Прогностические и предиктивное значение ERCC1 и [В]III-тубулина у больных немелкоклеточным раком легкого Брежнев Никита Владимирович

Введение к работе

Актуальность проблемы. На протяжении последних десятилетни комплексное лечение больных злокачественными новообразованиями остается важнейшей медицинской проблемой, как в Российской Федерации, так и в других странах Европы и Северной Америки. Разрешение данного вопроса требует максимальної'! интеграции теоретических и практических достижений онкологии, координированного и целенаправленного взаимодействия специалистов, работающих в этой области медицины. Чрезвычайную актуальность сохраняет лекарственная терапия дпссемипированного немелкоклеточного рака легких, являющаяся одним из приоритетных направлений современной онкологической практики.

Лечение больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) наиболее сложная проблема клинической медицины. Прежде всего, это связано с особенными характеристиками опухолевой ткани. НМРЛ представляет собой морфологически неоднородную группу, включающую в основном плоскоклеточный рак (70-75%), аденокарциному (20-25%) различной степени днфференцировкн и другие, редкие формы рака. Они объединяются в группу НМРЛ по органному принципу, и вместе с тем каждая морфологическая форма имеет свои нюансы клинического течения, лечения и прогноза [Давыдов М.И. и соавт., 2003].

Рак легкого устойчиво занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [Аксель Е.М. и соавт., 2007]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется свыше 63000 случаев этого заболевания [Чиссов В.И. с соавт., 2007]. В основном (70-80%) НМРЛ выявляется при значительном местнорегнонарном распространении и наличии отдаленных метастазов (ШВ - IV стадия), и эта группа больных неизлечима современными методами [StinchcombeТ.Е. etal., 2009].

Лекарственное лечение рака носит, преимущественно, эмпирический характер и основано, скорее, на клинических данных, чем на понимании механизмов чувствительности к химическим агентам. В результате больные часто подвергаются воздействию высокотоксических препаратов и страдают от побочных эффектов в отсутствие каких-либо положительных результатов.

Развитие фундаментальных наук позволило понять отличия опухолевой клетки от нормальной на молекулярно-генетнческом уровне. По-видимому, под видом одного и того же морфологического типа опухолей скрывается несколько разновидностей заболевания, отличающихся по своему молекулярному патогенезу [Imyanitov E.N et al., 2005; Peto S.A. et al., 2001]. Поэтому, знание молекулярно-биологических и генетических особенностей НМРЛ может способствовать оптимизации лекарственного лечения пациентов данной нозологической группы.

Благодаря достижениям современной фармакогенетики было обнаружено несколько полиморфизмов генов, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме лекарственных агентов, используемых при лечении НМРЛ [Beplcr G., 2008; Sequist L.V. et al., 2008; West H. et al., 2009].

Наибольшие успехи в этой области были достигнуты в отношении терапевтического применения таксанов и производных платины. В частности, эффективность лечения в существенной степени зависит от внутриопухолевой активности рШ-тубулииа - белка, из которого формируются микротрубочки. Фундаментальные, и клинические исследования показали важную роль

гиперэкспрессии РШ-тубулина в резистентности опухати к препаратам таксанового ряда. Определение и регуляция уровней экспрессии рШ-тубулина в опухолях может быть прогностическим фактором ответа опухати на терапию таксанами.

Как известно, цитотоксический эффект цисплатина связан с нарушением функции нитей ДНК н образованием внутри- и межспиральных сшивок, так называемых, аддуктов [Roberts J.J. et al., 1979], в результате чего нарушается структура и подавляется синтез ДНК. В меньшей степени происходит ингибирование синтеза РНК. Изменение конформации молекул ДНК приводит к нарушению считывая информации и соответственно к блокированию деления клеток.

Основную роль в репарации этих повреждений играет сложная система ферментов, которая выявляет образовавшиеся конгломераты, производит их вырезание, восполняет недостающий фрагмент и, наконец, сшивает восстановленные фрагменты. Работа этой системы и обуславливает восстановление опухолевых клеток после действия производных платины. Среди механизмов резистентности к платиновым производным наиболее значимым является NER (nucleotide excision repair) [de Laat W.L. et al., 1999]. Среди множества ферментов, участвующих в этом процессе, одним из ключевых, является ERCC1.

Таким образом, клинико-бнологнческая характеристика НМРЛ с использованием абсолютно новых возможностей изучения молекулярно-биологических маркеров может дать информацию о более точном прогнозе течения заболевания, помочь проведенню рационального, нндивидуальн смоделированного лечения, что и определяет чрезвычайную актуальность данной проблемы.

Цель исследования: Повышение эффективности лекарственного лечения больных диссеминированным НМРЛ, за счет идентификации молекулярно-биологических прогностических и предиктнвных маркеров.

Задачи исследования;

1. Оценить внутриопухолевую активность биологических маркеров ERCC1 и рШ-тубулина у пациентов с местио-распространсннымн и диссеминированными формами НМРЛ.

2. Сопоставить продолжительности общей выживаемости больных в группах с аденокарциномой и плоскоклеточным НМРЛ.

3. Изучить влияние молекулярных маркеров на течение болезни у больных с аденокарциномой и плоскоклеточным раком легкого.

4. Оценить степень корреляции уровней внутриопухолевой экспрессии ERCC1 и ріІІ-тубулинас эффективностью лекарственной терапии препаратами из группы таксаны и производных платины у больных с различными морфологическими формами НМРЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. Индивидуализация лечения больных НМРЛ на основе определения молекулярно-биологических
параметров (ERCC1 и рШ-тубулина) может оптимизировать выбор терапии и получить
максимальный эффект.

2. Наряду с факторами, отражающими распространенность опухоли, ее морфологические
особенности, для прогнозирования течения заболевания принципиально важным является изучение
ряда молекулярно-биологических показателей злокачественного процесса.

5 Научная новизна работы

Впервые на значительном клиническом материале разработана методология оценки экспрессии белка рШ-тубулина и ERCC1 в опухолевой ткани больных ИМРЛ. Оценена клиническая эффективность тестов на выявление экспрессии белка рШ-тубулина и ER.CC1.

Разработана и внедрена методика, позволяющая оценивать экспрессию в минимальных количествах биологического материала, в частности, в биопсийных препаратхх.

Определена роль и место молекулярно-биологических маркеров |Ш1-тубулина и ERCC1 в оценке прогноза заболевания у пациентов аденокарцнномой и плоскоклеточным НМРЛ.

Оценена возможность использования уровней экспрессии РШ-тубулина и ERCC1 в качестве предиктивных молекулярных маркеров у больных НМРЛ, позволяющих еще до начала лечения с определенной долей вероятности прогнозировать индивидуальную чувствительность опухолевого процесса к цитостатпческнм препаратам, в частности, к таксанам и производным платины.

Практическая значимость

Внедрение в медицинскую практику результатов исследования позволит увеличить эффективность лекарственного лечения НМРЛ на основе индивидуальною подбора цитостатических препаратов.

Кроме этого, посредством метода ПЦР в реальном времени разработаны для практического применения в онкологических учреждениях новые методики оценки экспрессии генов в минимальных количествах биологического материала, в частности, в биопсийных препаратах.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения трансплантации костного мозга и биотераппи ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнолопш» и кафедры онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены 05 апреля 2010 года на объединенной научной конференции отделения биотераппи и трансплантации костного мозга, химпотерапевтнческого и торакального отделении, отделения детской онкологии и гематологии, отделения опухолей желудочно-кишечного тракта и отделения общей онкологии ФГУ «ИМИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнолопш» совместно с кафедрой онкологии Медицинской академии последипломного образования (МАПО).

Структура и объем диссертации

Похожие диссертации на Прогностические и предиктивное значение ERCC1 и [В]III-тубулина у больных немелкоклеточным раком легкого

Локо-ригионарное применение радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме в лучевом лечении метнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III степениКарнаухова, Елена Александровна

Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъюватной химиотерапией и интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизацииВоробьев, Андрей Владимирович

Многофакторный анализ эффективности хирургического и лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого III стадииКарыпбеков, Бакытбек Самарбекович

Сравнительная оценка эффективности локально-регионарных методов лечения рака легкого III стадии в зависимости от основных прогностических факторовБалтабеков, Нурлан Турсунович

Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадийЧалабова Татьяна Григорьевна

Биомолекулярные маркеры как факторы прогноза при серозном раке яичников III - IV стадииПолушкина Ирина Николаевна

Совершенствование комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадииЗавьялов Александр Александрович

Сравнительная оценка методов комбинированного лечения рака гортани III стадииНабиев Атамша Катифович

Оценка качества жизни как критерий эффективности комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадииПолищук Татьяна Владимировна

Внутрибрюшная химиотерапия на белковом концентрате асцитической жидкости в комплексном лечении больных асцитной формой рака яичников III - IV стадии заболеванияМеньшенина Анна Петровна