Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .13
1.1.Современное состояние проблемы 13
1.2. Стратегия ведения больных с резектабельными метастазами крр в печени/легких .23
1.3. Стратегия ведения больных с потенциально резектабельными метастазами крр в печени/легких 28
1.4. Заключение 42
Глава 2. Общая характеристика больных, методов исследования и лечения .45
2.1. Характеристика больных 45
2.2. Характеристика методов исследования 52
2.3. Режим лечения. Оценка токсичности .56
2.4. Прогнозирование безрецидивной выживаемости 67
2.5. Методы статистической обработки 69
Глава 3. Результаты исследовавания 70
3.1. Непосредственные результаты лечения 70
3.2. Отдаленные результаты лечения 84
3.3. Клинический пример 93
3.4. Заключение .95
Заключение 97
Выводы 109
Практические рекомендации. 111
Список литературы .113
- Стратегия ведения больных с резектабельными метастазами крр в печени/легких
- Стратегия ведения больных с потенциально резектабельными метастазами крр в печени/легких
- Режим лечения. Оценка токсичности
- Клинический пример
Введение к работе
Актуальность проблемы
В мире ежегодно регистрируется более миллиона новых случаев колоректального рака (КРР), занимающего 2-4 место в структуре онкологической смертности (Kanas G.P. et al., 2012). Среди пациентов, впервые обратившихся в учреждение онкологического профиля, лишь у 19% заболевание диагностируется на I—II стадии. У 41% в процесс оказываются вовлечены регионарные лимфоузлы, а у каждого третьего выявляются отдаленные метастазы (Наджафи Ф.М., 2004; Parkin D.M. et al, 2002). Из числа радикально оперированных больных еще у 40-60% наступает диссеминация процесса в различные сроки после хирургического вмешательства (Hopt U.T. et al., 2009). По данным литературы, примерно у трети больных генерализованным КРР (ГКРР) диссеминация клинически ограничена печенью, но не более 15-20% из них являются исходно операбельными (Jovine Е. et al, 2007; Sharma S. et al, 2008). Изолированные метастазы в легких встречаются у 4-10% больных ГКРР, в том числе в 10-15% после радикального удаления первичной опухоли (Headrick J.R. et al, 2001). До середины восьмидесятых годов XX века операции на печени выполнялись единичным пациентам, а процесс в подавляющем большинстве случаев признавался нерезектабельным. Только в 1990 году J. Scheele et al. была убедительно показана оправданность выполнения резекций печени при ее метастатическом поражении у больных ГКРР. Медиана выживаемости сразу достигла 30 месяцев. У неоперированных больных с резектабельным процессом она составила 14,2 месяца, в группе с заведомо нерезектабельными метастазами КРР в печени - только 6,9 месяцев (Багмет Н.Н. с соавт., 2013; Sheele J. et al., 1990). На основе анализа ретроспективных исследований Steele G. et al (1989) предложили критерии резектабельности опухолевого процесса, выделив среди них время появления метастазов, их количество, отсутствие экстрапеченочных очагов, адекватный край выполненной в объеме R0 резекции (более 1 см) и достаточный объем
остающейся после операции паренхимы печени. Значимость этих факторов в
последующем была подтверждена при проведении ряда исследований и метаанализов и пересмотрена многими авторами (Steele G.J. et al., 1989). В последние десятилетия, несмотря на отсутствие данных, подтверждающих эффективность хирургического лечения в ходе рандомизированных исследований, порога 5-летней общей выживаемости после резекции метастазов в печени или легких достигают 30-40% больных, 10-летней выживаемости -26% при медиане выживаемости в 43,2 месяца (от 20,4 до 87,6 месяцев) (Багмет Н.Н. с соавт., 2013; Патютко Ю.Т. с соавт., 2010; Adam R. et al., 2004; Adam R. et al, 2009; Fernandez F.G. et al, 2004; Kato T. et al, 2003). Еще около 10-30% пациентов с первично нерезектабельным процессом становятся операбельными после успешно проведенной химиотерапии (XT) (Alberts S.R. et al., 2005; Karoui M. et al, 2006).
Основная цель лечения распространенного колоректального рака с изолированным поражением печени/легких - достижение резектабельного состояния. Для реализации поставленной задачи разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде, несмотря на малое количество проспективных исследований в поддержку этого подхода. Сторонники данной стратегии выделяют следующие ее преимущества: уменьшение размеров метастатических очагов и перевод в ряде случаев нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию, у которых, по всей вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится на показателях общей и безрецидивной выживаемости. При проведении предоперационной терапии было отмечено, что процент выполняемых резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых на лечении объективных ответов (Folprecht G. et al, 2005). Поэтому при выборе лекарственной терапии клиницист должен отдавать предпочтение режимам, обеспечивающим ее достижение в максимально короткие сроки, подчас, ценой развития выраженных токсических реакций. Многочисленными коллективами авторов было показано, что добавление таргетных препаратов, в первую очередь
ингибиторов EGFR (цетуксимаб и панитумумаб), к оксалиплатин- или
иринотекансодержащим режимам у пациентов без мутации K-ras гена обеспечивает более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными комбинациями (ЧОО до 70%; достижение резектабельности до 49%) (Blazer D.G. et al, 2008; Folprrecht G. et al, 2010; Garufi C. et al, 2010). В ряде крупных работ отмечено также, что прогностическую значимость имеет не только частота достигнутого объективного ответа, но и степень лекарственного патоморфоза. Применение бевацизумаба в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами оказалось сопряженным с наиболее высокой частотой достижения выраженного патоморфологического ответа (Masi G. et al., 2009). Для минимизации развития интра- и послеоперационных осложнений необходимым является стремление к уменьшению числа курсов индукционной терапии и соблюдение временных интервалов между лекарственным и хирургическим этапами комбинированного лечения. Большинство авторов придерживается мнения о том, что пациента ГКРР необходимо оперировать, как только процесс становится резектабельным, но не менее чем через три месяца после начала предоперационной терапии. Четких сроков начала выполнения операции нет, но большинство клиницистов считают оптимальным реализацию циторедуктивного вмешательства через 6-8 недель от последнего введения противоопухолевого препарата, особенно если речь идет о применении в лечебном режиме бевацизумаба (D'Angelica М. et al, 2007; Kesmodel S.B. et al, 2008; Kopetz S. et al, 2008; Zorzi D. et al., 2008).
Наличие внепеченочных метастазов, ранее существенно ограничивающее возможности хирургического лечения этой категории пациентов, перестало быть таковым с возникновением в арсенале клиницистов современных цитостатиков и препаратов целевой терапии. У онкологов появилась возможность осуществления в равной степени не только локорегионального контроля, но и контроля за внепеченочными проявлениями заболевания. В настоящее время, пациенты ГКРР с метастатическим поражением печени и легких рассматриваются как потенциально операбельные наравне с больными, имеющими поражение только одной анатомической области. По всей
видимости, выполнение циторедуктивного вмешательства на печени/легких
представляется нецелесообразным только в тех случаях, когда ожидаемая продолжительность жизни с учетом имеющихся прогностических факторов окажется меньше или сопоставима с показателями выживаемости, достигаемыми на фоне современной лекарственной терапии.
На сегодняшний день расширение показаний к выполнению резекций печени/легких и использование многокомпонентных режимов лекарственной терапии как до, так и после оперативного вмешательства при ГКРР привело к сокращению частоты возникновения рецидива заболевания с 82% до 69,5%. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости при этом увеличились с 35,1% до 55,6%, с 19,1% до 28,2% и с 15,6% до 26,5% соответственно. Заметно улучшились и показатели 1-, 3- и 5-летней общей выживаемости: с 77,2% до 89,3%, с 25,2% до 56,5% и с 18,9% до 45,2% соответственно (Chan К.М. et al., 2011).
Однако, несмотря на достигнутые успехи в терапии больных ГКРР, ряд важных вопросов, касающихся показаний к использованию тех или иных методов лечения, своевременности, последовательности и длительности их применения, а также рационального сочетания различных способов системного и локального воздействия остается по-прежнему не решенным.
Перспективным для дальнейшей разработки и клинического применения является принцип междисциплинарного подхода, учитывающий при определении тактики ведения пациентов ГКРР с потенциально резектабельными метастазами в печени/легких как «техническую», так и «онкологическую» составляющую оценки опухолевого процесса для выбора оптимальной стратегии, направленной на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных распространенным колоректальным раком, которым в качестве одного из этапов комбинированного лечения, наряду с лекарственной терапией,
применялись локальные методы воздействия.
Задачи исследования.
-
Оценить эффективность и переносимость предоперационной лекарственной терапии в зависимости от используемых препаратов, лечебных режимов и количества циклов у больных с условно резектабельными метастазами колоректального рака в печени/легких;
-
Оценить влияние предоперационной многокурсовой лекарственной терапии на характер и частоту послеоперационных осложнений; установить факторы прогноза, определяющие характер течения интра- и послеоперационного периода; установить взаимосвязь между лекарственной терапией и специфическими изменениями в паренхиме органа перед выполнением оперативных вмешательств;
-
Проанализировать зависимость радикальности оперативного вмешательства от клинического и морфологического ответа на лечение;
-
Проанализировать общую и безрецидивную выживаемость больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких после проведенного комбинированного лечения с применением периоперационной лекарственной терапии.
-
На основании проведенного анализа выработать оптимальную стратегию ведения больных с метастазами колоректального рака в печени/легких в зависимости от ряда (оказавшихся значимыми) прогностических факторов.
Научная новизна исследования
В данной работе с позиций современных достижений проведена комплексная оценка комбинированной терапии больных ГКРР с метастатическим поражением печени/легких в соответствие со степенью распространенности процесса и прогностическими факторами. Приведены данные об эффективности и переносимости периоперационной лекарственной терапии, позволившей подавляющему большинству пациентов с погранично резектабельными метастазами КРР выполнить оперативные вмешательства в
объеме максимальной циторедукции (R0). Установлена корреляция между эффектом от предоперационной терапии, радикализмом операций, течением интра- и послеоперационного периода, лечебным патоморфозом и показателями отдалённой выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени/легких. Представлены данные о прогностическом значении ряда клинико-морфологических факторов, определяющих лечебную тактику и влияющих на отдаленные результаты комбинированного лечения больных ГКРР, которым проводилась периоперационная лекарственная терапия. Впервые проведен анализ отдаленных результатов лечения у больных с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.
Практическая значимость
На основании проведенного исследования предложен план индивидуализации тактики ведения пациентов с потенциально резектабельными метастазами КРР в печени/легких, в том числе за счет оптимизации хирургического и лекарственного этапов лечения, что позволяет рассчитывать на улучшение непосредственных и онкологических результатов лечения у данной категории больных.
Реализация результатов исследования
Результаты настоящего исследования применяются в практике отделений абдоминальной онкологии и химиотерапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. Теоретические и практические выводы работы используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ПМГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии. Результаты исследования внедрены в клиническую практику. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях.
Апробация работы
Апробация работы проведена 19 декабря 2013 года на клинической конференции МНИОИ им. П.А. Герцена. Результаты исследования доложены на II Европейском мультидисциплинарном конгрессе по колоректальному раку (г. Берлин) и XV Всемирном конгрессе по гастроинтестинальному раку (г. Барселона).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, среди них 3 статьи в изданиях, рецензируемых ВАК Российской Федерации; 10 тезисов в материалах научных конференций и съездов, в том числе - 2 в материалах зарубежного конгресса.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 19 отечественных и 156 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками, 20 таблицами и 1 клиническим наблюдением.
Стратегия ведения больных с резектабельными метастазами крр в печени/легких
В алгоритм диагностики входят:
1) УЗИ. Метод имеет ограничения в выявлении очагов до 10 мм в диаметре, очагов, расположенных подкапсульно и очагов, имеющих изоэхогенную структуру. К другим недостаткам относят недостоверные результаты, нередко получаемые у пациентов с сопутствующей патологией печени (стеатоз, гепатоз, цирроз и др.) и больных, находящихся в процессе химиотерапии, когда печень приобретает выражено гетерогенную структуру, в результате чего очаги «теряются», сливаются с общим фоном [71, 95]. Повысить информативность УЗИ стало возможным благодаря разработке специальных критериев степени кровоснабжения доброкачественных и злокачественных опухолей печени -допплеровского картирования [7, 80]. УЗ-исследование обеспечивает навигацию при выполнении чрезкожной прицельной пункционной биопсии для последующего морфологического или цитологического исследования с целью определения природы визуализируемого очага. [48, 72, 111, 128, 151]. Показатель чувcтвительности трансабдоминального УЗИ по данным разных авторов составляет от 56,8% до 63,0% [72, 95, 98, 101, 102, 105]. 2) КТ. С появлением спиральной и мультиспиральной КТ в онкологической практике диагностика метастазов существенно улучшилась [33, 54, 64]. Выполнение исследования с внутривенным контрастным усилением позволяет получить множество срезов толщиной до 0,6 мм в артериальную и порто-венозную фазы повышая тем самым идентификацию печеночных метастазов, особенно имеющих смешанный тип васкуляризации [36, 37, 49, 90, 149]. При планировании циторедуктивной операции, в дополнение к срезам толщиной 2-4 мм, возможно получить трехмерную реконструкцию интересующего изображения. Доказанная чувствительность для спиральной КТ – до 85,1% [33, 110].
3) МРТ. Как правило, МРТ используется клиницистами в качестве окончательного метода, уточняющего характер очаговой патологии в печени [43, 87]. Одним из преимуществ данной методики является контрастность («мягкость») изображения очагов на фоне здоровой паренхимы печени. Ряд авторов считает, что усиленная МРТ позволяет выявить большее количество очагов, особенно малых размеров, нежели усиленная КТ [116, 118].
4) Динамическая, статическая гепатосцинтиграфия. Методика оценивает степень накопления и распределения РФП клетками РЭС печени, скорость очищения крови от препарата (КРК), скорость его захвата Купферовскими клетками (КРП) и индекс печеночного захвата (ИПЗ). Все указанные параметры позволяют дать характеристику общей барьерной функции печени. С учетом влияния ХТ на морфологическую структуру печеночной паренхимы и риска послеоперационных осложнений в связи с гепатотоксичностью химиопрепаратов, выполнение данного диагностического метода перед оперативным вмешательством является предпочтительным.
5) Морфологическое исследование опухоли и метастатического очага. Методика дает оценку состояния первичной и метастатической опухоли. Важными в прогностическом плане являются такие факторы, как степень дифференцировки, количество удаленных лимфатических узлов ( 12), край резекции.
6) Молекулярно-генетическое исследование по определению мутации генов семейства RAS.
На сегодняшний день хорошо известно, что ген K-ras семейства RAS является одним из ключевых маркеров эффективности терапии ГКРР, позволяющим максимально индивидуализировать лечение для каждого конкретного пациента. Ген K-ras играет ведущую роль в передаче сигнала к EGFR [67, 142, 174]. Эффект целого класса препаратов – ингибиторов EGFR – наблюдается только у больных, не имеющих мутации в этом гене. K-ras представляет собой онкоген, закодированный в коротком плече хромосомы 12. Мутации обнаруживают преимущественно в 12 и 13, реже – в 61 и 146 кодонах. [63, 65, 113]. По данным литературы более чем 40-65% больных метастатическим КРР имеют «дикий» (wildype, немутированный) тип K-ras, а значит, возможность повысить эффективность лечения, снизить риск прогрессирования заболевания и получить шанс на излечение [45, 142, 163]. В ближайшее время для назначения анти-EGFR антител потребуется определение мутации не только в гене K-ras, но и в других представителях семейства RAS. 7) Анализ крови на онкомаркеры. Прогностическую значимость в диагностике колоректального рака и оценке эффективности его лечения играют маркеры РЭА (норма до 5,0 нг/мл) и СА 19-9 (норма до 37 нг/мл). ПЭТ/КТ и контрастная ультрасонография не входят в перечень основных методик, используемых в скрининге ГКРР, но их применение в ряде случаев может играть ключевую роль в судьбе больного [83, 98].
Безусловно, информация, полученная на этапе скрининга с помощью инструментальных методов исследования, требует своего уточнения в ходе операции. ИОУЗИ печени с мануальной пальпацией – то, с чего обязательно должно начинаться любое циторедуктивное вмешательство. В ряде работ было показано, что не менее чем у 24,3% пациентов при проведении ИОУЗИ обнаруживаются дополнительные метастатические очаги в печени [17, 28, 98, 109, 122]. Под ИОУЗИ-навигацией выполняются интраоперационная РЧТА и прицельная пункционная биопсия очага для срочного морфологического исследования при отсутствии точных данных о его природе. По данным разных авторов, проведение ИОУЗИ приводит к изменению хирургической тактики в 22,8% случаев [172].
Стратегия ведения больных с потенциально резектабельными метастазами крр в печени/легких
В ретроспективном исследовании Adam et al было показано, что у 13% пациентов с исходно нерезектабельными метастазами КРР в печень, получавших системную терапию, удалось в последующем выполнить циторедуктивные оперативные вмешательства, увеличив тем самым показатели 5-летней и 10-летней выживаемости до 33% и 27% соответственно [21, 23]. Более того, у 15% больных на протяжении 10 лет не было зарегистрировано рецидивов болезни, что свидетельствует о достижении длительного контроля над заболеванием. Разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде при изолированном поражении печени/легких у больных ГКРР, несмотря на малое количество проспективных исследований в поддержку этого подхода. Выделяют следующие его преимущества: уменьшение размеров метастатических очагов и перевод в ряде случаев нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию, у которых, по всей вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится на показателях общей и безрецидивной выживаемости.
При проведении предоперационной терапии клиницистами отмечено, что процент выполняемых резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых на лечении объективных ответов [74]. Поэтому выбор лекарственной терапии должен основываться на режимах, обеспечивающих ее достижение в максимально короткие сроки, несмотря на возможную токсичность лечения. Многочисленными коллективами авторов было показано, что терапия по схеме FOLFOXIRI, а также добавление цетуксимаба/панитумумаба к оксалиплатин- или иринотекансодержащим режимам (FOLFOX, FOLFIRI) у пациентов без мутации K-ras гена обеспечили более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными комбинациями [46, 66, 69, 162]. Однако следует отметить, что режимы FOLFOXIRI или FOLFIRINOX отличаются крайне высокой токсичностью, значительно ограничивающей возможности их широкого применения [126, 171]. В то же время комбинации двухкомпонентных схем с таргетными препаратами приводят к схожему увеличению числа радикальных резекций печени у больных с исходно нерезектабельными метастазами при приемлемом профиле токсичности.
Периоперационное применение бевацизумаба все еще остается предметом для дискуссий. Хотя данный антиангиогенный препарат уже давно и успешно используется в 1-й и 2-й линиях терапии ГКРР, статистически достоверного увеличения ЧОО при его комбинации с режимом FOLFOX4 в исследовании NO16966 достичь не удалось [147]. В 2010 году, с целью оценки эффективности и безопасности режима CAPOX в сочетании с бевацизумабом у больных с изначально нерезектабельными изолированными метастазами КРР в печень было инициировано многоцентровое исследование II фазы BOXER [170]. Из 45 включенных пациентов, объективного ответа удалось достигнуть у 78% больных, а у 33% процесс был переведен в резектабельное состояние. В ходе анализа полученных результатов оказалось, что 13% пациентам с учетом близости сосудов или многоузлового характера метастатического поражения макроскопическое удаление опухолевой ткани удалось осуществить только путем резекции R1. В ряде работ, посвященных данной тематике, не удалось выявить существенных различий в показателях безрецидивной или общей выживаемости у пациентов, перенесших резекцию R0, в сравнении с R1-резекцией [60]. Команда экспертов, занимающихся вопросами терапии ГКРР по поручению Европейской группы, пришла к выводу, что в перспективе резекция R1 может стать оправданной лечебной опцией, при условии значимой для пациента клинической пользы [134]. Схожие результаты получены и в итальянском исследовании II фазы, где применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом позволило достичь объективного эффекта у 77% больных, а выполнить радикальные резекции печени у 43% пациентов. Правда, как и ожидалось, лечение 3-компонентной комбинацией сопровождалось высокой частотой развития токсических реакций, в частности нейтропении III-IV степени (до 50%), периферической полинейропатии II-III степени (до 19%) и диареи III-IV степени (до 20%) [119]. В рандомизированном исследовании AIO II фазы была продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность применения режимов XELOX/mXELIRI+бевацизумаб в качестве первой линии химиотерапии у пациентов ГКРР. Распределение по группам составило: XELOX – 127 человек; mXELIRI (капецитабин 800 мг/м2 2 раза в сутки 1-14 день) – 120. Клинически значимые токсические реакции – диарея III-IV степени – отмечены у 22% пациентов, получавших оксалиплатинсодержащий режим терапии и у 16% пациентов, получавших режим на основе иринотекана. В целом оба лечебных режима продемонстрировали схожую эффективность и приемлемый профиль токсичности. Средние значения выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 10,4 месяцев (95% ДИ: 10,8 – 13,2) и 25,5 месяцев (95% ДИ: 21,0 – 31,0).
Выбор оптимального режима ХТ для комбинации с бевацизумабом наиболее полно отражен в одном из двух крупных пострегистрационных популяционных исследований (First-BEAT (MO18024)), проведенном в Западной Европе [164]. В исследовании, где приняло участие 1914 пациентов, изучались эффективность и безопасность различных по усмотрению лечащих врачей режимов ХТ с добавлением бевацизумаба 5 мг/кг каждые две недели или 7,5 мг/кг каждые три недели. Как и предполагалось, наименьшие показатели выживаемости до прогрессирования отмечались в комбинации с монотерапией фторпиримидинами (8,5-9,0 месяцев). Применение же дуплетов цитостатиков, независимо от режима ХТ (на основе оксалиплатина или иринотекана), позволило достичь одинаково высоких показателей выживаемости (медиана БРВ 11,6 месяцев и 11,3 месяца; медиана ОВ 25,9 месяцев и 23,7 месяцев соответственно).
Режим лечения. Оценка токсичности
Таргетные препараты применялись с дуплетными комбинациями из расчета: Бевацизумаб (BEV) вводился в дозе 5 мг/кг в/в капельно каждые две недели или 7,5 мг/кг раз в 21 день. Первую инфузию проводили в течение 90 минут, вторую - 60 минут. При отсутствии клинически значимых токсических реакций все последующие инфузии продолжались на протяжении получаса.
Цетуксимаб вводился один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 в/в в течение двух часов. Все последующие инфузии препарата продолжали из расчета 250 мг/м2 поверхности тела на протяжении 60 минут. Проводилась премедикация антигистаминными и кортикостероидными препаратами. Препарат применялся только в комбинации с суточными инфузиями фторпиримидинов.
Панитумумаб в дозе 6 мг/кг массы тела вводился в/в капельно в течение 60 минут каждые две недели. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие введения производились 30-60 минут. Препарат применялся только в комбинации с суточными инфузиями фторпиримидинов.
Многочисленные клинические исследования показали схожую эффективность применяемых режимов при приемлемом профиле токсичности, что позволило объединить больных в нашем исследовании, независимо от использованной лечебной комбинации. Целью лечения служило достижение резектабельности опухоли и операбельности процесса путем уменьшения размеров метастатических очагов, воздействия не только на клинические определяемые, но и субклинические метастазы, что являлось принципиальным для дальнейшей реализации всего объема комбинированного лечения. Лечение проводилось до достижения максимального эффекта или неприемлемой токсичности. Всего проведено 352 курса предоперационной и 318 курсов послеоперационной лекарственной терапии (таблица 8).
Количество курсов периоперационной терапии, проведенной у больных ГКРР. Число курсов предоперацион-ной (пред/оп)лекарственнойтерапии Число больных, % наблюдений Число курсов послеоперационной (п/оп) лекарственной терапии Число больных, % наблюдений Общееколичествокурсов пред/ оп п/ оп 4 10 (16,7%) 2 1 (1,8%) 352 318 7 (12,5%) 6 38 (63,3%) 6 48 (85,7%) 7 12 (20%) Проведение 7 курсов предоперационной терапии вместо 6 предусмотренных связано с включением в лечебный режим бевацизумаба – препарата, блокирующего рецептор VEGF, и потому требующего выполнения оперативных вмешательств не ранее, чем через 4 недели после последнего его применения. С целью соблюдения сроков выполнения каждого из этапов комбинированного лечения, завершающий седьмой курс терапии проводился без его включения. Контроль лабораторных показателей (клинический и, при необходимости, биохимический анализы крови) осуществлялся раз в неделю. Анализы крови и мочи, определение уровня РЭА и СА 19-9 производились у пациентов перед началом каждого курса. Комплексное обследование с последующей оценкой эффекта выполнялось каждые 6-8 недель после начала лекарственной терапии. Для визуализации применялись те же диагностические методы, которые использовались на старте лечения. (УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и м/таза, СКТ органов грудной клетки, СКТ или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастным усилением). Эффект лекарственной терапии оценивался по стандартным критериям RECIST. В соответствии с критериями оценка непосредственного лечебного эффекта зависела от степени регресса опухолевых очагов. Так, к частичной регрессии относились случаи уменьшения суммы всех опухолевых очагов более чем на 30% от их первоначальных размеров при отсутствии появления новых. Стабилизация заболевания определялась, как регрессия опухолевых очагов менее чем на 20% или их увеличение не более чем на 20% при отсутствии появления новых. Лечение считалось эффективным при достижении контроля над заболеванием (ОЭ+СЗ) в отсутствии роста онкомаркеров.
Клинический пример
Одногодичная БРВ в группе периоперационной терапии составила 69,6% (95%ДИ: 57,6-81,6). Трехлетняя БРВ – 43,8% (95%ДИ: 28,1-59,5). В контрольной группе эти показатели составили 64,9% (95%ДИ: 52,6-77,2) и 38,6% (95%ДИ: 26,1-51,1) соответственно. Одногодичная ОВ у больных исследуемой группы составила 100%, трехлетняя ОВ – 57,8% (95% ДИ: 36,6-79,0). В группе больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких данные показатели достигли значений 98,2% (95% ДИ: 94,9-100,0) и 60,8% (95% ДИ: 47,7-73,9) соответственно. Полученные цифры оказались несколько выше представленных в литературе, что, по-видимому, связано с возможностью применения в качестве индукционной терапии не только цитостатиков, но и препаратов целенаправленного действия, а также особенностями отбора пациентов на резекционный этап лечения.
Обнаружение отдаленных метастазов синхронно с первичным очагом является неблагоприятным прогностическим фактором. Данное положение было нами убедительно доказано в ходе проведенного статистического анализа для синхронных и метахронных метастазов среди всей популяции больных. Средний период наблюдения без прогрессирования в группе с синхронными метастатическими очагами составил 13 месяцев при медиане ОВ – 40 месяцев. В группе с метахронными – медианы БВ (р=0,015) и ОВ не достигнуты (р=0,101). Одногодичная БРВ у больных с синхронными метастазами составила 64,9% (95%ДИ: 52,6-77,2), трехлетняя – 38,6% (95%ДИ: 26,1-51,1). В группе пациентов с метахронными метастазами данные параметры достигли значений 76,7% (95%ДИ: 64,2-89,2) и 51,0% (95%ДИ: 34,5-67,5) соответственно. Одногодичная выживаемость в группе больных с синхронными метастазами КРР составила 94,4% (95% ДИ: 89,1-99,7), трехлетняя выживаемость – 53,3% (95% ДИ: 39,6-67,0). В группе пациентов с метахронными метастазами эти показатели достигли цифр 97,7% (95% ДИ: 93,2-102,0) и 66,4% (95% ДИ: 49,0-83,8) соответственно. 106
Опираясь на полученные результаты, нами был проведен более детальный анализ отдаленных результатов лечения больных с синхронными условно резектабельными и резектабельными метастазами КРР в печени/легких. Средний период наблюдения без прогрессирования в группе 1 составил 18 месяцев, в группе 2 – 12 месяцев (р=0,048). Одногодичная БРВ в исследуемой группе достигла 62,2% (95%ДИ: 46,5-77,9), трехлетняя БРВ – 35,6% (95%ДИ: 17,6-53,6). В контрольной группе результаты оказались следующими: одногодичная БРВ 48,6% (95%ДИ: 32,1-65,1), трехлетняя БРВ 25,4% (95%ДИ: 10,9-39,9). Медиана ОВ у больных группы 2 составила 40 месяцев, у группы 1 – не достигнута (р=0,101). Показатели одногодичной и трехлетней ОВ в группе больных с условно резектабельными метастазами КРР составили 97,0% (95% ДИ: 91,1-102,8) и 52,4% (95% ДИ: 26,7-78,1) соответственно. У пациентов контрольной группы – 68,6% (95% ДИ: 53,3-83,9) и 36,2% (95% ДИ: 17,6-54,8) соответственно. Таким образом, проведение периоперационной терапии у больных с синхронными условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких позволило достичь статистически значимого улучшения безрецидивной выживаемости. Проведение подобного анализа в отечественной литературе нами не встречено. Резюмируя выше сказанное, следует сделат заключение о том, что отдаленные результаты лечения пациентов с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких свидетельствуют об онкологической оправданности выполнения комбинированного лечения, представляющего собой сочетание хирургического вмешательства с периоперационной терапией. Крайне важным является достижение радикального (R0) характера операции, что предъявляет повышенные требования как к планированию вмешательства, так и к его техническому исполнению. Объем резекционного этапа должен определяться не только распространенностью опухолевого процесса в печени/легких, но и рядом других клинически значимых прогностических факторов. Наличие синхронных метастазов связано с более коротким периодом безрецидивной выживаемости, поэтому требует у этой 107 группы пациентов тщательного отбора на циторедуктивное вмешательство, применения индукционной лекарственной терапии и строгого динамического наблюдения в последующем. 108 ВЫВОДЫ
1. Периоперационная терапия, проводимая на протяжении 6 месяцев, представляет собой перспективный метод лечения, обладающий высокой эффективностью и приемлемой переносимостью. Нежелательные явления в большинстве случаев не превышали I–II степени и не явились причиной прекращения лечения или нарушения сроков выполнения операции у 59/60 пациентов. ОЭ независимо от применяемого режима удалось добиться у 60% больных, СЗ – у 36,7% что позволило в дальнейшем у 90% из них выполнить циторедуктивное оперативное вмешательство.
2. В работе не выявлено статистически значимого отрицательного влияния предоперационной лекарственной терапии на хирургический этап лечения. Частота послеоперационных осложнений в группах составила 25,9% vs 23,3% (p 0,05), снижение общей барьерной функции печени отмечено в 37,5% vs 42,9% соответственно.
3. Проведение конверсионной противоопухолевой терапии приводит к увеличению числа R0 резекций, играющего значимую роль в достижении длительного безрецидивного периода (позитивный край резекции наблюдался в 1,8% случаев в исследуемой группе и в 8,8% - в контрольной). Кроме того, проведение периоперационной терапии снижает необходимость повторного оказания оперативного пособия, по нашим данным – на 20,7%.
4. Достоверной разницы в показателях ОВ и БРВ выявлено не было, но прослеживается четкая тенденция у больных группы периоперационной терапии в улучшении длительности безрецидивного периода (медиана наблюдения без прогрессирования составила 24 месяца vs 14 месяцев (р=0,113) при медиане ОВ 43 и 45 месяцев (р=0,729) соответственно). Статистически достоверного улучшения БРВ удалось достичь у больных с синхронными условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких (р=0,048).
5. По нашим данным, значимыми неблагоприятными прогностическими факторами, влияющими на отдаленные результаты лечения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких, являются: длительность безрецидивного периода ( 12 месяцев); синхронный процесс; поражение регионарных лимфоузлов; количество ( 1), размеры (5 cм) и локализация метастазов; наличие экстрапеченочных очагов; повышенный уровень онкомаркеров. Наличие 2 и более из указанных факторов диктует необходимость проведения периоперационной терапии.
