Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 8
1.1. Заболеваемость раком легкого лиц молодого возраста 8
1.2. Регионарное внутригрудное и отдаленное метастазирование рака легкого у больных молодого возраста 11
1.3. Хирургическое лечение рака легкого у больных молодого возраста 18
1.4. Клинико-морфологические проявления рака легкого у больных молодого возраста 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 32
2.2. Клинико-анатомические формы рака легкого и локализация опухоли в возрастных группах 35
2.3. Морфологические особенности рака легкого в возрастных группах 38
2.4. Распространенность опухолевого процесса в возрастных группах 41
2.5. Виды проведенного лечения (хирургический и комбинированный) в возрастных группах 44
2.6. Хирургическое лечение в возрастных группах 46
2.7. Первично-множественные опухоли в возрастных группах 49
2.8. Математический аппарат факторного анализа системы «ФАКТОР» 49
ГЛАВА 3. Характеристика лимфогенного метастазирования у больных молодого возраста 51
3.1. Характеристика лимфогенного метастазирования центрального рака легкого 51
3.2. Характеристика лимфогенного метастазирования периферического рака легкого 62
3.3. Сравнительная оценка лимфогенного метастазирования центрального и периферического рака легкого 73
ГЛАВА 4. Послеоперационная летальность и отдаленные результаты лечения рака легкого у больных молодого возраста 79
4.1. Послеоперационная летальность 79
4.2. Отдаленные результаты лечения больных раком легкого молодого возраста 82
Заключение 122
Выводы 132
Список литературы 134
- Хирургическое лечение рака легкого у больных молодого возраста
- Морфологические особенности рака легкого в возрастных группах
- Сравнительная оценка лимфогенного метастазирования центрального и периферического рака легкого
- Отдаленные результаты лечения больных раком легкого молодого возраста
Введение к работе
Рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей и представляет собой одну из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. В 35 развитых странах мира и в Российской Федерации рак легкого остается главной причиной смертности онкологических больных, преимущественно мужчин. Годовой прирост заболеваемости раком легкого в настоящее время в России составляет 3,4%, ежегодно заболевают около 60 тыс. человек (Аксель Е.М. 2006) [2].
В основном (70-80% пациентов) немелкоклеточный рак легкого выявляется при значительном местном или метастатическом распространении. В тоже время известно, что наилучшие результаты 5-летней выживаемости получены у больных с IA (TiNoMo) стадией — 60-80%. Однако, уже при IB стадии (T2N0M0) 5-летняя выживаемость достоверно снижается, составляя 40-60% [39, 47, 133]. Хирургический метод лечения рака легкого остается наиболее эффективным. Тем не менее несмотря на накопленный опыт, все еще многим пациентам операция не приносит желаемого результата, а оценить влияние того или иного фактора на прогноз бывает трудно.
Рак легкого в большинстве случаев диагностируется у пациентов в возрасте 50-80 лет. Актуальность данной проблемы возрастает также в связи с частым развитием рака легкого в возрасте 20-45 лет и относительная редкость заболевания у лиц молодого возраста нередко приводит к его позднему распознаванию и диагностическим ошибкам. Одной из причин этого может быть преобладание возрастных биологических различий рака у больных молодого возраста перед пожилым, а также клинические морфологические и другие особенности рака легкого у молодых пациентов. [28, 57, 61, 77].
Вопрос о хирургическом лечении рака легкого у больных молодого возраста освещен недостаточно полно, противоречиво. Во многих публикациях имеются данные [6, 71, 76, 77, 83, 105, 127, 145] о неутешительных результатах хирургического лечения у молодых в сравнении с больными стар-
ших возрастных групп. В то же время другие данные литературы показывают одинаковую и даже лучшую общую выживаемость молодых пациентов [73, 77, 102, 116, 117, 142]. Также остаются весьма спорными такие вопросы, как возможность применения не только лобэктомии, но и пневмонэктомии, так как функциональные возможности организма этих больных позволяют это делать.
Практически в литературе не освещены особенности внутригрудного лимфогенного метастазирования, целесообразность применения комбинированных методов лечения немелкоклеточного рака легкого у больных молодого возраста, поэтому изучение этих вопросов заслуживает внимания и представляется перспективным.
Несмотря на многочисленность публикаций, нет единого представления о клиническом течении заболевания и результатах лечения в различных возрастных группах. Поэтому представляет интерес сравнительная оценка результатов хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого у больных молодого, среднего и пожилого возраста с целью уточнения современных подходов и результатов лечения в различных возрастных группах пациентов.
Цель исследования - Улучшение результатов хирургического и комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого молодого возраста.
Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:
Оценка частоты различных гистологических форм рака легкого и степени дифференцировки в возрастных группах больных.
Изучение особенностей лимфогенного внутригрудного метастазирования у больных молодого возраста относительно больных старших возрастных групп.
3. Сравнение отдаленных результатов радикального хирургического
лечения больных немелкоклеточным раком легкого молодого возраста и
больных старших возрастных групп в зависимости от распространенности опухоли и объема выполненного оперативного вмешательства.
4. Сравнительная оценка результатов хирургического и комбинированного лечения рака легкого в возрастных группах больных.
Научная новизна
На большом клиническом материале изучены особенности лимфоген-ного метастазирования и отдаленные результаты хирургического лечения больных раком легкого молодого возраста относительно пациентов старших возрастных групп в зависимости от распространенности, размера первичной опухоли, ее гистологической структуры, проксимальной границы поражения бронха. Оценены прогностически важные клинико-морфологические факторы, влияющие на результаты радикального хирургического лечения. Изучены результаты хирургического лечения в зависимости от объема операции при сравнимой распространенности заболевания в возрастных группах пациентов. Показано, что объем хирургического лечения при сравнимой распространенности опухолевого процесса не влияет на показатели выживаемости в сравниваемых возрастных группах. Изучены результаты хирургического и комбинированного лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Показано, что во всех возрастных группах пациентов результаты хирургического лечения при I и II стадиях рака легкого достоверно превосходили результаты комбинированного лечения, в то же время при III стадии существенных различий не получено.
Практическая значимость исследования
Частота рака легкого у молодых в нашем исследовании составила 9,9%, что говорит о необходимости онкологической настороженности врачей при лечении больных этой группы. Внедрение результатов исследования в практику хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого у больных молодого возраста позволяет повысить радикальность операций и улучшает результаты хирургического вмешательства. Объем операции должен определяться распространенностью опухоли. Расширение объема опера-
ции до пневмонэктомии у молодых больных при онкологической возможности выполнения резекции легкого не оправдано, так как результаты лечения не отличаются от таковых у пациентов старших возрастных групп, после ло-бэктомии.
Хирургическое лечение рака легкого у больных молодого возраста
Вопросы хирургического лечения рака легкого широко освещены в работах отечественных и зарубежных авторов (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1994; Вагнер Р.И., 1973; Петерсон Б.Е., 1971, 1976; Трахтенберг А.Х., 1987, 1998; Харченко В.П., 1996; Naruke Т., 1993, 1999; Watanabe Y., 1991, 1995; Martini N., 1983, 1995).
Оперативные вмешательства по поводу рака легкого травматичны, связаны с удалением значительной части или всего легкого, зачастую выполняются, как правило, у больных среднего и пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, ослабленных порой гнойной интоксикацией, на фоне сниженного иммунитета. Все эти факторы обуславливают повышение вероятности развития многочисленных послеоперационных осложнений.
В структуре послеоперационных осложнений как причина смерти на первое место выходят, как правило "нехирургические" осложнения: легочно-сердечная недостаточность, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии.
Объем выполненного хирургического вмешательства оказывает существенное влияние на частоту и характер послеоперационных осложнений, которые чаще возникают после расширенных и расширенно-комбинированных пневмонэктомий, паллиативных операций и у больных, оперированных в возрасте старше 60 лет [16, 21, 48, 49, 64]. Как известно, в торакальной хирургии в структуре послеоперационных осложнений несостоятельность швов бронха составляет 8-28,6%, кровотечение — 2,7—12,2%, легочно-сердечная недостаточность — 6,2-35,8%, эмпиема плевры — 2,7-6,8%, тромбоэмболия легочной артерии —1,5-5,4%, пневмония — 5-10,5% и сердечнососудистая недостаточность—2,8-6,9% [2, 12, 13, 48, 66].
Улучшение непосредственных результатов оперативных вмешательств в значительной мере связано со снижением частоты недостаточности швов бронхов (1,6-2,6%). Несмотря на это частота формирования бронхиального свища остается высокой и составляет до 15,0%, а летальность с этим осложнением достигает 50,0% [12, 13, 29, 38, 141].
Типичной операцией при раке легкого в настоящее время считается пневмонэктомия, лобэктомия или билобэктомия с удалением лимфатических узлов корня легкого и трахеобронхиальной зоны [3, 4, 20, 43, 57, 61].
«Расширенная операция» резекция легкого с более широким, чем при «типичной», удалением клетчатки с лимфатическими узлами средостения, [22, 39, 46, 47, 58, 63, 64, 90, 93, 122]. При этом операции с удалением метастатических лимфатических узлов средостения подразумеваются как «вынужденно расширенные», а удалением той же группы лимфатических узлов без объективных данных их поражения — «расширенные по принципиальным соображениям».
Комбинированная операция подразумевает резекцию соседних органов или структур, вовлеченных в опухолевый процесс, а «расширенно-комбинированная» операция включает наряду с резекцией пораженных опухолью органов и структур объем лимфодиссекции, адекватный "расширенным" операциям [12, 22, 39, 46, 58, 64].
За последнее десятилетие заметно повысился интерес к бронхопласти-ческим резекциям, которые все шире применяются при центральном раке. Они позволяют сохранить часть легкого на стороне поражения и повысить качество жизни оперированных пациентов [62, 96].
В ведущих клиниках мира бронхопластические лобэктомии составляют до 23,0% и 11,0% радикальных операций, и убедительно показывают возможность сохранения дыхательной паренхимы [62, 96, 125, 137]. Радикализм вмешательства обеспечивается адекватным отдалением линии резекции бронха от опухоли.
Вопрос о хирургическом лечении рака легкого у больных молодого возраста освещен недостаточно полно, противоречиво. Это, скорее всего, связано с редкостью данного заболевания в этой группе больных. Во многих публикациях, в основном в 1973-1992 гг. и до настоящего времени, имеются данные [6, 71, 76, 77, 83, 105, 127, 145] о низких результатах хирургического лечения у молодых пациентов относительно старших возрастных групп. В то же время другие авторы показывают одинаковые, и даже лучшие результаты хирургического лечения у молодых пациентов [73, 77, 102, 116, 117, 142]. Основываясь на неудовлетворительных результатах хирургического лечения рака легкого у больных молодого возраста, некоторые авторы [132, 133, 134] делают вывод о нецелесообразности у них оперативного лечения и рекомендуют ограничиваться химиолучевой терапией.
Наиболее подробно в отечественной литературе данный вопрос освещен В.Ф. Зайцевым с соавт. (1989) [28], которые показали, что возможности выполнения радикальной операции среди госпитализированных у пожилых составили 77,2%, а у молодых всего 40,3%. Резектабельность составила 92,2% и 84,0% соответственно. Консервативная терапия рака легкого у больных молодого возраста мало эффективна, однако авторы также отмечают, что показатели 5-летней выживаемости после радикального хирургического или комбинированного лечения рака легкого у молодых достоверно не уступают таковым у пожилых больных, составляя 32,1% и 38,3% соответственно. В обеих возрастных группах наилучшие результаты лечения получены при высокодифференцированной аденокарциноме: 5-летняя выживаемость в молодом возрасте составила 61,5%, в пожилом 43,6%).
Морфологические особенности рака легкого в возрастных группах
Морфологические формы опухолей установлены по «Международной классификации онкологических болезней; МКБ-О» (ВОЗ, 1995 г.). В структуре опухолей преобладал плоскоклеточный рак (всего 69,6%). Аденокарцинома по частоте занимала второе место, составляя 24,6%. В исследование также были включены редкие формы рака легкого. Из них бронхиолоальвео-лярный рак составлял 2,3%, крупноклеточный 1,3%, диморфный 2,1% (таблица 2.7). В многочисленных публикациях зарубежных авторов отмечено преобладание аденокарциномы у молодых больных относительно старших возрастных групп (Hiroya М. et al., 2001; Sekine I. et al., 1999; Kreuzer M. et al., 1999; Veness MJ. et al., 1999; Choung-Kin L. et al., 2002; Comere M. et al., 2001). В нашем исследовании получены аналогичные данные, так соотношение аденокарциномы и плоскоклеточного рака у больных молодого возраста составило 31,6% (54) : 62,6% (107) (1:1,98), в то же время, у больных среднего возраста составило 21,6% : 72,3%, (1:3,3), у больных пожилого возраста 26,8% : 67,8% (1:2,5) (относительно больных среднего возраста разница статистически достоверна t=2,43 р 0,01; относительно больных пожилого возраста t=l,27 р 0,5). Редкие формы рака легкого во всех возрастных группах встречаются одинаково часто.
У молодых больных, при периферическом раке легкого аденокарцинома встречается почти в два раза чаще плоскоклеточного рака. В тоже время, в контрольных возрастных группах частота встречаемости аденокарциномы и плоскоклеточного рака существенно не различалось. Так, соотношение аденокарциномы и плоскоклеточного рака у молодых больных составило 58,0% : 29,0%, у больных среднего и пожилого возраста 43,4% : 45,1% и 41,9%) : 49,7% соответственно. При центральном раке легкого мы наблюдали противоположную картину, так во всех возрастных группах плоскоклеточный рак достоверно преобладал над аденокарциномой. У больных молодого возраста соотношение плоскоклеточного рака и аденокарциномы составило 81,6%) : 16,6%, больных среднего и пожилого возраста 86,8%) : 9,7% и 87,3% : 10,5% соответственно (табл. 2.8).
В нашем исследовании редкие формы рака легкого, практически во всех возрастных группах встречались одинаково, и чаще выявлялись при периферической локализации опухоли.
Распределение больных по степени дифференцировки плоскоклеточного рака в сравниваемых возрастных группах одинаково. Однако при адено-карциноме легкого выявлено статистически значимое преобладание низко-дифференцированной формы в группе больных молодого возраста относительно контрольных групп (22,2%) против 7,8% и 8,4% (t=2,41 р 0,02)) (табл. 2.9).
Сравнительная оценка лимфогенного метастазирования центрального и периферического рака легкого
Ретроспективное изучение данных 1727 оперированных больных не-мелкоклеточным раком легкого, выявило что, соотношение центрального (109) и периферического (62) рака легкого у молодых пациентов составило 1,8:1, у больных среднего возраста (575 к 313) — 1,8:3, а у больных пожилого возраста отмечено почти одинаковое соотношение периферического и центрального рака и составляет (322 к 346) 0,9:1. Сравнительный анализ периферического и центрального рака проведен в пределах каждой возрастной группы больных.
3.3.1. Сравнительная оценка лимфогенного метастазирования периферического и центрального плоскоклеточного рака легкого
Сравнительная оценка регионарного метастазирования периферического и центрального плоскоклеточного рака легкого представлена в таблице 3.17.
Сравнительный анализ показал у молодых больных сопоставимую частоту поражения лимфатических узлов средостения, как при периферическом, так и центральном плоскоклеточном раке легкого — 61,1% и 67,4%, соответственно. Метастазэ в лимфоколлекторы уровней Ni и N2 также реализовались одинаково часто: при Nj — 16,7 и 22,5%, при N2 — 44,4 и 40,4%, соответственно. Однако поражение лимфоколлекторов уровня N3 обнаружено только при центральном плоскоклеточном раке во всех возрастных группах (у молодых — 4,5%, t=2,05 р 0,02).
Противоположная картина отмечена у больных среднего и пожилого возраста. Общая частота метастазирования при центральном раке составила у больных среднего возраста 56,1%, а при периферическом раке — 41,3% (t=3,18 р 0,001); у пожилых больных — 47,3 и 36,6% (t=2,26 р 0,02), соответственно.
3.3.2. Сравнительная оценка лимфогенного метастазирования аденокарциномы легкого периферической и центральной локализации
Сравнительная оценка регионарного метастазирования аденокарциномы легкого периферической и центральной локализации представлена в таб-лице 3.18.
Полученные данные подтвердили, что у больных молодого возраста, как и у больных среднего и пожилого возраста более агрессивное течение лимфогенного метастазирования аденокарциномы отмечено при центральной ее локализации. Так, у молодых больных общая частота регионарного метастазирования при периферической аденокарциноме составила 47,2%, а при центральной аденокарциноме — 77,8% (t=2,34 р 0,02), у больных среднего и пожилого возраста она составила 49,3% и 71,4% (t=2,99 р 0,002) и 37,9 и 76,5% (t=4,63 р 0,001), соответственно. Разница в пределах каждой возрастной группы статистически высоко достоверна.
Также обращает на себя внимание тот факт, что при центральной аденокарциноме во всех возрастных группах общая частота лимфогенного метастазирования возрастает (при практически одинаково низких показателях поражения Ni) за счет поражения лимфоколлекторов уровня N2. Так, у молодых больных поражение N2 при периферической аденокарциноме составило 19,4%, при центральной 66,7% , у больных среднего возраста — 27,9 и 51,8%, а у пожилых пациентов — 24,8 и 55,9%, соответственно. Разница статистически достоверна (t=2,99 р 0,001).
Сравнительная оценка регионарного метастазирования при периферическом и центральном раке легкого в зависимости от размера первичного опухолевого очага представлена в таблице 3.19.Анализ регионарного метастазирования в зависимости от размера первичного опухолевого очага позволил выявить следующее: У молодых больных опухоли размером до 3,0 см как при периферическом, так и при центральном раке почти с одинаковой частотой поражают лимфоколлекторы первого и второго уровней.
Опухоли размером от 3,0 до 5,0 см отличались более агрессивным течением метастазирования, причем при периферическом раке частота поражения лимфоколлекторов уровня Ni превышала частоту поражения уровня N2, а при центральном раке — наоборот. Опухоли размером более 5,0 см центральной локализации у молодых пациентов метастазировали достоверно чаще аналогичных периферических опухолей (разница статистически достоверна t=2,43 р 0,02).
У больных среднего возраста также опухоли размером до 3,0 см как при периферическом, так и при центральном раке легкого почти одинаково поражают лимфоколлекторы, как Ni так и N2 уровня.
При размере первичного опухолевого очага от 3,0 до 5,0 см, как при периферическом, так и при центральном раке отмечена одинаковая частота внутригрудного метастазирования. Однако при центральном раке метастазы больше реализовывались в лимфоузлах уровня Nj, а при периферическом раке — в лимфоузлах уровня N2. Разница статистически достоверна (t=2,44 р 0,01).
Отдаленные результаты лечения больных раком легкого молодого возраста
. Показатель общей выживаемости в настоящее время является наиболее точным параметром в оценке результатов хирургического лечения немелко-клеточного рака легкого. Для более адекватного решения этой задачи в исследование включены только радикально оперированные пациенты. Из исследования исключены случаи летальности от сопутствующих заболеваний, от осложнений лечения, смерти от ПМЗО и наблюдения со значением символа «Mi».
Таким образом, в исследование включено 127 радикально оперированных молодых больных, 645 пациентов среднего и 486 пожилого возраста. Также необходимо отметить, что сравнительная оценка показателей общей выживаемости проведена, как внутри каждой возрастной группы, так и между группами.
Показатели 5-летней выживаемости у радикально оперированных молодых больных, как демонстрирует таблица 4.6, (рис. 4.1) оказались низкими. Так, 5-летний период пережили 34,2% (43 из 127) больных молодого возраста, 40,1% (257 из 645) больных среднего возраста и 43,3% (210 из 486) больных пожилого возраста. Разница статистически оказалась достоверной относительно больных пожилого возраста (t=l,96 р 0,05), а относительно больных среднего возраста мы лишь получили тенденцию к достоверности (t=l,29 р 0,2, %2=1,69, k=l Log-rank test).
Максимальная 5-летняя выживаемость отмечалась в группе больных пожилого возраста при IA стадии и составила 68,5%, а наименьшие показатели общей 5-летней выживаемости отмечены у больных молодого и среднего возраста 50,0% и 59,7%, соответственно.
Проведенный анализ общей выживаемости в зависимости от стадии болезни внутри каждой определенной возрастной группы показал:
У молодых больных показатели выживаемости при IA и IB стадии болезни идентичны и составляют 50,0% (8 из 15) и 56,5%) (12 из 22) соответственно. Показатель 5-летней выживаемости при ПВ стадии уступает таковым при IA и IB стадии и составляет 39,6% (12 из 31), однако различия статистически не достоверны (р 0,5). Результаты 5-летней выживаемости при ША и ШВ стадии относительно ПВ стадии рака легкого у молодых оказались достоверно хуже и составили 15,0% (7 из 44) и 20,0% (2 из 12) соответственно (Р 0,05).
У больных среднего возраста показатели 5-летней выживаемости при IA и IB стадии заболевания также оказались идентичными и составили 59,7% (41 из 72) и 54,4% (109 из 203), соответственно. Однако результаты лечения при ПВ стадии рака легкого относительно IA и IB стадии с высокой достоверностью оказались хуже и составили 33,1% (51 из 156) (t=4,09 р 0,0001). Также, несмотря на то, что результаты лечения при ША стадии рака легкого ниже (28,8% (43 из 149)), относительно ПВ стадии болезни достоверного различия мы не получили (t=0,72 р 0,5). Самые низкие показатели 5-летней выживаемости у больных среднего возраста получены при ШВ стадии рака легкого (16,7% (9 из 52)). Различия относительно предыдущих стадий заболевания оказались достоверными (р 0,005).
У больных пожилого возраста нами констатировано достоверное снижение показателей выживаемости по мере возрастания стадии рака легкого. Так, при IA стадии 5-летняя выживаемость составила 68,5% (42 из 63), при IB стадии 52,4% (106 из 204), при ПВ стадии 37,3% (31 из 84), а при ША и ШВ стадии — 22,1% (23 из 105) и 29,0% (5 из 17), соответственно. Разница между группами больных с IA по ША стадию статистически достоверна (t=2,26, р 0,05). Однако различий выживаемости в группах пожилых больных с ША и ШВ стадией не получено.
Сравнительный анализ между возрастными группами больных в зависимости от каждой конкретной стадии рака легкого позволил выявить следующее:
При IA стадии рака легкого, несмотря на то, что у молодых пациентов показатели выживаемости низкие, однако, различия относительно старших возрастных групп оказалась статистически недостоверны (t=0,90, р 0,5, Х2=2,20, k=l Log-rank test) (рис. 4.2).
При IB стадии выживаемость молодых пациентов также оказалась идентичной со старшими возрастными группами, составила 56,5% (12 из 22), а больных среднего и пожилого возраста составила 54,4% (109 из 203) и 52,4% (106 из 205) (х2=0,63, р 0,05, k=l Log-rank test) (рис. 4.3).
При ПВ стадии 5-летняя выживаемость у молодых составила 39,6% (12 из 31), у больных среднего и пожилого возраста — 33,1% (51 из 156) и 37,3% (31 из 84), соответственно. Разница статистически недостоверна (t=0,63 р 0,5, х2=0,37, k=l Log-rank test) (рис. 4.4).
При III А стадии рака легкого 5-летняя выживаемость молодых больных оказалась достоверно хуже относительно больных среднего и пожилого возраста — 15,0% (7 из 44) против 28,8% (43 из 149) и 22,1% (23 из 105). (р 0,05, х2=6,22 k=l Log-rank test) (рис. 4.5), а при ШВ стадии достоверных различий в выживаемости молодых больных относительно больных старших возрастных групп не получено (р 0,5, х2==1,29 к=1 Log-rank test) (рис. 4.6).
