2011). В связи с этим перспективным является развитие комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание хирургического, лучевого и лекарственного видов противоопухолевого воздействия (Горбунова В.А., 2007; Арсеньев А.И., 2008; ., 2009).
В последнее время активно проводится поиск и внедрение новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ. Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет уменьшить число местных рецидивов на 10–12,5% в сравнении с хирургическим лечением и улучшить 5-летние результаты лечения. При этом однократная доза ИОЛТ варьирует от 10 до 25 Гр (Zhou G., 2007; Gunderson L.L., 2011).
Совершенствование метода ИОЛТ с позиций повышения локального эффекта лечения не может быть связано с увеличением однократной дозы облучения, так как при использовании однократной дозы облучения 15–25 Гр могут возникать выраженные лучевые реакции и осложнения со стороны сердечно-легочной системы (Назарова Л.С., 2008; Zhou G., 2007). В связи с этим, вопрос о выборе оптимальной дозы ИОЛТ, которая сможет обеспечить надежный локо-регионарный контроль при удовлетворительной переносимости проводимого лечения, остается открытым.
Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения дозы облучения является использование радиосенсибилизаторов, в том числе химиопрепаратов, с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению (Черниченко А.В., 2008; Azria D., 2004).
Механизмы радиосенсибилизации цитостатиков достаточно разнообразны и связаны, главным образом, с воздействием на факторы, определяющие радиочувствительность опухолевых клеток (репарация, реоксигенация и продвижение клеток по фазам цикла). Гемцитабин (гемзар) обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления (дисрегуляции S фазы митоза), хотя определенная роль отводится повреждению специфических участков ДНК и формированию апоптозов (Pauwels B., 2003; ., 2006). Цисплатин способствует реоксигенации опухоли, ингибирует репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым, повышая степень резорбции опухоли (Бойко А.В., 2004; ., 2003). При этом для радиосенсибилизации необходимы дозы препаратов значительно меньшие, чем терапевтические. Так, применение непосредственно перед облучением цисплатина (5–6 мг/м2 ежедневно или 20–30 мг/м2 1 раз в неделю) (., 2005; Pradier O., 2005) или гемзара (300–500 мг/м2 1 раз в неделю) (van Putten J.W., 2003; ., 2007) в качестве радиосенсибилизаторов при дистанционной лучевой терапии неоперабельного НМРЛ позволило усилить лучевое воздействие на опухоль и увеличить безрецидивную выживаемость больных. Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы ИОЛТ с радиомодификаторами при комбинированном лечении рака легкого III стадии в мировой практике находится только в стадии изучения.
Таким образом, перспективы развития метода ИОЛТ связываются с определением необходимого и достаточного объема облучения, а также с увеличением радиочувствительности опухоли и возможным снижением дозы ИОЛТ за счет применения цитостатиков в качестве радиосенсибилизаторов.
С другой стороны лучевая терапия является воздействием локо-регионарным и не позволяет полностью решить проблему отдаленного метастазирования. Поэтому одним из рациональных подходов в улучшении результатов лечения НМРЛ можно рассматривать применение системного противоопухолевого воздействия. При проведении неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) включение в платиносодержащие схемы современных препаратов, таких как таксаны, позволило увеличить число объективных эффектов (15–40%) и показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого лечения (Горбунова В.А., 2007; Pisters K., 2005). Однако, на сегодняшний день нет единой системы взглядов на применение таксанов в неоадъювантном режиме при комбинированном лечении НМРЛ.
Несмотря на определенные успехи в лечении НМРЛ III стадии, проблема прогрессирования заболевания остается открытой. В связи с этим при выборе тактики лечения большое значение уделяется прогнозу и ранней диагностике рецидива заболевания (Лактионов К.К., 2006). Успехи в понимании механизмов канцерогенеза привели к выявлению потенциальных опухолевых маркеров, которые представляют собой генетические и эпигенетические изменения (мутации, потеря гетерозиготности, нарушение метилирования ДНК и др.) (Esteller M., 2008). В качестве материала для выявления генетических маркеров используются циркулирующие ДНК (цирДНК), в составе которых накапливаются фрагменты ДНК опухолевых клеток (van der Drift M.A., 2010). Таким образом, для определения прогноза и мониторинга НМРЛ перспективным является изучение уровня и распределения аберрантно метилированных последовательностей генов опухолевой супрессии в цирДНК крови.
Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации способов комбинированного лечения рака легкого и изучению переносимости проводимой многоступенчатой противоопухолевой терапии.
Цель исследования. Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые способы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и интраоперационной лучевой терапии в условиях радиосенсибилизации.
Задачи исследования:
-
Разработать новые способы комбинированного лечения НМРЛ III стадии, включающие неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином и гемзаром.
-
Оценить непосредственные результаты проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в качестве фактора прогноза течения заболевания.
-
Изучить частоту и характер осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения, и разработать меры их профилактики.
-
Оценить влияние комбинированного лечения на морфологическое состояние бронхиального эпителия.
-
Изучить перфузию миокарда и сократительную функцию левого желудочка на этапах комбинированного лечения.
-
Обосновать величину однократной дозы ИОЛТ (10 и 15 Гр) и выбор радиосенсибилизатора в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса.
-
Провести анализ ближайших и отдаленных результатов комбинированного лечения по разработанным способам.
-
Изучить качество жизни больных раком легкого в процессе лечения и последующего динамического наблюдения.
-
Оценить информативность молекулярно-генетических маркеров на основе внеклеточной ДНК для прогноза и мониторинга течения заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При проведении комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией дополнительное использование неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации позволяет статистически значимо улучшить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.
-
Для предупреждения развития послеоперационных осложнений и летальности разработан комплексный подход, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении неоадъювантной химиотерапии, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии.
-
Разработанные способы комбинированного лечения не оказывают отрицательного воздействия на миокардиальную перфузию и сократительную способность левого желудочка, морфофункциональное состояние бронхиального эпителия и повышают качество жизни больных по показателям функциональных, симптоматических шкал и общему статусу здоровья.
-
Статус и индекс метилирования гена RARВ2 в циркулирующих ДНК крови при НМРЛ коррелируют с неблагоприятным исходом и могут быть использованы для мониторинга течения заболевания.
Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении НМРЛ III стадии, основанного на применении высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства. Разработано оптимальное сочетание радикальной операции с неоадъювантной химиотерапией и ИОЛТ в обоснованных расчетным путем разных однократных дозах на фоне радиосенсибилизации.
Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при проведении НАХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин. Выявлено, что лекарственный патоморфоз III–IV степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого умеренной и низкой степени дифференцировки.
Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход, направленный на предупреждение развития послеоперационных осложнений и летальности, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении НАХТ, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии.
Проведен анализ частоты лучевых реакций и осложнений при комбинированном лечении с использованием ИОЛТ в однократной дозе 10Гр и 15 Гр на фоне радиосенсибилизации. Показано, что уровень развившихся лучевых осложнений зависит от исходной сердечно-легочной патологии, объема хирургического лечения и однократной дозы электронного облучения.
Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mTc-МИБИ изучена миокардиальная перфузия и сократительная способность левого желудочка у больных раком легкого в зоне локорегионарного воздействия ИОЛТ, а также проведена оценка морфофункционального состояния бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения.
На большом клиническом материале в сравнительном аспекте проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения НМРЛ III стадии. Показано, что выживаемость больных при комбинированном лечении с использованием разных однократных доз ИОЛТ статистически значимо повышается за счет применения неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации.
Показано, что неоадъювантная химиотерапия приводит к повышению качества жизни больных, однако после хирургического этапа лечения показатели вновь снижаются и определяются объемом оперативного вмешательства. Восстановление функциональных показателей, общего статуса здоровья и снижение симптоматики заболевания происходит в течение 12–24 месяцев после окончания лечения.
Впервые у больных НМРЛ обоснована возможность применения анализа метилированных форм гена RARВ2 в цирДНК крови в качестве высокоинформативного маркера для определения прогноза и мониторинга течения заболевания.
Практическая значимость. Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии и интраоперационного облучения разными однократными дозами в условиях радиосенсибилизации.
Применение комплексного профилактического подхода при комбинированном лечении НМРЛ III стадии снижает количество послеоперационных осложнений и летальности.
Разметка поля ИОЛТ материалами из никелида титана дает возможность максимально точно обозначить «мишень» для проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии в случае развития рецидива заболевания, что позволяет снизить количество лучевых реакций и осложнений.
Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mTc-МИБИ с целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных НМРЛ III стадии на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ.
Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения НМРЛ III стадии позволяет повысить локорегионарный контроль на 14,6% и увеличить длительность безрецидивного периода на 9,9 месяцев, а также улучшить 3-летнюю общую выживаемость на 22,5%.
Для определения прогноза НМРЛ, изучения эффективности комбинированного лечения и мониторинга течения заболевания с целью раннего выявления рецидива опухолевого процесса необходимо проведение анализа эпигенетических маркеров (концентрация метилированных аллелей гена RARВ2) в цирДНК крови.
Апробация работы. Результаты работы доложены на Российской научно-практической конференции с международным участием “Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе” (г. Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине” (г. Томск, 2007), на XI Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции “Диагностика и лечение опухолей грудной полости” (г. Санкт-Петербург, 2008), на I международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (г. Москва, 2008), на V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Узбекистан, г. Ташкент, 2008), на VII Съезде онкологов России (г. Москва, 2009), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Актуальные проблемы современной онкологии” (г. Омск, 2009), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Современная онкология: достижения и перспективы развития” (г. Томск, 2009), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Проблемы современной онкологии” (г. Барнаул, 2009), на Российско-Тайванском форуме «Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии» (Томск, 2009), на VI–VII международных конференциях «Циркулирующие нуклеиновые кислоты в плазме и сыворотке» (Китай, г. Гонконг, 2009; Испания, г. Мадрид, 2011), на заседаниях Томского областного общества онкологов (г. Томск, 2006–2011), на 21-ом ежегодном конгрессе Европейского Общества Респираторной Медицины (Нидерланды, г. Амстердам, 2011),
Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 24 в изданиях, рекомендованных ВАК.
По материалам работы получены 7 патентов РФ на изобретение и оформлена 1 новая медицинская технология. Результаты настоящего исследования использованы в 3 монографиях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель содержит 174 источника отечественной и 312 источников зарубежной литературы.
