Введение к работе
Актуальность темы исследования
Несмотря на успехи в ранней диагностике и расширение видов лечебного воздействия, рак шейки матки (РМШ) продолжает входить в число наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований. В настоящее время ему отводится пятое место среди всех злокачественных опухолей и второе место среди опухолей репродуктивных органов у женщин (Ужегова Ж.А. и соавт., 2007; Прилепская В.Н., 2008;Чиссов В.И. и соавт 2010).
В последние годы стандартизованный показатель заболеваемости РШМ в России держится на уровне от 10,8 до 15,9 человек на 100 тыс. женского населения с летальностью 4,6-5 человек на 100 тыс. женщин (Автадилов Г.Г. и соавт., 2004; Ужегова Ж.А. и соавт., 2007; Чиссов В.И. и соавт 2010). РШМ наиболее часто выявляется в возрасте 40-60 лет. Однако последние два десятилетия возросла частота РШМ у женщин молодого возраста – до 35 лет (Ferlay J et al., 2010).
Анализ некоторых факторов, характеризующих особенности опухоли и организма и способных играть роль в патогенезе заболевания, позволяет предположить, что больные РШМ представляют собой неоднородную группу. В этиопатогенезе РШМ ведущая роль традиционно отводится экзогенным факторам (Бохман Я.В. и соавт., 1991; Hulka B., 1997; Zhang X. et al., 2008). Статистически достоверными факторами риска шейки матки признаны: раннее начало половой жизни, ранний возраст при первой беременности, травмы и воспалительные процессы шейки матки, большое число половых партнеров, наличие или отсутствие у них обрезания (относительная канцерогенность смегмы), социально-экономические факторы (воспитание и образование), нарушение гигиены половой жизни, инфицирование вирусами папилломы (HPV), герпес-2 (HSV), иммунодефицита (HIV) (Мелехова Н.Ю. и соавт., 2006; Прилепская В.Н., 2005; Козаченко В.П., 2008; Ашрафян Л.А. и соавт.2009; Mouret-Fourme E. et al., 1995; Kruger K., 1996; Shanta V. et al., 2000; Zhang X. et al., 2008).
Возникновение и прогрессию рака шейки матки в основном связывают с вирусной инфекцией, передаваемой половым путем, до 95% больных раком шейки матки ранее были инфицированы вирусом папилломы человека (Silage et al., 1999; Luf E.F. et al., 2001), в 81% случаев в сыворотке больных раком шейки матки обнаружены антитела к HPV-2 с высоким титром (Castl P.Е. et al., 2001; Ferlay J et al., 2010).
Выраженное противоопухолевое действие интерферона на рак шейки матки в виде снижения количества атипичных клеток еще раз подчеркивает значение вируса в становлении данной патологии (Dlunsing S. et al., 2000).
Однако в течение жизни происходит одновременное ассоциирование экзо- эндогенных факторов (Максимов С.Я. и соавт., 1997; Ашрафян Л.А. и соавт.2009; Konishi I. et al., 1991). При этом экзогенные факторы способны влиять на системы организма таким образом, что запускаются эндокринные механизмы канцерогенеза.
В настоящее время выделяют два типа гормонального канцерогенеза: промоторный и генотоксический. Промоторы канцерогенеза способствуют усилению пролиферативных процессов. При генотоксическом варианте гормоны или продукты их метаболизма ведут себя как истинные канцерогены (Берштейн Л.М., 2000; Чурускаева О.Н. с соавт., 2010; Vager I., 2000; Ricciardi A et al.2009). По данным некоторых авторов у больных РШМ формируется особый механизм эндокринного гомеостаза, выражающийся в относительной гиперпролактинемии, особо проявляющейся в постменопаузе и сочетающейся со снижением гонадотропной активности (Кузнецов В.В., 1991).
В последние годы доказано, что в становлении и развитии РШМ значительную роль играет нарушение метаболизма женских половых гормонов и, в частности, сдвиг соотношения между их отдельными фракциями. В этом плане особое внимание уделяется состоянию равновесия между двумя метаболитами эстрона: 16-ОН-эстроном и 2-ОН-эстроном (Киселев В.И. и соавт., 2004, 2005; Ашрафян Л.А. и соавт.2009).
Циклические изменения в шейке матки, связанные с менструальным циклом, эндокринные расстройства при раке шейки матки, отмеченные клиницистами, возможность моделирования этой патологии при помощи эстрогенов в эксперименте, и, наконец, выделение рецепторов стероидных гормонов из опухолевой ткани шейки матки не оставляют сомнений в том, что гормоны репродуктивной системы играют определенную роль в развитии РШМ, которая в полной мере может считаться гормонозависимым органом. (Дуда В.И. и соавт., 2002; Вихляева Е.М., 2006;Чурускаева О.Н. с соавт. 2010).
Таким образом, среди различных условий, предрасполагающих ткани шейки матки к злокачественному росту, изменение метаболизма, прежде всего половых стероидов, занимает очень важное место.
В связи, с чем изучение эндокринно-метаболического статуса больных с целью теоретических и практических разработок, профилактики, лечения и прогнозирования данного заболевания является в настоящее время настоятельной необходимостью.
Рассматривая данную проблему комплексно, мы не встретили подобных аналогов в литературных источниках. Информационные сведения отражают лишь частные вопросы этой медицинской проблемы и представлены отдельными краткими научными фактами.
Изучение гормональных особенностей в сопоставлении с традиционными клинико-морфологическими признаками РШМ до лечения и на всех этапах лечебного воздействия в зависимости от его эффективности позволит определить значение изменения эндокринно-метаболического статуса в развитии и течении РШМ, с помощью эндокринных показателей прогнозировать исход заболевания.
Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.
Цель работы
Изучить состояние эндокринно-метаболического статуса у больных РШМ до лечения и на этапах комплексной терапии. Определить гормональные критерии эффективности лечения и прогноза заболевания.
Задачи исследования
-
Провести всестороннее исследование эндокринно-метаболического статуса больных раком шейки матки до лечения.
-
Дать комплексную оценку показателям, характеризующим возрастные особенности гормонального статуса, влияния стадии опухолевого процесса на специфику и интенсивность метаболизма стероидных гормонов глюкокортикоидного, тиреоидного, андрогенного и эстрогенного ряда.
-
Исследовать гормональные изменения у больных раком шейки матки под влиянием неоадъювантной химиотерапии.
-
Определить специфику изменения гормонального баланса после проведения хирургического этапа лечения у больных раком шейки матки разных возрастных групп.
-
Изучить состояние эндокринно-метаболического статуса при проведении лучевой терапии.
-
Сопоставить особенности эндокринного статуса больных раком шейки матки при раннем рецидивировании заболевания и стойкой ремиссии для определения гормональных критериев эффективности лечения и прогнозирования заболевания.
Научная новизна исследования
Впервые на уникально большом количестве клинического материала системно и комплексно изучен эндокринно-метаболический статус больных раком шейки матки до- и в процессе различных вариантов специального лечения.
Впервые проведены сопоставления традиционных прогностических факторов рака шейки матки с общими системными гормональными значениями.
Впервые выявлены эндокринно-метаболические особенности и определены критерии прогнозирования течения раком шейки матки в зависимости от особенностей гормонального гомеостаза, характера и степени интенсивности метаболизма стероидных гормонов, возраста, распространенности опухоли, схемы лечебного воздействия.
Практическая значимость работы
Данное комплексное гормональное исследование в начале оказания лечебной помощи и на ее этапах расширяет наши возможности в определении индивидуальных схем терапии больных раком шейки матки и позволяет в сочетании с основными прогностическими факторами определиться в эффективности этих схем и мерах профилактики раннего рецидивирования заболевания.
Выявленный коэффициент F+E/АКТГ позволяет индивидуализировать схемы проводимой ПХТ.
Ранее доклиническое выявление рецидива рака шейки матки у пожилых больных возможно благодаря величине коэффициента – андростерон/этиохоланолон (А/ЭТ) определяемого до проведения любого этапа лечения., а также коэффициентов Э2/прегнандиол (после хирургического этапа) и F+E/АКТГ (после курса ПХТ) не зависимо от возраста пациентки.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты работы внедрены и широко используются в работе 2-х отделений «Онкогинекологии», отделений полихимиотерапии, лучевой терапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Перспективным является комплексное изучение эндокринно-метаболического статуса больных раком шейки матки до лечения и на этапах комбинированной и комплексной терапии, как одного из наиболее важных звеньев репродуктивных и адаптационных реакций организма.
-
Оценка гормонального статуса в свете взаимоотношения организма и опухоли позволяет выявлять значимые параметры или их соотношения, определяющие эффективность лечения и прогнозирующие течение болезни.
Апробация диссертации
Состоялась 26 апреля 2008 года на заседании Ученого Совета ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Результаты исследования доложены на:
II Съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997);
Международном научном форуме «Онкология на рубеже ХХI века» (Москва, 1999);
I, III, IV Съездах онкологов стран СНГ (Ростов-на-Дону, 1996, Ташкент 2004, Баку, 2006);
научно-практической конференции «Эффективная терапия в акушерстве и гинекологии» (МОНИКИ,2004);
научно-практической конференции «Акушерство и гинекология 21 века: достижения и перспективы» (Москва, 2005, 2006);
научно-практической конференции «Научное студенческое сообщество и современность» (Турции (Анталия), 2004);
Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, 2004);
IX Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2005);
Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новым стратегиям» (Москва, 2006);
I конференции Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы (Москва, 2011).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 28 научных работах. По материалам работы получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения эффективности лечения рака шейки матки» от 19.03.2012 по заявке №96114112/14(019882) (приоритет от 27.06.2011).
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 350 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 345 отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 26 рисунками.
