Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 8
1.1 Юшнико-морфологические факторы прогноза 9
1.2 Серологические факторы прогноза
1.2.1 Простатический специфический антиген (ПСА) 15
1.2.2 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) 17
1.2.3 Интерлейкин-6 20
1.2.4 Эндоглин и TGF-p 23
1.3 Прогностические модели 26
Глава 2 Материалы и методы 29
2.1 Характеристика больных 29
2.2 Лечение больных раком предстательной железы CT1-3N0-1M0 33
2.3 Методы статистической обработки данных 36
Глава 3 Результаты 37
3.1. Результаты гистологического исследования операционного материала 37
3.2 Результаты хирургического лечения больных раком предстательной железы 43
3.2.1 Непосредственные результаты радикальной простатэктомии 43
3.2.2 Рецидивы рака предстательной железы после радикального хирургического лечения 44
3.2.3 Выживаемость больных раком предстательной железы после радикального хирургического лечения
3.2.3.1 Факторы, влияющие на выживаемость без ПСА-рецидива, у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии 46
3.2.3.2 Факторы, влияющие на выживаемость без метастазов, у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии 52
3.2.3.3 Факторы, влияющие на специфическую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии 55
3.2.3.4 Факторы, влияющие на общую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии 56
3.3 Потенциальные серологические факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у больных раком предстательной железы, подвергнутых радикальной простаткэтомии 59
3.3.1 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) 59
3.3.2 Рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста 2 типа (VEGFR2) 62
3.3.3 Рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста 3 типа (VEGFR3) 63
3.3.4 Интерлейкин -6 (ИЛ-6) 65
3.3.5 Эндоглин (CD 105) 66
3.3.6 Трансформирующий фактор роста-бета 1 (TGF-рі) 67
Глава 4 Дискуссия 69
4.1 Клинические факторы прогноза 70
4.2 Лечебные факторы прогноза 73
4.3 Морфологические факторы прогноза 74
4.4 Молекулярные факторы прогноза 81
Заключение 84
Выводы 88
Практические рекомендации 89
Список литературы 90
- Простатический специфический антиген (ПСА)
- Лечение больных раком предстательной железы CT1-3N0-1M0
- Выживаемость больных раком предстательной железы после радикального хирургического лечения
- Лечебные факторы прогноза
Введение к работе
Актуальность темы
Внедрение в широкую клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) привело к увеличению доли локализованных форм рака предстательной железы среди впервые выявленных случаев заболевания. В связи с этим значительно увеличилось количество пациентов для радикального лечения, в том числе – хирургического.
Теоретически больные группы высокого риска должны находиться под более тщательным наблюдением или могут являться кандидатами для адъювантной терапии с целью улучшения результатов лечения. В связи с этим весьма актуально выделение группы больных, имеющих высокий риск прогрессирования и смерти от рака простаты после радикальной простатэктомии.
Многие исследовательские группы занимались изучением различных факторов прогноза течения аденокарциномы предстательной железы после хирургического лечения. Однако, как показывает мировой опыт, необходимо принимать во внимание не отдельно взятые признаки, а целый комплекс предикторных факторов при составлении прогноза заболевания. При этом, даже моделирование течения опухолевого процесса с учетом многих признаков, не позволяет точно рассчитать риск рецидива рака простаты после хирургического лечения. Одной из причин высокой частоты ошибок прогнозирования, достигающей, в среднем, 20-30%, является различие популяций больных. В связи с этим актуальна разработка внутренних моделей, основанных на анализе результатов лечения собственных выборок пациентов.
Складывается впечатление, что только клинико-морфологические признаки не дают полного представления об опухоли. Многочисленные работы последних лет направлены на выделение потенциальных биомаркеров течения заболевания на уровне генов, экспрессируемых ими белков, а также продуктов их деградации, оцениваемых в ткани опухоли, сыворотке крови и моче различными методами. Перспективным представляется изучение прогностической значимости плазменных концентраций ряда ростовых факторов, в том числе - трансформирующего фактора роста - бета 1 (TGF-1) и его корецептора эндоглина (CD105) (Svatek R.S. et al.), факторов ангиогенеза – сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов (VEGFR), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и его растворимого рецептора (ИЛ-6sR) (Shariat et al) и прочих. Полученные разными исследователями данные, касающиеся прогностической значимости перечисленных биомаркеров, неоднозначны.
Таким образом, ряд вопросов, касающихся прогнозирования течения рака предстательной железы после радикальной простатэктомии, остается не до конца изученным. Необходимо выделение новых прогностических факторов, потенциально способных повысить точность существующих моделей течения заболевания. Все перечисленное обуславливает актуальность настоящего исследования.
Цель исследования: Выделить факторы прогноза выживаемости больных раком предстательной железы сT1-3N0-1M0, подвергнутых радикальной простатэктомии.
Задачи исследования:
1. Оценить частоту рецидивов рака предстательной железы сT1-3N0-1M0 после радикальной простатэктомии.
2. Оценить отдаленные результаты лечения больных раком предстательной железы сT1-3N0-1M0 после радикальной простатэктомии.
3. Выделить факторы прогноза выживаемости больных раком предстательной железы сT1-3N0-1M0 после радикальной простатэктомии.
4. На основании проведенного анализа разработать модель течения рака предстательной железы сT1-3N0-1M0 после радикальной простатэктомии.
5. Оценить влияние плазменных концентраций сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), его рецепторов 2 и 3 типов (VEGFR2 и VEGFR3), трансформирующего фактора роста 1 (TGF-1) и его корецептора CD105 (Endoglin), а также интерлейкина-6 (ИЛ-6) на выживаемость больных раком предстательной железы T1-4N0-1M0 после радикальной простатэктомии.
Научная новизна исследования
На репрезентативной выборке оценена частота и сроки развития рецидивов рака предстательной железы сТ1-3N0-1M0 после радикальной простатэктомии. Доказано, что появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествует развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты. Оценена отдаленная общая, специфическая, безметастатическая и без-ПСА-рецидивная выживаемость данной категории пациентов. Выделены независимые факторы неблагоприятного прогноза выживаемости. Разработаны модели, позволяющие прогнозировать выживаемость без ПСА-рецидива и без метастазов, у больных раком предстательной железы сТ1-3N0-1M0 после радикальной простатэктомии. Впервые в отечественной литературе доказано, что факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являются высокие предоперационные концентрации VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3 в плазме крови. Выделены прогностически значимые пограничные уровни данных маркеров.
Научно-практическая значимость исследования
Выделены факторы риска выявления рака простаты категории рТ>Т2 и pN+. Доказано, что неоадъювантная гормонотерапия не показана больным раком простаты сT1-3N0-1M0, являющихся кандидатами для радикальной простатэктомии, так как не улучшает результатов лечения. Продемонстрировано, что выполнение радикальной простатэктомии с сохранением нервных пучков и шейки мочевого пузыря допустимо у больных раком простаты с категорией сТ2, ПСА<10 нг/мл и биопсийной суммой Глисона <7. Определены дальнейшие направления поиска молекулярных факторов прогноза оперированных больных раком простаты. Результаты представленной исследовательской работы доложены на конференции Российского общества онкоурологов в Южном федеральном округе (03 июня 2011г., Волгоград), на 1099 заседании Московского общества урологов (25 сентября 2012г., Москва), на 20 заседании Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов (29 ноября 2012г., Москва).
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены 25 января 2013 г. на совместной научной конференции кафедр онкологии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России и факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет имени Н.Н.Пирогова» Минздрава России; кафедр онкологии и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» и «РНИМУ им. Н.Н.Пирогова» Минздрава России; кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздрава России; урологического отделения НИИ клинической онкологии и лаборатории онкопротеомики НИИ Канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН.
Внедрение результатов в клиническую практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность урологического отделения НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина» РАМН.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Простатический специфический антиген (ПСА)
Оценивались концентрации ИЛ-6 среди пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ, и были получены достоверные различия среди двух сравниваемых групп. Уровень ИЛ-6 был достоверно выше при наличии метастатического поражения лимфоузлов. Так же было показано, что сывороточная концентрация ИЛ-6 была достоверно выше среди пациентов с суммой Глисона 6 [73]. В исследовании Shariat et al. (2001) [71] было показано, что дооперационная концентрация ИЛ-6 была выше у больных с послеоперационным показателем Глисона 7. В данном исследовании дооперационный уровень ИЛ-6 являлся предиктором отсутствия экстракапсулярного распространения опухоли. Средние предоперационные концентрации ИЛ-6 были выше у пациентов с агрессивной формой опухоли, по сравнению с больными с неагрессивным фенотипом.
Помимо прочего, группа исследователей во главе с профессором Shariat [71,74,75] подтвердили, что предоперационная плазменная концентрация ИЛ-6 и трансформирующего фактора роста pi (TGF-pl) являлась предиктором развития биохимического рецидива после радикального хирургического лечения. Также была прослежена связь с временным интервалом до развития отдаленных метастазов после простатэктомии. Результаты данной работы подтвердил Alcover et al. (2010) [76], в исследовании которого предоперационный уровень ИЛ-6 также являлся предиктором развития ПСА-рецидива после простатэктомии.
3imonmHnTGF-B Семейство трансформирующих факторов роста бета (TGF-p) в организме человека включает более 40 структурно схожих факторов, в том числе классические изоформы TGF-pi, -Р2 и РЗ. Указанные ростовые факторы играют чрезвычайно важную роль в процессе эмбрионального развития, гомеостазе взрослого организма и патогенезе некоторых заболеваний [77,78]. TGF-P принимает участие в фундаментальных клеточных процессах, таких как пролиферация, дифференцировка, миграция, формирование цитоскелета, программированная гибель клетки и фенотипическая изменчивость [79-81]. Гиперэкспрессия TGF-3 наблюдается при многих злокачественных опухолях человека, данный фактор становится активатором опухолевой прогрессии [82,83]. TGF-P управляет развитием опухоли путем активирования нескольких механизмов, воздействующих па опухолевые и стромальные клетки. Стимуляция опухолевого роста происходит за счет увеличения продукции аутокринных митогениых факторов. TGF-P также активирует миграцию и инвазию опухолевой клетки. В строме, данный фактор роста стимулирует ангиогенез, подавляет иммунную чувствительность, способствует развитию метастазов.
Эндоглин (CD-105) является корецептором для TGF-p. По своей структуре это трансмембранный гликопротеин, вырабатываемый активированными эндотелиальными клетками [84]. Накоплено большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих о повышенной выработке эндоглина клетками эндотелия в тканях, в которых происходит неоангиогенез, при воспалении, регенерации тканей и при новообразованиях [85,86]. Изменение уровня экспрессии эндоглина опухолевыми клетками происходит в результате нарушения регуляции TGF-P-зависимых и независимых путей и прогрессии злокачественной опухоли [87].
В нескольких работах было показано, что TGF-3l является активатором клеточной прогрессии при РПЖ, его локальная экспрессия ассоциирована с большей степенью злокачественности опухолевых клеток, инвазивной формой роста и наличием метастазов у пациентов, страдающих РПЖ [88,89]. Также было замечено, что повышение уровня циркулирующего TGF-pl было взаимосвязано со степенью опухолевой прогрессии, развитием отдаленных метастазов и биохимического рецидива после радикального хирургического лечения [89-91]. В исследовании Shariat et al. (2008), при медиане наблюдения 47,3 месяца, ПСА-рецидив после хирургического лечения развился у 17,7% из 423 пациентов. Уровень TGF-J31, оцененный до операции, являлся независимым фактором, влияющим на выживаемость без биохимического рецидива, при многофакторном анализе р 0,001. При этом, добавление данного показателя к стандартной модели оценки прогноза повышало ее предсказательную способность с 71,6% до 81,9%. А при использовании панели биомаркеров, включавшую предоперационные уровни TGF-pl, MJT-6sR, MJ1-6,VCAM-1 (молекула сосудистой адгезии 1 na),VEGF, эндоглина, прогностическая точность оценки развития ПСА-рецидива повышается на 15%, по сравнению со стандартными факторами прогноза (ПСА, операционный Глисон, рТ, pN) [74].
При исследовании эндоглина, в качестве потенциального биомаркера, его концентрацию определяли в моче, сыворотке и плазме крови. Уровень концентрации эндоглина в моче, по данным Fujita К et al. (2009), использовался для ранней диагностики РПЖ, мог помочь в определении стадии заболевания [92]. Что касается циркулирующего эндоглина, то его дооперационное значение было ассоциировано с частотой выявления метастатического поражения лимфатических узлов [93]. Так, в исследовании Karam et al. (2008), было включено 425 пациентов с клинически локализованным раком РПЖ, подвергнутых радикальной простатэктомии с билатеральной лимфодиссекцией. Категория pN+ была зарегистрирована у 11,2% больных. Предоперационный уровень эндоглина, по результатам цитируемой работы, достоверно коррелировал с предоперационным показателем ПСА (коэффициент Пирсона 0,296, р 0,001), выявлением опухолевых клеток по краю хирургического разреза (положительный край резекции, р=0,03), операционным показателем Глисона 7 (р=0,04), наличием метастатического поражения регионарных лимфоузлов (р 0,001). При миогофакторном анализе, предоперационный уровень эндоглина также явился предиктором наличия метастазов в тазовых лимфатических узлах (р 0,001). Более того, при включении эндоглина в стандартную дооперационную модель относительно выявления категории pN+ (включавшую также такие показатели, как сТ, ПСА и биопсийный Глисон), прогностическая точность данной модели повышалась до 97,8% (р 0,001) [93].
Предоперационный уровень CD 105 также являлся предиктором агрессивного РПЖ (высокие значение показателя Глисона), развитием ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии [94]. В работе Svatek et al. (2008) при медиане наблюдения 36,8 месяцев, у 18,1% пациентов с клинически локализованным РПЖ после хирургического лечения развился биохимический рецидив заболевания. По результатам и однофакторного и многофакторного анализа, проведенного авторами, предоперационная концентрация эндоглина являлась независимым фактором риска развития ПСА-рецидива (р=0,001 и р=0,026, соответственно).
Использование дооперационного определения уровня CD 105 может помочь в принятии решения об объеме лимфаденэктомии при планировании оперативного лечения, может быть полезно в выборе пациентов для адъювантной терапии после хирургического лечения. Более того, эндоглин может использоваться в качестве суррогатного биомаркера для выявления скрытых метастазов в группе пациентов, у которых подразумевается наличие локализованной формы заболевания [94].
Лечение больных раком предстательной железы CT1-3N0-1M0
Не выявлено взаимосвязи между наличием опухолевых клеток по краю операционного разреза и уровнем, а также плотностью ПСА до лечения, категорией сТ, биопсийной суммой Глисона. Таким образом, данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск нерадикалыюго удаления опухоли. Проведение неоадъювантной гормонотерапии не коррелировало с состоянием края резекции, что может являться доводом против применения дооперационной андрогенной аблации.
Отмечена прямая корреляция наличия опухолевых клеток по краю операционного разреза и степени местной распространенности опухолевого процесса (категория рТ, инвазия семенных пузырьков). Это закономерно отражает повышение риска нерадикального удаления опухоли при ее большей распространенности. Операционная сумма Глисона, категория pN, распространение опухоли по просветам микрососудов и периневральным пространствам в нашей выборке не были взаимосвязаны с состоянием края хирургического разреза.
Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи использования модифицированной хирургической техники простатэктомии и выявления опухолевых клеток по краю разреза. Однако, следует отметить, что частота положительного хирургического края у пациентов, которым операции с сохранением функционально-значимых зон выполняли при наличии факторов риска (ПСА 10 нг/мл, сумма Глисона 7, сТЗ) оказалась почти в 2 раза выше, чем в группе больных без перечисленных признаков (13,5% и 7,5% соответственно, р=0,09б). Это свидетельствует о необходимости строгой селекции кандидатов для операций с применением хирургической тактики, направленной на повышение функциональной адаптации пациента в послеоперационном периоде (сохранение сосудисто-нервных пучков и шейки мочевого пузыря).
Таким образом, чуть менее половины пациентов, включенных в данную серию наблюдений, имело местно-распространенный рак простаты (рТ рТ2) (40,9%), в 8,8% случаев верифицированы регионарные метастазы; у трети больных показатель Глисона составлял 7 баллов и более. Распространенность опухолевого процесса прямо коррелировала с предоперационным уровнем и плотностью ПСА и показателем Глисона. В 11,4% наблюдений верифицируются опухолевые клетки по краю операционного разреза. Отмечена прямая корреляция положительного хирургического края и степени местной распространенности опухоли (категория рТ, инвазия семенных пузырьков). Однако данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск нерадикалыюго удаления опухоли, что может быть обусловлено высокой частотой ошибок клинического стадирования. Проведение неоадъювантной гормональной терапии не оказывает влияние на степень местной распространенности опухолевого процесса, не уменьшает риск регионарного метастазирования и не коррелирует с состоянием края резекции, что может являться доводом против применения дооперационной андрогенной аблации. Выполнение операций с сохранением функционально значимых зон не приводит к повышению риска выявления положительного хирургического края при адекватной селекции кандидатов.
Непосредственные результаты радикальной простатжтомии Медиана длительности 386 радикальных простатэктомий составила 180,0±40,4 (100-320) минут. Медиана кровопотери была равна 1000±755,9 (50-4000) мл.
Операционные осложнения зарегистрированы у 77 (20,0%) из 386 больных и потребовали выполнения повторного вмешательства в 5 (1,3%) случаях (3 (0,7% ) - эвентрация, 2 (0,6%) - остановка послеоперационного кровотечения), проведения консервативного лечения - у 72 (18,7%) пациентов (нагноение раны - 13 (3,4%), лимфоцеле - 22 (5,7%), тромбоз глубоких вен нижних конечностей - 20 (5,2%), тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) - 13 (3,4%)), инфаркт миокарда - 1 (0,3%), пневмония - 3 (0,7%)). Летальность - 0,3% (1 больной), обусловлена ТЭЛА. 3.2.2 Рецидивы рака предстательной э/селезы после радикального хирургического лечения Рецидивы зарегистрированы у 64 (16,5%) из 386 больных, в среднем, через 17,6=16,4 месяца после окончания лечения. Только ПСА-рецидив выявлен у 50 (12,9%), местный рецидив - у 9 (2,3%), отдаленные метастазы -у 5 (1,3%) пациентов (таблица 11). Во всех случаях клиническому прогрессированшо предшествовал ПСА-рецидив.
Пятнадцати пациентам с биохимическим прогрессированием, источником которого считали местный рецидив опухоли, проведен курс ДЛТ (4 - на фоне гормональной терапии). При медиане наблюдения 16 (3-50) месяцев 10 из 15 больных живы без прогрессирования, у 5 пациентов развились отдаленные метастазы, послужившие показанием к назначению андрогенной аблации.
Пять больных с метастазами и 7 пациентов с биохимическим рецидивом получали немедленную андрогенную депривацию агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (гозерелин 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней, длительно), Двадцати двум больным с ПСА-рецидивом назначили отсроченную гормонотерапию агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (гозерелин 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней, длительно), с эффектом.
Медиана наблюдения - 30,5±31,2 месяца. Из 386 больных, включенных в исследование, 380 (98,4%) живы (309 (80,1%) - без признаков болезни, 58 (15,0%о) - с ПСА-рецидивом, 13 (3,4%о) - с метастазами), 6 (1,6%) - умерли (4 (1,0%) - от рака, 1 (0,3%) - от осложнений радикальной простатэктомии, 1 (0,3%) - от сопутствующих заболеваний).
Следует отметить, что большинство пациентов выбывали из-под наблюдения спустя 5 лет. Достоверно проследить судьбу больных, срок наблюдения за которыми превышает 10 лет, удалось лишь в 28,8% случаев. Пяти- и 10-летняя общая выживаемость в группе 386 больных составила 99,5% и 96,5%, специфическая - 99,7% и 96,8%), выживаемость без метастазов - 93,8% и 84,0%), выживаемость без ПСА-рецидива - 78,7% и 73,8% соответственно (таблица 12). Медианы данных показателей не достигнуты.
Выживаемость больных раком предстательной железы после радикального хирургического лечения
От рака простаты умерли 4 пациента с метастазами (0,6%) из 386 больных. ПСА-рецидив и появление метастазов строго коррелировали со смертью от прогрессировании рака предстательной железы (г=962 и г=0,954 соответственно, р 0,0001). При анализе потенциальных факторов неблагоприятного прогноза специфической выживаемости не выявлено достоверного влияния на данный показатель: уровня (р=0,424) и плотности ПСА (р=0,630), неоадъювантной гормонотерапии (р=0,527), периневральнои инвазии (р=0,718), экстракапсулярной экстензии (р=0,647), клеток опухоли по краю разреза (р=0,650), а также техники операции (р 0,05 для нервосберегающих и шейкосберегающих простатэктомии).
В однофакторном анализе неблагоприятным влиянием на специфическую выживаемость обладали: операционная сумма Глисона 7 (р 0,0001), ангиолимфатическая инвазия (р=0,039), врастание опухоли в семенные пузырьки (р 0,0001) и метастазы в 1 лимфоузле (р 0,0001). Многофакторный анализ подтвердил значимость метастатического поражения более одного лимфоузла (р=0,001) (таблица 18). Отсутствие самостоятельной прогностической значимости других факторов может быть объяснено нивелирующим значением других признаков или малым числом смертей при данных сроках наблюдения.
Факторы, влияющие на общую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии За период наблюдения умерло 6 (1,6%) из 386 больных, включенных в исследование. ПСА-рецидив и появление метастазов строго коррелировали со смертью (г=0,988 и г=0,954 соответственно, р 0,0001).
При анализе потенциальных факторов неблагоприятного прогноза общей выживаемости не выявлено достоверного влияния на данный показатель: уровня (р=0,699) и плотности ПСА (р=0,226), неоадъювантной гормонотерапии (р=0,728), периневральиой (р=0,775) и ангиолимфатической инвазии (р=0,196), экстракапсулярной экстензии (р=0,969), клеток опухоли по краю разреза (р=0,560), а также техники операции (р 0,05 для нервосберегающих и шейкосберегающих простатэктомии). В однофакторном анализе неблагоприятным влиянием на специфическую выживаемость обладали: операционная сумма Глисона 7 (р=0,030), врастание опухоли в семенные пузырьки (р=0,005) и метастазы в 1 лимфоузле (р 0,0001). Многофакторный анализ подтвердил значимость операционной суммы Глисона (р=0,031) и метастатического поражения более одного лимфоузла (р=0,001) (таблица 19). Отсутствие самостоятельной прогностической значимости других факторов может быть объяснено нивелирующим значением других признаков или малым числом смертей при данных сроках наблюдения.
Таким образом, 5-летняя общая, специфическая, безметастатическая и без-ПСА-рецидивная выживаемость больных раком простаты T1-3N0-1M0, подвернутых радикальной простатэктомии, составляет 98%, 98,6%, 93,8% и 78,7% соответственно. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива и без метастазов являлись высокий исходный уровень ПСА, операционный показатель Глисона 7 и поражение регионарных лимфоузлов. Прогностическая значимость ПСА при медиане наблюдении 30,5 месяцев реализовалась для предсказания выживаемости без биохимического рецидива при пограничном значении 10 нг/мл, а для безметастатической выживаемости - 20 нг/мл. Аналогично, для реализации неблагоприятного влияния регионарного метастазирования на выживаемость без ПСА рецидива оказалось достаточным появление поражения одного, а на выживаемость без метастазов - 2 и более лимфоузлов. Преимущество безметастатической выживаемости при поражении 1 лимфоузла транслировалось в увеличение специфической и общей выживаемости.
Для более точного прогнозирования выживаемости без ПСА-рецидива возможно сочетанное использование нескольких факторов (ПСА 10 нг/мл vs 10 нг/мл, сумма Глисон 7 vs 7, категория pNO vs pN+). Аналогично для составления прогноза выживаемости без метастазов возможно сочетанное использование 3 факторов риска (ПСА 20 нг/мл vs 20 нг/мл, сумма Глисон 7 vs 7, категория pNO-І (поражение одного лимфоузла) vs pNl (поражение 1 лимфоузла)). Точность предложенных моделей - 72% и 67,4%.
Появление ПСА-рецидива закономерно строго коррелировало с возникновением метастазов и смертью от прогрессирования. Появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествовало развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты. Факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива соответствуют таковым при оценке выживаемости без метастазов в многофакторном, специфической и общей выживаемости - в однофакторном анализе. Поэтому при составлении прогноза пациентов можно опираться на данные о независимых факторах прогноза выживаемости без ПСА-рецидива. 3.3 Потенциальные серологические факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у больных раком предстательной железы, подвергнутых радикальной простаткэтомии Для повышения точности предоперационной оценки риска развития ПСА-рецидива рака простаты после хирургического лечения производили поиск потенциальных серологических маркеров и изучение их прогностической ценности у 77 кандидатов для радикальной простатэктомии.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Средняя концентрация VEGF в плазме крови перед началом лечения составила 121,95 (0-572) пкг/мл (таблица 20). Концентрация VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, ИЛ-6, эндоглина и TGF-pl в плазме крови больных раком простаты до хирургического лечения. Не обнаружено корреляции концентрации VEGF в плазме крови с основными клинико-морфологическими характеристиками аденокарциномы простаты (показатель Глисона, опухолевая инвазия капсулы предстательной железы, семенных пузырьков, микрососудов и периневральных пространств, а также категория pN+) (р 0,01) (таблица 22).
Лечебные факторы прогноза
В представленное исследование включены данные 386 больных раком простаты CT1-3N0-1M0, подвергнутых радикальной простатэктомии (258 (66,8%) - с сохранением функционально-значимых зон). У половины пациентов (51,9%) исходный уровень ПСА составил 10 нг/мл, операционная сумма Глисона 7 выявлена у 34,7% пациентов. Распространение опухоли за пределы капсулы предстательной железы зарегистрировано в 40,9%, инвазия семенных пузырьков - в 12,7%, регионарные метастазы - в 8,8% случаев.
Частота ошибок клинического стадирования высока. Расхождение значений категорий сТ и рТ имело место в 38,1% случаев, при этом в подавляющем большинстве наблюдений (35,2%) имело место занижение истинной стадии первичной опухоли. Несоответствие категории cN стадии pN выявлено в 8,5% наших наблюдений, при этом у больных с клинически негативными лимфоузлами выявлены регионарные метастазы. Для предоперационной оценки риска прорастания опухолью капсулы простаты возможно использование исходного уровня ПСА, категории сТ и суммы Глисона. Развитие интравезикулярной экстензии аденокарциномы простаты коррелирует с концентрацией ПСА до лечения и суммой Глисона. Дооперационными предикторами pN+ оказались уровень ПСА и категория сТ.
Наличие опухолевых клеток по краю резекции выявлено в 11,4% наблюдений. Данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск нерадикального удаления опухоли. Отмечена прямая корреляция наличия опухолевых клеток по краю операционного разреза и степени местной распространенности опухолевого процесса (категория рТ, инвазия семенных пузырьков). Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи использования модифицированной хирургической техники
простатэктомии и выявления опухолевых клеток по краю разреза. Однако частота положительного хирургического края у пациентов, которым операции с сохранением функционально-значимых зон выполняли при наличии факторов риска (ПСА 10 нг/мл, сумма Глисона 7, сТЗ) оказалась почти в 2 раза выше, чем в группе больных без перечисленных признаков (13,5% и 7,5% соответственно, р=0,096). Это свидетельствует о необходимости строгой селекции кандидатов для операций с сохранением сосудисто-нервных пучков и шейки мочевого пузыря.
Проведение неоадыовантной гормональной терапии не оказывало влияния на степень местной распространенности опухолевого процесса, не уменьшало риск регионарного метастазирования и не коррелировало с состоянием края резекции, что может являться доводом против применения дооперациоиной андрогеипой аблации.
Рецидивы зарегистрированы у 64 (16,5%) из 386 больных, в среднем, через 17,6±16,4 месяца после окончания лечения. Только ПСА-рецидив выявлен у 50 (12,9%), местный рецидив - у 9 (2,3%), отдаленные метастазы -у 5 (1,3%) пациентов. Во всех случаях клиническому прогрессированию предшествовал ПСА-рецидив.
Пяти- и 10-летняя общая выживаемость в группе 386 больных составила 99,5% и 96,5%, специфическая - 99,7% и 96,8%), выживаемость без метастазов - 93,8% и 84,0%, выживаемость без ПСА-рецидива - 78,7%) и 73,8% соответственно.
Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлись: уровень ПСА 10 нг/мл (р 0,0001), операционный показатель Глисона 7 (р=0,025) и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (pN+) (р=0,039). В зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов выделено 4 группы риска: группа низкого риска - 0 факторов, группа промежуточного риска - 1 фактор, группа высокого риска - 2 фактора, группа очень высокого риска - фактора. Показатели безрецидивной выживаемости для приведенных групп достоверно различаются. Прогностическая ценность данной модели составляет 74,3% (р 0,0001). При стратификации результатов по группам риска у больных с низким и промежуточным риском (0-1 факторов риска) отмечено сохранение влияния на выживаемость без ПСА-рецидива инвазии в семенные пузырьки (HR 0,055 (95% CI 0,016-0,185); р 0,0001).
Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без метастазов являлись: уровень ПСА 20 нг/мл (р=0,035), сумма Глисона 7 (р=0,020) и метастазы в 2 регионарных лимфоузла (р 0,0001). Выделены группы прогноза безметастатической выживаемости: группа низкого риска -0-1 фактор, группа промежуточного риска - 2 фактора, группа высокого риска - 3 фактора. Показатели отдаленной выживаемости без метастазов достоверно различаются для указанных групп. Прогностическая ценность данной модели составляет 67,4% (р 0,0001).
Независимыми факторами неблагоприятного прогноза общей выживаемости являлись: сумма Глисона (р=0,031) и метастатическое поражение более одного лимфоузла (р=0,001).
Появление ПСА-рецидива закономерно строго коррелировало с возникновением метастазов и смертью от прогрессирования. Появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествовало развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты. Факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива соответствуют таковым при оценке выживаемости без метастазов в многофакторном, специфической и общей выживаемости — в однофакторном анализе. Поэтому при составлении прогноза пациентов можно опираться на данные о независимых факторах прогноза выживаемости без ПСА-рецидива.
Для повышения точности предоперационной оценки риска развития ПСА-рецидива рака простаты после хирургического лечения производили поиск потенциальных серологических маркеров и изучение их прогностической ценности у 77 кандидатов для радикальной простатэктомии. Факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлись высокие предоперационные концентрации VEGF ( 67 пкг/мл), VEGFR-2 ( 3149 пкг/мл), VEGFR-3 ( 2268 пкг/мл) в плазме крови. Перспективным представляется дальнейшее изучение прогностической значимости ИЛ-6 и TGF-p
