Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак шейки матки (РШМ) занимает ведущее место в структуре онкологической женской заболеваемости и смертности (Farlay J. et al., 2012; Franceschi S., 2005). В последние годы отчетливо выражена негативная тенденция увеличения местно-распространенных форм заболевания, к которым относятся IIb-IIIb стадии процесса, а также рост заболеваемости местно-распространенным раком шейки матки среди женщин в возрасте моложе 35 лет (Козаченко В. П., 2012; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011). По данным литературы 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 65-69%, при III стадии – 40-43% (Denny L., 2006; Крикунова Л. И., 2008). Несмотря на применение различных методов лечения у больных РШМ отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Рецидивы РШМ после специального лечения чаще возникают через 12-20 месяцев после лечения, их частота составляет 32–78,3% случаев (Коломиец Л. А. с соавт., 2011; Tiersten AD. et al., 2004).
В качестве основного и порой единственного метода лечения у 75% больных IIb-IIIb стадий используется лучевая терапия. Несмотря на совершенствование лучевой аппаратуры, дозиметрического обеспечения, внедрение различных режимов и доз фракционирования отдаленные результаты лечения не могут считаться удовлетворительными (Марьина Л. А. с соавт., 2008). Применение хирургического лечения в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения приводит к улучшению показателей выживаемости (Морхов К. Ю. с соавт.. 2005; Kornovski Y., Gorchev G., 2006). Однако, несмотря на проводимое лечение, до 45% больных погибают в течение первых 5 лет от прогрессирования заболевания (Крикунова Л. И. с соавт., 2003; Максимов С. Я., Гусейнов К. Д., 2008). В настоящее время активно изучаются возможности использования цитостатиков совместно с лучевой терапией и/или хирургическим лечением, что может повысить эффективность лечения больных МРРШМ (Ермакова Н. А., 2008). Несмотря на применение комбинаций различных методов специфического лечения в лечении больных МРРШМ, единых стандартов лечения этой категории больных нет, тактика ведения больных с местно-распространенными формами заболевания остается предметом дискуссий.
Наряду с улучшением непосредственных и отдаленных результатов лечения больных МРРШМ немаловажным аспектом является изучение качества жизни у этих пациенток после проведенного лечения как один из показателей эффективности лечения по данным ВОЗ. Анализ материалов отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что в настоящее время вопросы качества жизни у онкогинекологических больных после радикального лечения, в частности больных злокачественными опухолями шейки и тела матки, остаются практически неисследованными (Ульрих Е. А., 2008; Bradley S. et al. 2006).
Немаловажным аспектом в проблеме МРРШМ является выявление факторов прогноза заболевания. Доказано влияние на течение и прогноз заболевания таких общеизвестных прогностических факторов как распространение и размер опухоли, глубина инвазии стромы, гистотип опухоли, сосудисто-лимфатическая инвазия. В то же время существует ряд молекулярных маркеров, оказывающих влияние на биологическое поведение опухоли и часто, по мнению ряда авторов, являющихся более значимыми в плане исхода заболевания, чем терапевтический эффект (Копнин Б. П., 2004; Samir R. et al., 2010; Карапетян В. Л. с соавт., 2011). В настоящее время известно, что основная роль в цервикальном канцерогенезе принадлежит инфицированию вирусами папилломы высокого канцерогенного риска, которые обнаруживаются в 95% неоплазм (Munoz N. et al., 2004; Parkin DM., Bray F., 2006; Комарова Е. В. с соавт., 2011; Cosette M. Wheeler et al., 2009). В научных работах последних лет уделяется внимание влиянию ВПЧ на течение РШМ, зависимости эффекта лечения от инфицирования ВПЧ ВКР, роли и динамике вирусной нагрузки в прогрессировании РШМ (Киселева В. И. с соавт., 2008; Herbert A., 2009; Dalstein V. et al., 2003). Однако мнения авторов по этим вопросам противоречивы, а публикации, посвященные этой проблеме в отношении больных МРРШМ, единичны (Herbert A., 2009; Бахидзе Е. В., Аршавская И. Л., 2012).
Помимо инфицирования вирусами высокого канцерогенного риска и динамики вирусной нагрузки в качестве прогностических факторов течения заболевания изучаются различные молекулярные маркеры, какими являются рецепторы гормонов, биохимические маркеры, экспрессия онкогенов и антигенов, связанная с пролиферацией (Агапова Л.С., Копнин Б. П., 2007; Su Mi Kim et al., 2011; Samir R. et al., 2010). В то же время данные литературы по этой проблеме также неоднозначны (Lindstrm A., 2010; Короленкова Л. И., 2012; Naucler P. et al., 2009; Dursun P. et al., 2007).
Таким образом, высокий удельный вес местно-распространенных форм рака шейки матки, неудовлетворительные отдаленные результаты лечения и отсутствие единого взгляда на выбор оптимальной схемы терапии при местно-распространенном процессе, определяют необходимость разработки новых способов комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки, повышающих эффективность и улучшающих качество жизни пациенток.
Цель исследования
Оптимизировать программу комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии для повышения эффективности лечения и качества жизни и разработки объективных факторов прогноза течения заболевания.
Задачи исследования
-
Разработать новый способ комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием неоадьювантной химиотерапии.
-
Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения у больных местно-распространенным раком шейки матки при использовании неодъювантной химиотерапии в комбинированном лечении.
-
Оценить частоту, характер, степень выраженности лучевых реакций и поздних лучевых осложнений по шкале RTOG/EORTIC (1995г.) у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших неодъювантную химиотерапию в комбинированном лечении.
-
Изучить качество жизни у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией, в процессе лечения и при последующем наблюдении.
-
Изучить взаимосвязь уровня инфицированности вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска и вирусной нагрузки с отдаленными результатами лечения у больных местно-распространенным раком шейки матки.
-
Оценить прогностическое значение различных иммуногистохимических параметров у больных МРРШМ с отдаленными результатами лечения.
-
С помощью метода логистической регрессии разработать математическую модель прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме «цисплатин/гемцитабин» в комбинированном лечении у больных местно-распространенным раком шейки матки повышает резектабельность опухоли, статистически значимо приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения.
-
Проведение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении у больных МРРШМ статистически значимо снижает клиническую симптоматику заболевания, не приводит к увеличению частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений при проведении лучевой терапии, повышает качество жизни больных по показателям функциональных, симптоматических шкал и общему статусу здоровья.
-
Высокий уровень экспрессии маркеров Ki-67 у первичных больных, COX-2 и белка p16ink4a после проведения неоадъювантной химиотерапии и высокая вирусная нагрузка у больных местно-распространенным раком шейки матки сопряжены с неблагоприятным прогнозом и могут быть использованы для мониторинга течения заболевания.
-
Математическая модель прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки включает анамнестические, клинические и вирусологические (инфицирование вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска) параметры и обладает чувствительностью 76%, специфичностью 72%, диагностической ценностью 75%.
Научная новизна. На основании проведенного комплексного исследования с учетом выявленных клинико-морфологических особенностей местно-распространенного рака шейки матки впервые разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающий неоадъювантную химиотерапию по схеме «цисплатин/гемцитабин» с сочетанной лучевой терапией по радикальной программе.
Проведение неоадъювантной химиотерапии на первом этапе комбинированного лечения больных МРРШМ способствует статистически значимому снижению клинической симптоматики заболевания, уменьшению объема первичной опухоли, повышению ее резектабельности и достижению уровня объективного ответа в 73,6%, что позволяет у 30% больных местно-распространенным раком шейки матки выполнить радикальное оперативное лечение.
Впервые показано, что использование неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки по схеме «цисплатин/гемцитабин» обладает минимальной гастро-интестинальной, мочеполовой, гематологической токсичностью и не влияет на сроки начала проведения последующей лучевой терапии.
Анализ лучевых реакций и осложнений по шкале RTOG/EORTIC при комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии по сравнению с группами больных, получившими химио-лучевое лечение и сочетанную лучевую терапию, не выявил увеличения удельного веса лучевых осложнений.
Показано статистически значимое увеличение 5-летней общей, скорректированной и безрецидивной выживаемости у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших неоадъювантную химиотерапию по схеме «цисплатин/гемцитабин» в комбинированном лечении.
Впервые показано, что использование неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении больных МРРШМ способствует повышению качества жизни больных за счет уменьшения клинических проявлений заболевания и улучшения отдаленных результатов лечения. Установлено, что показатели функциональных шкал и общего статуса здоровья были статистически значимо выше по сравнению с больными, получившими химио-лучевое лечение и сочетанную лучевую терапию. Максимальное восстановление функциональных шкал и снижение показателей симптоматических шкал наблюдается через 12-24 месяца после завершения противоопухолевого лечения.
Выявлено, что инфицирование вирусами папилломы высокого канцерогенного риска при местно-распространенном раке шейки матки отмечается в 78,2% случаев. При местно-распространенном раке шейки матки наблюдается превалирование ВПЧ 16 в 82,5%. Статистически значимо чаще больные местно-распространенным раком шейки матки инфицированы ВПЧ 18. У больных местно-распространенным раком шейки матки наблюдается минимальный удельный вес смешанной ВПЧ-инфекции по сравнению с больными раком шейки матки I стадии и H-SIL. При прогрессировании местно-распространенного рака шейки матки в 87,5% отмечается возрастание вирусной нагрузки.
Выявлено, что высокая экспрессия иммуногистохимических маркеров Ki-67, COX-2 и белка p16ink4a коррелирует с неблагоприятным прогнозом, что позволяет их использовать для мониторинга течения заболевания. Высокие уровни экспрессии Ki-67 и COX-2 статистически значимо влияют на 5-летнюю общую выживаемость, уровень экспрессии белка p16ink4a коррелирует с показателями безрецидивной выживаемости.
Впервые на основании наиболее значимых клинических (болевой синдром, контактные кровянистые выделения, размер шейки матки, эндофитная форма роста, объективный ответ после лечения), анамнестических (репродуктивный возраст, наличие нелеченой эрозии шейки матки) и вирусологических (инфицирование вирусами папилломы высокого канцерогенного риска) показателей на основании метода логистической регрессии разработана математическая модель в виде формулы для прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки после проведенного противоопухолевого лечения. Специфичность метода - 72%, чувствительность – 76%, диагностическая ценность - 75%.
Практическая значимость. Разработан и внедрен в клиническую практику эффективный способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии.
Использование неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении МРРШМ способствует улучшению непосредственных результатов, повышает резектабельность опухоли, не увеличивает удельный вес лучевых осложнений при проведении лучевой терапии и улучшает качество жизни.
Применение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки статистически значимо увеличивает 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемости.
Использование неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки способствует улучшению качества жизни больных МРРШМ по функциональным, симптоматическим шкалам и общему статусу здоровья по сравнению с больными, получившими химио-лучевое лечение и сочетанную лучевую терапию.
Изучение инфицирования вирусами папилломы высокого канцерогенного риска у больных местно-распространенным раком шейки матки до лечения и на этапах динамического наблюдения обосновывает необходимость применения ВПЧ-тестирования с определением уровня вирусной нагрузки в мониторинге у этих больных, поскольку повышение вирусной нагрузки у больных местно-распространенным раком шейки матки после лечения может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.
Уровень экспрессии маркеров Ki-67, COX-2 и белка p16ink4a у первичных больных МРРШМ и после 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии влияет на отдаленные результаты лечения и обосновывает необходимость их определения для прогнозирования заболевания.
Разработанная математическая модель позволяет предсказать течение заболевания у больных МРРШМ после проведенного специфического лечения с чувствительностью 76%, специфичностью 72% и диагностической ценностью 75%.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Диагностика и лечение злокачественных новообразований в г. Красноярске», Красноярск, 2003 г.; на областной научно-практической конференции «Причины запущенных случаев рака женских репродуктивных органов», Томск, 2004 г.; на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии», Барнаул, 2004 г.; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на 8-ой Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» Ленинск-Кузнецкий, 2004; на IV съезде онкологов и радиологов СНГ, Баку, 2006; на 6-ой ежегодной областной научно-практической конференции «Вакцинация против папилломавирусной инфекции – первичная профилактика рака шейки матки», Томск, 2008 г.; на семинаре для практических врачей: акушеров-гинекологов, педиатров «Вакцинопрофилактика рака шейки матки», Томск, 2008 г.; на научно-практической конференции, Новосибирск, 2009; на Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии», Барнаул, 2009 г.; на областной научно-практической конференции «Новые технологии в профилактике и диагностике гинекологического рака», Томск, 2009; на научно-практической конференции «Роль специалистов ФАП и смотровых кабинетов в решении задач по профилактике и ранней диагностике онкологических заболеваний населения Томской области», Томск, 2009 г.; на научно-практическом семинаре «Внедрение новых технологий в профилактику гинекологического рака на территории Томской области» в рамках реализации областной целевой программы «Профилактика онкогинекологических заболеваний и реабилитация женщин, перенесших их», Томск, 2009 г.; на заседаниях областного онкологического общества (Томск, 2009, 2010 гг.); на региональной научно-практической конференции «Папилломавирусная инфекция и вакцинопрофилактика в онкологии», Томск, 2011 г.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре онкологии СибГМУ для студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных клинике, диагностике, прогнозу и лечению больных РШМ, а также внедрены в работу онкогинекологического отделения ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН и Томского областного онкологического диспансера. Имеется патент РФ на изобретение №2325199 «Способ комбинированного лечения местно-распространенных форм рака шейки матки» от 27.05.2008 г.
Личный вклад автора в получение научных результатов исследования. Автор самостоятельно изучила и проанализировала литературу по теме диссертации, определила цель и задачи исследования, формировала группы исследования. Проведен анализ историй болезни, амбулаторных карт, анкет-опросников EORTC QLQ–C30 (version 3.0) и специфических модулей EORTC QLQ–CX24, протоколов вирусологического исследования, протоколов морфологического исследования 294 больных, находившихся на стационарном лечении в отделении гинекологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2002 по 2012 гг. (из них – 159 больных МРРШМ, 68 больных РШМ I стадии, 67 пациенток с H-SIL). По результатам исследования автором созданы электронные базы, содержащие данные по анамнестическим, морфологическим, вирусологическим, клиническим, иммуногистохимическим исследованиям на больных местно-распространенным раком шейки матки, раком шейки матки I стадии и H-SIL шейки матки. Кроме того, автор принимала непосредственное участие в лечении и наблюдении больных, включенных в исследование.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 52 научные работы, в том числе 19 статей, 17 из которых – в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 3-х монографий.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов, обсуждения, выводов, приложения, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 302 страницах и иллюстрирована 50 рисунками и 60 таблицами. Библиография включает 332 литературных источника, из которых 126 отечественных и 206 иностранных.
![Улчшение результатов комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки [Электронный ресурс]](/i/i/4414/200428.png "Улчшение результатов комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки [Электронный ресурс] Югай Константин Викторович")