Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .11
1.1. Эпидемиология злокачественных новообразований шейки матки 111.
1.1. Факторы риска рака шейки матки .12
1.1.2. Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки 14
1.2. Эволюция комбинированного лечения 171.
2.1.Вероятность осложнений лучевой терапии при расширенных полях облучения .21
1.3. Роль методов лучевой диагностики в клиническом стадировании рака шейки матки 23
1.3.1. Диагностические возможности ядерно – магнитно резонансного исследования .23
1.3.2. Разрешающая способность компьютерной томографии в диагностике распространения опухолевого процесса при раке шейки матки .241
.3.3. Возможные пути повышения эффективности методов лучевой диагностики .24
1.3.4. Диагностическая целесообразность определения сторожевых узлов при раке шейки матки 251.
3.5. Роль фотонных радионуклидных методов в диагностике рака шейки матки 26
1.3.6. Ультразвуковое исследование, как этап клинического стадирования рака шейки матки и метод оценки функционального состояния яичников 291.
. Роль морфологических исследований в хирургическом стадировании рака шейки матки 321.
4.1. Гистологические варианты и характер отдалённого метастазирования при злокачественной трансформации шейки матки .32
1.4.2. Вид и частота поражения парааортальных лимфатических узлов .33
1.4.3. Диагностика микрометастазов в лимфатических узлах .34
1.5. Путь развития лапароскопической хирургии .37
1.6. Внедрение лапароскопии в хирургическое стадирование при местно – распространённых формах рака шейки матки 48
1.7. Эволюция органосохраняющего хирургического лечения при местно – распространенных формах рака шейки матки 57
1.8. Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки 59
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.68
2.1. Формирование групп больных .68
2.2. Методы исследования .772.
2.1. Лабораторные методы .77
2.2.2. Инструментальные методы исследования .78
2.3. Этапы комбинированного лечения .81
2.3.1. Лечебно – диагностическая лапароскопия .81
2.4. Статистический метод исследования 84
ГЛАВА 3. Результаты исследования.86
ГЛАВА 4. Обсуждение 128
Выводы 144
Практические рекомендации 145
Список литературы 146
- Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки
- Диагностическая целесообразность определения сторожевых узлов при раке шейки матки
- Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки
- Инструментальные методы исследования
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В России РШМ занимает 7-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 3 место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы и рака эндометрия. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в России, по состоянию на 2008 год, 12,84 на 100 000 женщин; в Северо – Западном Федеральном округе – 14,01; в Санкт-Петербурге – 9,6. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [Чиссов В.И., 2010, Мерабишвили В.М., 2011].
Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего и старческого возрастов, то в настоящее время прослеживается тенденция к омоложению данного нозологического вида, пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [Новикова Е.Г., 2002, Кузнецов В.В., 2006, Рубцова Н.А., 2009, Zhao Enfeng, 2005].
По данным ряда авторов, в 12-17,5% случаев выявляются рецидивы РШМ, проявляющиеся метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов в течение первых 5 лет после окончания комбинированного лечения [Ng Heung – Tat, 1987, Chitose Kazuya, 1994]. Эти результаты позволили предположить о наличии метастазов в этой области, не выявленные в ходе клинического обследования, и, как следствие, повлекшие за собой ошибку в планировании комбинированного лечения данных пациенток.
В постановке клинического диагноза ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ), в том числе совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), а так же однофотонная – эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии, определению сторожевых лимфатических узлов [Вишневская Е.Е., 1992, Roach Mack, 2011].
Разрешающая способность методов лучевой диагностики в отношении оценки статуса лимфатических узлов ограничена, в то же время, далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением [Averette Hervy E., 1987, Querleu D., 1996].
Метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов по данным мировой литературы встречается у 17% больных местно–распространённым РШМ. Ряд авторов предлагают выполнение парааортальной лимфаденэктомии всем больным РШМ [Marnitz S. et al., 2005]. Но, учитывая редкость встречаемости метастазов в этом лимфатическом коллекторе, (по сводным литературным данным в каждом 5 случае) тотальное применение настолько травматичной операции по нашему мнению не является оправданным [Максимов С.Я., Берлев И.В., 2013]. В представленном исследовании мы индивидуализировали показания к выполнению данной операции.
Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 28%, что отражает общие тенденции по омоложению рака. Недооценка распространения процесса до начала комбинированного и комплексного лечения приводит к неточному выбору тактики лечения и более чем у 85% женщин снижает качество жизни. Это объясняется часто неоправданно широкими полями облучения с возникновением постовариоэктомического синдрома у пациенток репродуктивного возраста с отсутствием вторичных изменений в парааортальном лимфатическом коллекторе.
В течение последних 20 лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего лечения [Новикова Е.Г., 2009]. Транспозиция яичников представляется целесообразной у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования рака шейки матки в яичники: 0,1 – 1,3% случаев плоскоклеточного РШМ и в 1,7 -11% - при аденокарциноме шейки матки [Сухин В.С., 2008]. Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя. Это с одной стороны позволяет женщине избежать развития постовариоэктомического синдрома в послеоперационном периоде на фоне проводимого комбинированного или комплексного лечения, а с другой - возможность реализации репродуктивной функции. По данным проведённых исследований, репозиция яичников у больных РШМ позволяет сохранить овариальный резерв в 60% случаев после хирургического и в 36,7% случаев после комбинированного лечения [Новикова Е.Г., Рубцова Н.А., 2002, 2009].
Учитывая недостаток исследований по проблеме стадирования местно-распространённых форм рака шейки матки, изучение ценности лапароскопической парааортальной и подвздошной лимфаденэктомии, при необходимости дополненной транспозицией яичников, представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве первого этапа комбинированного лечения при раке шейки матки IB2-III стадий.
Цель
Обоснование целесообразности выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии, транспозиции яичников у больных раком шейки матки IB – III стадий до начала специального лечения.
Задачи исследования
1.Изучить частоту и характер рецидивов у больных местно-распространённым раком шейки матки.
2.Определить чувствительность и специфичность существующих методов лучевой диагностики степени распространения опухолей шейки матки.
3.Сформулировать показания к выполнению лапароскопической парааортальной и тазовой лимфаденэктомии, на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённого рака шейки матки.
4.Обосновать безопасность и целесообразность транспозиции яичников для сохранения овариального резерва.
5.Проанализировать характер и частоту осложнений после лапароскопического хирургического стадирования.
6.Оценить ближайшие результаты предлагаемого комбинированного лечения больных раком шейки матки.
7. Разработать алгоритм обследования и лечения больных местно-распространённым раком шейки матки.
Научная новизна
1. В работе проанализированы чувствительность и специфичность доступных в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени распространения рака шейки матки. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.
2. Впервые в отечественной онкогинекологии обоснована целесообразность выполнения лапароскопической парааортальной и подвздошной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – IIIВ стадий при наличии подозрения на метастатическое поражение в этой группе лимфатических узлов. Выполнение предлагаемой операции хирургического стадирования позволяет получить наиболее достоверную информацию о степени распространения опухолевого процесса и индивидуализировать комбинированное лечение.
3. Обоснованы показания к транспозиции яичников при местно-распространённых формах плоскоклеточного ороговевающего рака шейки матки.
Теоретическая и практическая значимость
В результате проведенного исследования даны рекомендации по показаниям и технике выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с целью хирургического стадирования, для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения у пациенток с выявленным раком шейки матки IB – III стадий; также предложена одномоментная транспозиция яичников у пациенток репродуктивного возраста.
Более точное стадирование злокачественного процесса обеспечивает оптимальный подход к выбору максимально оправданного плана комбинированного или комплексного лечения. Данная методика минимизирует риск возникновения как лучевых, так и хирургических осложнений, принимая во внимание малую инвазивность лапароскопии. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия, при необходимости дополненная транспозицией яичников, может быть эффективно использована на диагностическом этапе с целью хирургического стадирования при раке шейки матки IB2-III стадий.
Положения , выносимые на защиту
1. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно), тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно. Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.
2. Хирургическое стадирование позволяет уточнить степень местного распространения опухоли и даёт возможность индивидуализировать выбор методов комбинированного и комплексного лечения.
3. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре яичников.
Степень достоверности и апробация результатов
Материалы диссертации доложены на международной научно-практической конференции, посвящённой 20-летию Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, 2011), на V Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2011), на Российско-германском форуме «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Республика Казахстан, Астана, 2012), на научно-практической конференции «Эндоскопические технологии в онкогинекологии» (Москва, 2012), на XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), на научно-практической конференции «Школа лучевой диагностики в онкологии: дифференциальная диагностика рака шейки матки» (Санкт-Петербург, 2013), на VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт - Петербург, 11 - 13 сентября 2013г.).
Основные положения диссертации применяются при диагностике и лечении больных местно-распространёнными формами рака шейки матки в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России.
Результаты исследования используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями, клиническими ординаторами, аспирантами НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, кафедре акушерства и гинекологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 6 – в реферируемых ВАК журналах. Получена приоритетная справка на патент № 2013123972; приоритет от 24.05.2013).
Объём и структура диссертации
Диссертация представляет собой рукопись на русском языке, изложена на 172 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы, содержащего 278 наименований научных публикаций, в том числе 56 отечественных и 222 зарубежных. Список литературы составлен в соответствии с ГОСТ 7.1 и ГОСТ 7.80. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 42 рисунками и схемами.
Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки
В настоящее время многолетний мировой исследовательский опыт позволяет с минимальной погрешностью сформулировать основные факторы, предрасполагающие к развитию РШМ. К ним относятся: раннее начало половой жизни (до момента половой зрелости), вирусные и инфекционные заболевания передающиеся половым путем в анамнезе, полигамия (как со стороны женщины, так и промискуитет её полового партнёра), несоблюдение интимной гигиены, курение табака, иммунодефицит, пищевой дефицит витаминов А и С, применение контрацептивов (оральных, внутриматочных) и др. [37, 247]. Отдельно следует остановиться на ранней (подростковой) половой жизни, связанной с низким культурным уровнем полового воспитания в семьях, неадекватной информационной подачей в средних образовательных учреждениях и, как следствие, сексуальной неразборчивости c отсутствием формирования репродуктивных установок у современных подростков. По сводным литературным данным мировой статистики, частота беременностей у несовершеннолетних в ряде стран Латинской Америки (Аргентина, Бразилия) составляет 16,8-17,5%, в Шотландии – 7,0-12,5%, в Румынии, Болгарии, России – 7-10,0%, в США – 7-9,8%, в Австралии, Канаде – 4-6,9%, Японии, Германии, Франции – 4% [48]. В соответствии с Ежегодником мировой санитарной статистики за 2009год, в Западной Европе лидером по зафиксированной подростковой беременности является Соединённое Королевство (26 подростковых беременностей на 1000 женщин), к сравнению - в Нидерландах, где сексуальное просвещение начинается в начальной школе – один из наименьших показателей в Европе (4 родов на 1000 женщин). Причем, на 100 подростковых беременностей количество артифициальных абортов приходится 69,1%, родов – 16,4%, самопроизвольных выкидышей – 14,5% и, несмотря на это, 40% подростков имеют повторную беременность, а 17,9% - повторные роды [48]. По данным ВОЗ (2009) у подростков до 16 лет материнская смертность в 4 раза выше, чем у женщин старше 20 лет, а смертность новорожденных несовершеннолетних родильниц превышает 50% [12]. По состоянию на 2004 год - в России на долю подростков приходилось 10-11% всех артифициальных абортов. В соответствии с Приказом МЗ РФ №302 от 28 декабря 1993г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности», несовершеннолетие, как состояние физиологической незрелости, является одним из медицинских показаний к искусственному прерыванию беременности на любом сроке гестации [47]. В 2009 году – 90031 беременность девушек в возрасте до 19 лет прервана артифициальным абортом, причём, 47,2% из них - повторно [24]. Прогностическое значение имеют осложнения прерывания беременности: воспалительные заболевания женских половых органов (эндометрит, сальпингоофарит); кровотечения; гематометра; разрывы шейки матки с
Относительно заболеваний передающихся половым путём (ЗППП) особое значение в онкогинекологии придаётся вирусным агентам: вирусу простого герпеса и вирусу папилломы человека. Среди вирусов простого герпеса, актуальность представляет II серотип, так называемый генитальный герпес, персистирующий в ганглиях крестцового сплетения. Определяется специфическими методами диагностики: вирусологическим, микроскопическим, типоспецифическим серологическим методом - иммунофлюоресцентным (ИФА), полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Длительное время ВПГ рассматривался в качестве канцерогенного агента, но накопленный исследовательский опыт позволяет утверждать, что женщины, инфицированные ВПГ II типа не подвергаются большему риску, чем не инфицированные в ситуации отсутствия у них ассоциации с цитомегаловирусом, бактериальной и протозойной флорой, вирусом папилломы человека (ВПЧ или HPV) [37].
На сегодняшний день доминирует концепция ВПЧ (HPV), как ведущего фактора канцерогенеза. В 6 октября 2008 года немецкий учёный Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки». Исследования связи ВПЧ с развитием опухолевого процесса началось в 70–х годах. В 1983 году, обнаружив разновидность ДНК вируса в опухоли, открыл канцерогенный тип вируса HPV 16, а в 1984 году – клонировал HPV 16 и 18, полученные у больных раком шейки матки женщин.
Являясь антропонозным возбудителем, передача папилломавируса возможна лишь от человек к человеку. Возбудитель относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus), семейству паповирусов (Papova viridae). По данным ВОЗ в мире ежегодно диагностируется от 2,5 до 3 миллионов случаев ВПЧ. Максимальная заболеваемость регистрируется в возрастном диапазоне 15-30 лет. По литературным данным имеются сведения о возможном перинатальном пути передачи вируса от матери к ребёнку. [2, 23, 41]. Эпидемиологически выделяют 2 типа этого вируса: кожные, обладающие тропностью к ороговевающему эпителию и слизистые или аногенитальные. В зависимости от способности трансформирующего воздействия на эпителиальные клетки, аногенитальные вирусы дополнительно относят к группам высокого риска – серотипы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82 (26, 53, 66 – категория предположительно высокого риска) и низкого риска – серотипы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81(имеющие низкий онкогенный потенциал). По данным Куевда Д.А. и Шипулиной О.Д. (ФГУН «Центрального НИИ Эпидемиологиии» Роспотребнадзора России), другие идентифицированные серотипы в силу недостаточной в настоящий момент исследовательской базы относятся к категории неустановленного риска, однако, ассоциация с развитием патологии в их случае встречается редко [37, 26]. В 1988 году Kenberg I. Hans (ФРГ) опубликовал материалы исследования University of Freiburg о выявленной специфической ДНК ВПЧ в 168 первичных опухолях шейки матки, 8 рецидивах, 8 отдалённых метастазах и в 39 регионарных лимфатических узлах. Однако, авторы не выявили корреляции между типом ВПЧ и типом первичной опухоли шейки матки, клинической стадией, гистотипом и степенью дифференцировки опухоли [167].
Посредством методов гибридизации установлено, что в 95 - 100% случаев рака шейки матки содержится ДНК ВПЧ. При плоскоклеточном РШМ в 50% встречается 16 серотип ВПЧ, 18 серотип ассоциирован с аденокарциномой. Именно эти серотипы, выявленные в ситуации предраковых заболеваний, имеют максимальную вероятность способствования их переходу в инвазивный РШМ [41, 224, 119]. Основными кофакторами инициации развития опухоли при наличии ВПЧ является продолжительная персистенция вируса, гормональные изменения (связанные с беременностью, приёмом гормональных контрацептивов и т.д.), снижение клеточного иммунитета, дефицит фолиевой кислоты, промискуитет, ЗППП [37]. Патогенетически канцерогенное действие объясняется способностью ДНК вируса проникать в клеточные структуры (ядро), где существовать в виде эписомальной (вне хромосом) и интегрированной формах. Во втором случае запускается механизм канцерогенеза за счет интегрирования вирусной ДНК с ДНК эпителиальной клетки, приводя к нестабильности клеточного генома и хромосомным изменениям. Геном ВПЧ содержит 8-10 генов: ранних (Е1 – Е8) и поздних. Белки Е6 и Е8, интегрируя в геном клетки – хозяина, вызывает пролиферацию. Онкобелок Е7 способен избирательно блокировать ряд генов, индуцируемых интерфероном (Nees M. et al., 2008), это объясняет его способность нейтрализовать противовирусную активность иммунопрепаратов. Поздние гены кодируют синтез белков L1 и L2, обладающих наибольшей иммуногенностью, поэтому L1 (количественно преобладающий) выбран в качестве мишени для профилактических вакцин, тормозящих развитие ВПЧ [44]. Обращает на себя внимание диагностическая чувствительность ВПЧ – тестирования, составляющая 93–99%, по сравнению с анализом цитологического мазка – в среднем 58%, при специфичности 90-97% в отношении дисплазии и РШМ. [69]. Совокупность методов позволяет повысить чувствительность до 96-99%. Существуют алгоритмы диагностики с использованием теста на опредениие ДНК-ВПЧ, рекомендованные российской группой экспертов («Профилактика рака шейки матки», руководство для врачей, 2007), а так же рядом международных организаций: IARC WHO (Международное агентство по исследованию рака ВОЗ), ASCCP (Американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии), EUROGIN (Европейское общество гинекологических инфекций и неоплазии), ESIDOG (Европейское общество инфекционных болезней в акушерстве и гинекологии) и др. В 2007 году при одобрении Европейского агенства по лекарственным средствам (EMEA) в 38 странах региона и в 50 странах мира была лицензирована первая (квадривалентная) вакцина против 6, 11, 16 и 18 серотипов ВПЧ (Gardasil, Merk) , а в октябре 2007 года – в 30 странах региона лицензирована вторая (бивалентная) вакцина против 16 и 18 серотипов ВПЧ (Cervarix, GlaxoSmithKline Biologicals), обладающая перекрёстным защитным действием в отношении 31 и 45 серотипов вируса. Обе вакцины рекомбинантные, производятся из вирусоподобных частиц (VLP) генноинженерным методом, то есть не содержат живых или убитых вирусов. [44]. Три дозы вакцины способствуют выработке типоспецифического иммунного ответа, сохраняющегося по имеющимся данным в течение не менее 6 лет. Учитывая масштабы проблемы РШМ и других заболеваний, вызванных ВПЧ, в ноябре 2008 года членами Стратегической консультативной группы экспертов ВОЗ (SAGE) по вакцинам и иммунизации рекомендовано включить плановую вакцинацию против ВПЧ в национальные программы иммунизации. [13].
Диагностическая целесообразность определения сторожевых узлов при раке шейки матки
Стадирование с применением дополнительных методов лучевой диагностики может оказать влияние на выбор метода лечения [145, 200, 60]. В настоящее время ПЭТ-КТ, а также однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещённая с компьютерной томографией (ОФЭК – КТ) всё больше укрепляют свои позиции в клинической диагностике РШМ. Возлагаются надежды на увеличение диагностической точности для оптимизации выбора терапии и уменьшения неопределённостей динамического лучевого мониторирования [138]. Но, с внедрением в диагностическую практику фотонных радионуклидных методов исследования данные получены сопоставимые. Коллективом института Гюстава Русси (Париж) в период с 2005 – 2008гг. проведен анализ результативности предоперационного обследования тазовых лимфатических узлов, сопоставив результаты с данными гистологического исследования операционного материала, полученного в 13 случаях путём лапароскопии и в 3 – посредством лапаротомной лимфодиссекции по поводу РШМ IB1 стадии с размером опухоли менее 4 см. Критерием включения являлось отсутствие поглощения [18F]фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) при позитронно – эмиссионной томографии (ПЭТ) в сочетании с интегрированной компьютерной томографией (FDG-PET/CT). В результате исследования у двух пациенток морфологически верифицированы метастазы в тазовых лимфатических узлах. Ложноотрицательные результаты и отрицательная прогностическая ценность ПЭТ – КТ составила 13% и 87% соответственно. Авторы считают невозможным отказ от лимфаденэктомии в пользу клинической диагностики ПЭТ – КТ, учитывая низкую точность исследования [77].
Аналогичное исследование проведено Kazuhiro K. et al. (2008, Япония), но выполнялось сравнение результатов обнаружение метастатически изменённых тазовых и парааортальный лимфоузлов при IA – IIIC стадиях рака эндометрия. Клиническое обследование проводилось с применением ПЭТ и ПЭТ/КТ и использованием 18F-ФДГ. Заключения сравнивались с материалами гистологического исследования операционного материала, полученного в результате 40 выполненных гистерэктомий с тазовой или тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. Анализ морфологических данных в отношении исследованных лимфатических узлов показал, что чувствительность, специфичность, точность ПЭТ и ПЭТ/КТ в обнаружении метастазов этой локализации составляют: 50%, 86,7% и 77,5% соответственно. По мнению исследователя, ПЭТ/КТ не должна заменять лимфаденэктомию [165].
К подобным же заключениям пришли ряд других исследователей[201, 179, 194]. ОФЭКТ в данной ситуации не более прогрессивен. Из сообщения Minn H. et al. следует, что поражённые лимфатические узлы в диаметре менее 12мм не могут быть выявлены с помощью этого исследования [200]. Однако, имеются литературные материалы об отмеченной большей чувствительности ПЭТ по – сравнению с КТ при обнаружении метастазов в парааортальных лимфатических узлах в случае местно – распространённого РШМ. Lin W.C. et al. (2003, Taiwan) в подобном исследовании получили чувствительность, специфичность и точность в 85,7%, 94,4% и 92% соответственно [187]. Единого мнения относительно приоритетного метода исследования на этапе клинического стадирования на сегодняшний день не существует. На регулярных очных и интерактивных конференциях ведутся жаркие диспуты по этому поводу между диагностами и клиницистами. В качестве примера уместно привести завязавшуюся в интернете переписку в ответ на публикацию Boughnim M. et al., Франция (J. Clin.Oncol. – 2008. - Vol.26, №15. - P.2558-61) в которой приведены результаты парааортальной лимфаденэктомии по поводу IB2 – II стадии РШМ, выполненной после химиолучевой терапии 38 пациенткам с ФДГ - ПЭТ/КТ – негативными парааортальными узлами. Со слов автора в 8% случаев морфологически выявлены инкапсулированные метастазы в указанных лимфоузлах, таким образом, прогностическая ценность отрицательного теста составила – 92% [81]. Публикация вызвала немедленную реакцию. В ответ Ignace Vergote et al.(Бельгия) в открытом ответном письме поставили под сомнение заявление авторов о больших размерах парааортальных лимфатических узлов, имеющих капсулярный рост. Также сообщают о выполненной собственной серии из 85 лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий у женщин по поводу рака шейки матки после предварительного ПЭТ или КТ или ПЭТ-КТ исследований парааортальных лимфатических узлов и установлении их интактности. По заключению гистологического исследования – в 11% случаев в лимфоузлах выявлены метастазы размером менее 1см. Случаев нарушения целостности капсулы лимфатического узла не было. Авторы предположили, что инкапсуляция в серии Boughnim M. et al. не выявленная на предоперационном этапе, связана с временным фактором – большим временным промежутком между выполнением ПЭТ и лимфаденэктомией (диапазон 31- 196 дней). В заключении сделан вывод необходимости пересмотра тактики лечения пациентов с метастазами в данном лимфатическом коллекторе. Учитывая отрицательный прогноз, даже при проведении радиохимиотерапии у пациенток с метастазами в парааортальных лимфатических узлах при раке шейки матки, I.Vergote et al. считают возможным рассмотрение молекулярной таргетной терапии для этой группы пациенток [267]. Второе ответное открытое письмо на статью Boughnim M. et al. (2008) опубликовали Kang S., Seo S.S., Park S.Y. (2008, Южная Корея), выразив большой интерес к проведённому исследованию и также представили результаты собственной сходной по заявленным целям работы, в соответствии с которой частота ложноотрицательных метастазов в парааортальных лимфатических узлах при ПЭТ/КТ составила 16,6% - по материалам хирургического стадирования [164]. Аналогичные данные продемонстрировал Yeh L.S. et al. (2002, Китай), сообщив о двух случаях ложноотрицательных и одном случае ложноположительном результатах ФДГ – ПЭТ/КТ на основании анализа морфологического исследования материала парааортальной лимфаденэктомии при раке шейки матки. В этой серии чувствительность, специфичность и точность ФДГ – ПЭТ/КТ составили 83,3%, 96,7% и 92,9% соответственно. Souadka A. et al. (2012, Франция) - при сравнении выявления метастазов в парааортальных лимфоузлах при лапароскопической лимфаденэктомии и посредством клинического стадирования, получили частоту ложноотрицательных результатов ПЭТ/КТ в 8,4% случаев. Margulies A.L. (2013, Франция) сообщает о 11% ложноотрицательных заключений ПЭТ/КТ при оценке метастазов парааортального лимфатического коллектора. Сопоставив полученные результаты лучевого исследования с данными, выявленными при лапароскопической лимфаденэктомии, считает не позволительным рассматривать этот метод в качестве альтернативы хирургическому стадированию, учитывая низкие показатели чувствительности исследования [272, 253,195]. Pedro T. Ramirez et al. (2011, Texas, USA) проанализировали качество клинического стадирования при РШМ IB2-IVA ст. на основании КТ, МРТ, ПЭТ/КТ парааортальной области, выполненных 60 женщинам на предоперационном этапе. В дальнейшем, больным выполнялась лапароскопическая экстраперитонеальная парааортальная лимфаденэктомия. Среднее количество удалённых лимфатических узлов – 11(диапазон 1-39). В 14 случаях (23%) нашлось морфологическое подтверждение метастазов в парааортальных лимоузлах. Отмечено, что из 26 пациенток с интактными парааортальными лимфатическими узлами, по результатам лучевой диагностики, в 6 случаях (22%) имела место морфологическая верификация. В результате, чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ в выявлении позитивных парааортальных лимфоузлов, в случае интактности на основании КТ или МРТ, составили 36% и 96% соответственно [230]. В пользу хирургического стадирования также свидетельствует небольшое число пациентов имеющих ПЭТ – позитивные узлы аортокавального лимфатического коллектора [126].
Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки
По сводным литературным данным выживаемость после проведённой лучевой терапии метастатически изменённых парааортальных лимфатических узлов, выявленных при хирургическом стадировании составляет 26%, это превосходит период выживаемости при отсутствии облучения пораженных лимфоузлов данного коллектора [161, 261].
По данным 6 клиник разных стран, представленным Di Re F. et F. Raspagliesi (1991), выживаемость больных с удалёнными метастатически изменёнными парааортальными лимфатическими узлами через 2 – 4 года составляет 50 – 57%, а через 5 лет 10 – 23% соответственно [103]. Ayhan Ali (1991) представил 5 – летнюю выживаемость при метастатическом РШМ после парааортальной лимфаденэктомии - 84,6% [68]. Goff. B.A. (1999, USA) в своём исследовании получил результаты: у пациенток с местно – распространённым РШМ без метастазов в лимфоузлы 5 – летняя выживаемость составила – 74%, в случае наличия микрометастазов в парааортальных лимфатических узлах – 58%, при макрометастазах – 39% (р=0,007) [132]. Из исследования Vigliotti A.P. (1992), 5 - летняя выживаемость пациенток с метастазами в парааортальных лимфоузлах при местно – распространённом РШМ, получивших облучение расширенными полями после экстраперитонеальной лимфаденэктомии составила 32% [268]. Ретроспективный анализ выживаемости после радикальной операции с учётом разных прогностических факторов, представленный Di Paolo M. et al. (1993) на основании данных трёх клиник за 1975 – 1991 годы, выявил обратную корреляцию выживаемости со стадией рака, объёмом первичной опухоли, наличием метастазов в тазовых лимфатических узлах.
На сегодняшний день установлена обратная корреляция выживаемости при РШМ со стадией опухолевого процесса, размером опухоли, характером распространения метастазов (одно- или двусторонний вариант, наличие отдалённых метастазов), количеством метастатически изменённых лимфатических узлов, проведением неоадъювантной химиолучевой терапии [210, 257, 260, 160].
Из исследования Geppert M. et al. (1992, Германия), при выявлении метастазов в лимфатических узлах средняя величина опухоли составляет 36,2мм, средняя глубина инвазии – 19,4мм; при отсутствии метастазов в лимфоузлах – средняя величина опухоли также соответствует 36,2мм, а глубина инвазии составляет 12,1мм [129].
Однофакторный анализ результатов проведённых радикальных гистерэктомий с тазовой лимфаденэктомией, представленный Kamura Toshiharu et al. (1992, Япония), показал: 5 – летняя выживаемость уменьшалась при увеличении числа групп лимфоузлов, пораженных метастазами. Авторы утверждают о имеющемся статистически достоверном различии выживаемости между больными с метастазами в одной группе лимфатических узлов с поражением двух и более групп. При аденокарциноме выживаемость меньше, чем в случае плоскоклеточного РШМ [260]. В отсутствии регионарных метастазов в лимфоузлах при РШМ 5 – летняя выживаемость больных составляет 80 – 95,5% и 20 – 62,6% - при наличии. В ситуации метастатического поражения лимфатических узлов парааортального коллектора, 5 – летняя выживаемость составляет 10 – 54,4%, после выполненной парааортальной лимфаденэктомии – 84,6% [Timmer P.R.(1989), Bonnier P.(1990, Франция), Fendel H.(1991, Германия), Ayhan Ali.(1991, Турция), Durand J.C.(1992, Франция), P.Ragonese, A.R.Giacalone(1993, Италия)]. Ikuta Masaaki (1995, Япония), наблюдал 100 пациенток с распространённым РШМ. В группе больных с отсутствием параметральной инвазии, метастазы в лимфатических узлах обнаруживаются в 17% случаев (все пациентки живы); при глубине инвазии более 2/3 толщины шейки матки, но без метастазов в лимфатических узлах - умерли трое. В группе больных с параметральной инвазией метастазы в лимфатических узлах выявляются в 43% наблюдений, при этом, выживаемость – 35%. Среди пациенток с параметральной инвазией и метастазами в лимфатических узлах погибли пятеро, из них у четверых – имелись метастазы в лёгком, костях, в уретре [157]. В ситуации рецидивов РШМ, при выявлении отдалённых метастазов в парааортальных лимфатических узлах выживаемость значительно ниже, чем при выявлении метастазов в этом лимфатическом коллекторе на этапе хирургического стадирования. В 1994 году Chitose Kazuya et al. (Япония) опубликовал результаты пятилетней выживаемости 338 пациенток с плоскоклеточным РШМ, подвергшихся радикальной гистерэктомии. Так, отдалённые метастазы наблюдались у 26 пациенток: в подключичные лимфоузлы в 8 случаях, в парааортальные – в трёх, в лёгкие – в 8, в печень – в двух и в мочеиспускательном канале – также в двух случаях наблюдений. Пятилетняя выживаемость составила 3,8%. Что отражает крайне неблагоприятный прогноз [92]. С 2001 по 2009 годы на кафедре акушерства и гинекологии университета Барселоны 87 пациенткам с местно – распространённым РШМ выполнена лапароскопическая экстраперитонеальная лимфаденэктомия парааортально – инфраренального и подвздошного лимфатических коллекторов. Средняя продолжительность операции составила 150 минут (диапазон 60 – 225 минут). Не было зафиксировано ни одного случая перехода на трансперитонеальный или лапаротомный доступы. У 13 пациенток морфологически выявлены опухолевые изменения в лимфатических узлах: в трёх случаях – микрометастазы, в 10 – метастазы. Диапазон периода наблюдения 13,3 – 65,9 месяцев (средний – 33,4месяца). Трёхлетняя общая выживаемость составила 74,8%, безрецидивная – 86%. Принципиальных различий в показателях выживаемости у пациенток с наличием и отсутствием метастазов в лимфатических узлах не выявлено. Поэтому рекомендуется применение данного вида хирургического вмешательства - для уточнения распространения процесса, с целью дальнейшего планирования полей облучения и химиотерапии [Gil-Moreno A., et al., 2011, Испания]. К гистологическим прогностическим факторам относятся: максимальная глубина стромальной инвазии; параметральная инвазия; распространение опухолевого процесса на тело матки, влагалище; максимальная величина опухоли; инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды; метастазы в регионарные лимфатические узлы [9, 260]. К независимым факторам прогноза отнесены: число групп метастазов в лимфатических узлах малого таза, поперечный диаметр и гистологический тип опухоли. К «благоприятным» прогностическим факторам: плоскоклеточный рак, отсутствие метастатического поражения лимфоузлов, диаметр опухоли менее 20мм. К факторам «умеренного» прогноза: аденокарциному без метастазов в лимфатических узлах, диаметр опухоли 40мм; плоскоклеточный рак с диаметром опухоли 40мм без метастазов в лимфоузлах или плоскоклеточный рак с метастазами в одной группе лимфатических узлов. Под факторами «неблагоприятного» прогноза обобщены: аденокарцинома с метастазами в лимфатических узлах, плоскоклеточный рак с метастазами в двух и более группах лимфатических узлов, диаметр опухоли 40мм. Авторы указывают на корреляцию между клинической стадией и прогностическими подгруппами [260]. Метастазы в лимфатических узлах при РШМ являются основным фактором прогноза. Не менее важными факторами являются размер опухоли и её гистотип [9, 105, 193, 249].
Число пораженных лимфатических узлов прогностически влияет на выживаемость при наличии более трёх метастазов в лимфоузлах. 5 – летняя выживаемость в такой ситуации – 5,9%; при количестве метастатически изменённых лимфатических узлов менее трёх – 35,0% [Kitagawa Masaru, 1995, Япония]. Неблагоприятным считается прогноз при плоскоклеточном раке неороговевающего типа и аденокарциноме.
По мнению Sugimori Hajime (1993, Япония) хуже прогноз у пациенток с аденокарциномой шейки матки, по – сравнению с плоскоклеточным РШМ с метастазами в лимфатических узлах и у получающих лучевую терапию, как основной вид лечения. Учитывая более выраженную агрессивность аденокарциномы, лучевая терапия не обеспечивает должного эффекта, поэтому для улучшения прогноза целесообразно проводить лимфадэнэктомию и адьювантную химиотерапию с целью повышения эффективности лучевого лечения [255, 100]. Sebastian F. Schoppmann (2005) сообщает о выявленных молекулярных маркёрах и факторах роста, участвующих в лимфангиогенезе. А именно, лимфатические эндотелиальные рецепторы тирозинкиназы VEGF-3 и его лиганды VEGF-C и VEGF-D, играющие основную роль в развитии лимфатических сосудов, в том числе при патологических состояниях, что особенно важно учитывать в процессе лимфогенного метастазирования [244]. Изучение ценности лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с одномоментной транспозицией яичников представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве I этапа комбинированного лечения при раке шейки матки T 1b – T3 стадий. Имеющаяся литература по данному вопросу отрывочна и разноречива, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Инструментальные методы исследования
При сопоставлении данных продемонстрированных исследований выявлено: совпадение результатов бимануального и ультразвукового исследований присутствовало в 21 (43,75% (95% CI: 29,75% - 29,48%)) случае из 48, у 27 пациенток (56,25% (95% CI: 41,18% - 70,52%)) соответствия между исследованиями не было. Причём, при отсутствии инфильтративного процесса параметральной клетчатки, по данным ректовагинального исследования, совпадение с результатом УЗИ имело место у 9 больных (81,82% (95% CI: 48,22% - 97,72%)), не совпадение – в 2 из 11случаев (18,18% (95% CI: 2,28% - 51,78%)); при наличии инфильтрации - совпадение данных присутствовало в 12 случаях (32,43% (95% CI: 18,01% - 49,79%)], несоответствие – в 25 (67,57% (95% CI: 50,21% - 81,99%)) из 37 соответственно.
При сопоставлении результатов МРТ с данными бимануального исследования всего совпадений выявлено в 27 случаях (56,25% (95% CI: 41,18% - 70,52%)), несовпадение данных наблюдалось у 21(43,75% (95% CI: 29,48% - 58,82%)) из 48 пациенток. Из них: при отсутствии инфильтрации параметриев - совпадение результатов наблюдалось у 11(100%), 11 обследованных, несовпадений выявлено не было; при наличии инфильтрации параметральной клетчатки – совпадение данных присутствовало у 16 женщин (43,24% (95% CI: 27,10% - 60,51%)), несовпадение – у 21 пациентки из 37 (56,76% (95% CI: 39,49% - 72,90%)).
Далее представлено наглядное отражение сопоставления результатов клинического обследования пациенток с местно – распространёнными формами РШМ (таблица 15).
Из представленных выше рассуждений можно заключить, что на сегодняшний день наиболее информативным способом оценки местного распространения опухоли шейки матки по-прежнему остается ректо-вагинальное исследование при достаточном опыте врача.
Размер опухоли шейки матки анализировался визуально и посредством методов лучевой диагностики (УЗИ, МРТ). При макроскопической оценке учитывалось поражение влагалищной части шейки матки в наибольшем измерении: до 7,0мм; от 7,0мм до 4,0см; от 4,0см и более. С учётом данного контекста наибольшую группу составила опухоль в размере от 4,0см и более в наибольшем измерении, которая была выявлена у 35 больных (72,92% (95% CI: 58,15% - 84,72%)). В 13 случаях (25,00% (95% CI: 13,64% - 39,60%)) размер опухоли варьировал в диапазоне от 7,0мм до 4,0см (Таблица 17). По данным клинического стадирования (в совокупности): выявлено 18 случаев (37,50% (95% CI: 23,95% - 52,65%)) метастазирования в тазовые лимфатические узлы. Из них гистологическое подтверждение нашлось в 7 случаях (14,58% (95% CI: 6,07% - 27,76%)) по результату лимфаденэктомии, в 11 случаях (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) – по данным лапароскопической селективной биопсии (в 8 случаях при T2b и в 3 – при T3b стадиях). У 11 (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) пациенток из 48 при УЗИ отмечена гипердиагностика метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: при T1b2 - в 2 (4,17%) случаев, при T2a – в 2 (4,17%), Т2b – 4 (8,33%), T3b - 2 (4,17%) и при T4 – в 1 (2,08%) случае соответственно. У 4 (8,33%) из 48 больных по результату УЗИ в сопоставлении с данными хирургического стадирования выявлена гиподиагностика: 2 – при T2b стадии и 2 – при T3b стадии соответственно.
В пяти случаях гипердиагностики (T1b2, T2a, T2b, T3b стадиях) и двух – гиподиагностики (при T2b и T3b стадиях) при оценке тазовых лимфатических узлов недооценка произошла, как при УЗИ, так и при МРТ. У одной пациентки при T2b (IVB по FIGO) стадии гистологически имел место микрометастаз, как в тазовых, так и в парааортальных лимфатических узлах (Таблица 23).
Таким образом, результат УЗИ при исследовании тазовых лимфатических узлов совпал с результатами хирургического стадирования в 33 (68,75% (95% CI: 53,75% - 81,34%)) случаев из 48, из них в 14 (29,17% (95% CI: 16,95% - 44,06%)) – при наличии морфологически подтверждённых метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 19 (39,58% (95% CI: 25,77% - 54,73%)) случаях – при отсутствии метастатического поражения.
Не совпадение данных УЗИ тазового лимфатического коллектора зафиксировано в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях из 48. Причём, в 4 (8,33%) случаях имел место ложноотрицательный результат, а в 11 (22,92%) – ложноположительный. У 16 (33,33% (95% CI: 20,40% - 48,41%)) пациенток из 48, состояние тазовых лимфатических узлов оценивалось на основании селективной биопсии. При лапароскопической ревизии установлено наличие инфильтрации параметриев и регионарных метастазов, подтвержденных данными УЗИ в 9 (18,75% (95% CI: 8,95% - 32,63%)) случаях, а в 7 (14,58%) случаях – при отсутствии УЗ – признаков метастатического поражения. Результат МРТ исследования состояния тазовых лимфатических узлов совпал с результатами гистологического исследования в 38 (79,17% (95% CI: 65,01% - 89,53%)) случаев из 48. Из них: в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях – при наличии метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 23 (47,92% (95% CI: 33,29% - 62,81%)) случаев – при отсутствии метастатического поражения. Не совпадение МР – данных выявлено у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) пациенток. Причём, в 3 (6,25% (95% CI: 1,31% - 17,20%)) исследованиях выявлены ложноотрицательные результаты, в 7 (14,58% (95% CI: 6,07% - 27,76%))) – ложноположительные. Из 16 пациенток, подвергшихся селективной биопсии тазовых лимфатических узлов: у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) – присутствовали метастатические изменения по данным МРТ и у 6 (12,50% (95% CI: 4,73% - 25,25%))) больных лимфатические узлы расценены, как МР – интактные. В следующей таблице представлена оценка чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного тестов методов лучевой диагностики в оценке состояния тазовых лимфатических узлов (Таблица 24).
![Улчшение результатов комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки [Электронный ресурс]](/i/i/4414/200428.png "Улчшение результатов комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки [Электронный ресурс] Югай Константин Викторович")