Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Роль ПСА в диагностике рака предстательной железы. 10
1.1. История исследования научной значимости ПСА . 11
1.2. Формы ПСА. 12
1.3. Оценка уровня общего ПСА и его производных в сыворотке крови. 13
1.4. Значение нормы общего ПСА с учетом возраста 14
1.5. Корреляция уровня ПСА со стадией и дифференцировкой РПЖ. 15
1.6. Использования ПСА, скорости прироста и времени удвоения в диагностике прогрессирования РПЖ после РПЭ. 16
1.7. Использования ПСА, скорости прироста и периода удвоения в диагностике прогрессирования РПЖ после ДЛТ. 22
1.8. ПСА в оценки эффективности проводимой гормонотерапии РПЖ. 33
Глава II. Материалы и методы исследования 42
2.1. Характеристика больных 42
2.1.1. Общая характеристика больных 42
2.1.2. Характеристика больных в группе хирургического лечения 47
2.1.3. Характеристика больных в группе ДЛТ 57
2.1.4. Характеристика больных группы ГТ 65
2.1.5. Сравнительная характеристика больных в группах хирургического, лучевого и гормонального лечения 72
2.2. Характеристика методов исследования. 74
2.3. Статистическая обработка данных. 75
Глава III. Динамика уровня ПСА у больных после РПЭ. 76
3.1. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных предоперационных факторов прогноза . 76
3.1.1. Анализ влияния уровня первичного (дооперационного) ПСА на динамику уровня ПСА после РПЭ. 76
3.1.2. Клиническая стадия РПЖ и динамика уровня ПСА после РПЭ. 78
3.1.3. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ и суммы баллов по Глисону по данным биопсии. 79
3.1.4. Динамика уровня ПСА после РПЭ и поражение долей предстательной железы. 80
3.1.5. Динамика уровня ПСА после РПЭ и другие предоперационные показатели. 81
3.2. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных послеоперационных
факторов прогноза. 81
3.2.1. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ и послеоперационной суммы баллов по Глисону. 81
3.2.2. Динамика уровня ПСА после РПЭ и патоморфологическая стадия РПЖ. 84
3.2.3. Динамика уровня ПСА после РПЭ и поражение лимфатических узлов. 86
3.3. Данные результатов лечения. 87
3.3.1. Общая, опухолево-специфическая выживаемость и смертность. 87
3.4.1. Выживаемость без признаков клинического прогрессирования. 88
3.4.2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от предоперационного уровня ПСА.90
3.4.3. Безрецидивная выживаемость в зависимости от уровня динамики ПСА. 92
3.4.4.1. Период удвоения ПСА и безрецидивная выживаемость. 92
3.4.4.2. Скорость прироста ПСА и безрецидивная выживаемость 93
3.4.5. Многофакторный анализ основных предоперационных прогностических признаков
3.4.6. Многофакторный анализ послеоперационных патоморфологических факторов прогноза. 95
3.5. Заключение. 96
Глава IV. Динамика уровня ПСА у больных после ДЛТ . 98
4.1. Зависимость динамики уровня ПСА после ДЛТ от основных факторов прогноза . 98
4.1.1. Клиническая стадия РПЖ и динамика уровня ПСА после ДЛТ. 98
4.1.2. Степень дифференцировки РПЖ и динамика уровня ПСА после ДЛТ. 99
4.1.3. Зависимость динамики уровня ПСА после ДЛТ и суммы баллов по Глисону. 100
4.1.4. Динамика уровня ПСА после ДЛТ и другие факторы прогноза. 101
4.2. Данные результатов ДЛТ. 102
4.2.1. Влияние динамики ПСА на результаты лечения. 102
4.2.2. Мультивариантный анализ факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость больных после ДЛТ. 105
4.2.3. Результаты ДЛТ. 106
Глава V. Гормональная терапия локализованного, местно-распространенного и генерализованного РПЖ . 109
5.1. Зависимость динамики уровня ПСА в группе ГТ от основных факторов прогноза. 109
5.1.1. Клиническая стадия РПЖ и динамика уровня ПСА. 109
5.1.2. Степень дифференцировки РПЖ и динамика уровня ПСА в группе ГГ. 110
5.1.3. Зависимость динамики уровня ПСА и суммы баллов по Глисону в группе гормонотерапии. 111
5.1.4. Зависимость динамики уровня ПСА и распространенности РПЖ в группе гормонотерапии. 112
5.1.5. Зависимость динамики уровня ПСА и значение первичного ПСА в группе гормонотерапии. 114
5.1.6. Динамика уровня ПСА в группе ГТ и другие факторы прогноза. 115
5.2. Данные результатов лечения. 115
5.2.1. Результаты ГТ. 115
5.2.2. Мультивариантный анализ различных факторов прогноза безрецидивной выживаемости. 116
5.3. Сравнительный анализ результатов лечения в группах больных РПЖ, получавших непрерывную и интермиттирующую ГТ. 117 Заключение 119
Схемы - алгоритмы ведения больных после РПЭ. 131
Схемы - алгоритмы ведения больных после ДЛТ. 135
Выводы 138
Практические рекомендации 139
Список литературы 140
- История исследования научной значимости ПСА
- Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных предоперационных факторов прогноза
- Зависимость динамики уровня ПСА после ДЛТ от основных факторов прогноза
- Зависимость динамики уровня ПСА в группе ГТ от основных факторов прогноза.
Введение к работе
Рак предстательной железы
Ежегодно в мире регистрируется 543 тыс. новых случаев рака предстательной железы (РПЖ). На его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2% (76,5% случаев РПЖ регистрируется в развитых странах). В США на протяжении жизни РПЖ заболевает 1 из 6 мужчин.
В России в 2003 г. в структуре онкологической заболеваемости мужчин эта локализация находилась на 4-м месте, после рака легкого, желудка и кожи. Число вновь выявленных случаев достигло 13,9 тысяч. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. (по сравнению с 1993 г.) составил 104% (17,21,36,37).
Самые высокие показатели заболеваемости раком предстательной железы в США -- 104,3 на 100000 населения, Канаде — 83,0, Финляндии - 72,9, Новой Зеландии - 101,1 и Австралии - 76,0. Среди регионов России лидируют Томская - 40,8 на 100000 населения, Магаданская - 48,6 области и Москва - 29,1; низкие показатели заболеваемости в Камчатской области - 4,6 и Якутии - 5,6. Разница между максимальными и минимальными показателями заболеваемости раком предстательной железы в различных регионах России достигает 11-кратных размеров (17,21,32,36,37).
Ежегодно в мире умирает от РПЖ более 204 тыс. мужчин, в России — 7,5 тыс. (4,7% в структуре умерших от злокачественных новообразований). Смертность от РПЖ занимает 5-е место после смертности от рака легкого, желудка, ободочной и прямой кишки. Среди главных причин смерти РПЖ находится на 5-м месте у мужчин 55—69 лет и на 4-м — у мужчин 70 лет и старше. Прирост стандартизованных показателей смертности от РПЖ за 1997—2003 гт. составил в России — 10,0% (36,37). Внимание исследователей к проблеме РПЖ связано не только с увеличением общего количества больных, но и с ростом смертности от этого заболевания. При анализе заболеваемости в России выясняется, что почти у 70% больных РПЖ впервые выявляется в 3-4-й стадии. Очевидным является факт, что заболеваемость РПЖ в нашей стране намного выше за счет невыявленного локализованного рака (6,17,21,27,28,31,35).
Запущенность РПЖ является важной социальной проблемой. На данный момент существует необходимость в разработке новых методов и методик, которые могли бы обеспечить, раннее выявление заболевания и были бы направлены на повышение качества проведенного лечения и его эффективности (1,3,4,21,29,32,33,37). Идет поиск методов раннего обнаружения и определения стадии заболевания с помощью молекулярных, радиографических и клинических методов исследования. Доказано, что выявляемость РПЖ в начальной стадии, улучшается при использовании скрининговых программ, включающих определение уровня простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование простаты (ТРУЗИ), пальцевое ректальное исследование (ПРИ) (6,8,16,22,28,30,40,41,42,44, 45,46,47,48,49,51,71,76, 82,89,134,153, 164,182). Диагностика новообразований ПЖ на основе ПСА-мониторинга привела к существенному изменению распределения первичных пациентов по стадиям опухолевого процесса. Так в настоящее время в России у 75,8% больных диагностируют локализованные и местно-распространенные формы РПЖ, что в свою очередь стимулирует разработку и внедрение в клиническую практику методов радикального местного лечения (5,10,11,12,22,23,26,38,163).
Основными методами лечения РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного опухолевого процесса считаются радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия (БТ) и гормональная терапия (ГТ). Изучению факторов прогноза выживаемости (как общей, так и безрецидивной) больных после хирургического и лучевого лечения посвящено большое количество исследований, на основании которых разработаны прогностические модели и номограммы (47,51,72,142,143). Но предсказательная ценность этих моделей во многом зависит от применяемых методик обследования и характеристик больных, а также достоверности морфологических заключений. В связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ. Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клшшко-морфологические признаки, известные до начала лечения (86), а у больных которым выполнена РПЭ — данные патоморфологического исследования (106,107), и не практически не используются характеристики течения опухолевого процесса после проведенного местного лечения (РПЭ, ДЛТ, БТ) или в процессе ГТ.
Актуальной проблемой, связанной с лечением и мониторингом больных РПЖ, является интерпретация данных биохимического «маркерного» прогрессирования заболевания, то есть при росте уровня ПСА в сыворотке крови после проведенного местного лечения (хирургического или лучевого) или на фоне проведения ГТ. В США ежегодно биохимический рецидив развивается почти у 50 тысяч больных РГГЖ (Moul J et al., 2004). «Маркерный» рецидив, как правило, предшествует развитию клинического прогрессирования опухолевого процесса, но сроки и характер прогрессии (местный рецидив или генерализация) могут существенно варьировать (74,118,136,148,176). Так, в исследовании клиники John Hopkins, включавшем 304 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, средний период до выявления метастазов составил 8 лет (150). В связи с этим представляется актуальной проблема прогноза вероятности и скорости развития клинического прогрессирования у больных с биохимическим рецидивом, что позволит выработать оптимальный план лечения данной категории больных. Для решения этой задачи в настоящее время используется, в основном, анализ клинических и морфологических прогностических факторов (55,61,106) и редко учитываются показатели динамики ПСА при развитии «маркерного» прогрессирования, что связано с тем, что традиционно всем больных с выявленным повышением ПСА немедленно начинали терапию. Несмотря на широкое применение таких показателей как скорость прироста и период удвоения уровня ПСА для диагностики РПЖ и прогнозирования результатов лечения до его проведения, комплексные исследования роли динамики ПСА у больных с развившимся биохимическим рецидивом после различных вариантов терапии не проводились. В связи с этим определение прогностической значимости динамики ПСА в сочетании с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных с маркерным прогрессированием РПЖ представляется актуальной задачей, решение которой позволить оптимизировать выбор лечебно-диагностической тактики у данной категории больных.
Цель исследования.
Целью данного исследования является оптимизация обследования и определения лечебной тактики у больных раком предстательной железы с биохимическим рецидивом после хирургического, лучевого или гормонального лечения на основе изучения динамики ПСА и оценки ее прогностической значимости.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику ПСА (период удвоения и скорость прироста ПСА) у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, ДЛТ, ГТ и оценить ее корреляцию с основными клинико-морфологическими факторами прогноза.
2. Изучить прогностическое значение динамики ПСА в отношении выживаемости без признаков клинического прогрессирования больных РПЖ с биохимическим рецидивом.
3. Определить параметры динамики ПСА, характерные для местного и системного прогрессирования РПЖ.
4. Разработать алгоритм обследования и лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ с использованием показателей динамики ПСА.
Научная новизна исследования.
В работе впервые проведено исследование параметров динамики ПСА (скорости прироста и периода удвоения) у больных РПЖ с развившимся биохимическим прогрессированием после РПЭ, ДЛТ или ГТ и показана их роль в определении прогноза течения заболевания. Выявлено, что основные клинико-морфологические факторы прогноза достоверно определяют динамику роста уровня маркера в послеоперационном периоде и выживаемость больных без признаков клинического прогрессирования. При этом впервые показано, что при многофакторном анализе скорость прироста и период удвоения ПСА являются единственными, достоверными факторами прогноза, определяющими вероятность клинического прогрессирования опухолевого процесса.
Проведен анализ значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, позволяющих прогнозировать вероятность и скорость развития прогрессирования РПЖ, выделены дискриминационные уровни этих параметров динамики маркера, определяющие вероятность прогрессии после различных вариантов лечения. В группах хирургического и лучевого лечения установлены диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, характерные для развития местного рецидива и генерализации опухолевого процесса, что позволяет вырабатывать дифференцированный подход к лечению данной группы больных.
На основании анализа динамики ПСА в процессе гормонального лечения произведена оценка эффективности интермиттирующей андрогенной блокады (ИАБ) с использованием динамики ПСА и показана ее равная эффективность в сравнении с постоянной гормонотерапией как по времени до развития гормонорефрактерности, так и по выживаемости без признаков клинического прогрессирования.
Практическая значимость.
На основании анализа взаимосвязи параметров динамики ПСА (у больных с биохимическим прогрессированием РПЖ) с частотой клинического прогрессирования опухолевого процесса и безрецидивной выживаемостью показана высокая прогностическая ценность определения скорости прироста и периода удвоения ПСА у данной категории пациентов. Комплексный подход к прогнозу безрецидивной выживаемости больных РПЖ, основанный на определении параметров динамики ПСА и таких клинико-морфологических факторов, как стадия опухолевого процесса, степень дифференцировки и исходный уровень маркера, позволил выделить группы риска прогрессирования заболевания. По результатам исследования предложен алгоритм выбора диагностической и лечебной тактики у больных РПЖ с биохимическим рецидивом, основанный на определении степени риска быстрого клинического прогрессирования. Разработанные алгоритмы мониторинга, таким образом, дают возможность индивидуализировать подходы к лечению данной категории больных.
Определенные в исследовании дискриминационные уровни и диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ и ДЛТ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике местного и системного прогрессирования РПЖ и при выборе тактики диагностических и лечебных мероприятий.
Близкие параметры динамики ПСА и сходные результаты лечения в группах больных, получавших непрерывную и интермиттирующую терапию, позволяют рекомендовать прерывистое гормональное лечение, как альтернативу постоянной ГТ, вследствие ее меньшей токсичности.
История исследования научной значимости ПСА
Многие маркеры, используемые в медицине несовершенны, и требуют опыта в их интерпретации. Если бы должен был существовать, идеальный маркер РПЖ, то он должен был точен, прост в измерении, должен был иметь минимальным суточные колебания, значение которого могли бы предсказывать локализацию опухоли и степень распространения онкопроцесса. Благодаря такому маркеру можно было бы уточнить клиническую стадию, выявить пациентов с высоким риском наличия экстракапсулярного поражения и микроскопических метастазов, что помогло бы предсказьшать эффективность хирургического лечения, лучевой или эндокринной терапии, и выявлять доклинические рецидивы.
В течение прошлого десятилетия накоплен большой клинический опыт использования гистоспецифического маркера, простат-специфического антигена (ПСА), в качестве маркера РПЖ (8,9,16,22,26,28,30,39,52,109,162). Одной из проблем в использование ПСА в клинической практике, это дифференциальная диагностика между РПЖ и другими заболеваниями предстательной железы (76,77,137).
В 1979 году впервые, Naga был выделен, простат-специфический антиген из семенной жидкости. Группа исследователей, возглавляемой Wang, очистила и охарактеризовала простатспецифический антиген (ПСА). В 1980 году Papsidero et al. создали серологический тест для определения сывороточного ПСА. ПСА — гликопротеин с молекулярной массой 340 кДа, состоящий из одной полипептидной цепи, вырабатывается эпителиальными клетками простаты и обеспечивающий разжижение эякулята. Основное количество белка по протокам ацинусов попадает в задний отдел уретры. Содержание ПСА в сыворотке крови увеличивается с возрастом. Так у мужчин до 40 лет верхняя граница нормальной концентрации ПСА в крови составляет 2,5 нг/мл, а мужчин старше 50 лет (для них риск РПЖ максимален) — 3,0 нг/мл. Период полураспада составляет 4 суток (16,82).
Установлено, что причиной повышения уровня ПСА при наличии инфекции или воспаления является увеличение проницаемости и разрушение барьеров, а не повышение продукции ПСА эпителиальными клетками. WJ.Ellis с соавторами, сформулировали гипотезу, согласно которой повышение уровня ПСА в крови при простатите вызвано повреждением одного или более барьеров в ткани железы: простатических эпителиальных клеток, их базальной мембраны, стромы, базальной мембраны и эндотелия кровеносных капилляров. Следствием этих процессов является повышенная сосудистая проницаемость и, в некоторых случаях, разрушение эпителия. При РПЖ повреждение базальных клеток сопровождается разрушением базальной мембраны (16,26).
Другим механизмом, приводящим к повышенной экспрессии ПСА в кровоток, является механическое давление гиперплазированной ткани на неизмененную ткань предстательной железы, что может проявляться при сочетании РПЖ, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хронического простатита в различных комбинациях (76,77,83,137,138). Необходимо также учитывать такой фактор, как различную степень проницаемости гистогематического барьера, индивидуальную для каждого организма, Agha А.Н. (41). Таким образом, сочетание различных комбинаций вышеуказанных факторов может приводить к значительным трудностям в интерпретации значений ПСА.
Считается, что тест ПСА становится высокочувствительным только при значениях более 10 нг/мл. Однако, для проведения радикального лечения РПЖ необходимо выявление этого заболевания на более ранних стадиях, а подавляющее большинство таких случаев локализованного РПЖ приходится на так называемую «серую зону», когда значения ПСА находятся в промежутке 4-10 нг/мл, Carvalhal G.F. (30,47,82). С целью повышения диагностической ценности теста ПСА, особенно в ходе диагностического поиска ранних стадий опухоли, используется следующий ряд индексов: отношение свободный/общий ПСА (Ш ПСА) (137), отношение ПСА к объему предстательной железы - плотность ПСА (ПСА D), скорость прироста СП(ПСА) и некоторые другие параметры (8,9,21,67,68,111,119,168).
На съезде Американской Урологической Ассоциации 1996 году был сделан вывод о необходимости измерения соотношения фракций ПСА с целью дифференциальной диагностики РПЖ и гиперплазии простаты. Известно что, клиническая ценность ПСА значительно возрастает при определении различных его форм, соотношение которьк соответствует виду патологического процесса, протекающего в предстательной железе.
В сыворотке крови ПСА находится в двух формах: свободной и связанной с ингибиторами протеаз. В норме содержание свободной формы составляет не менее 20% от общего количества ПСА (16,51,52,79,128). Большая часть простат-специфического антигена, доступная для лабораторного определения, находится в комплексе с альфаі-антихимотрипсином (АКТ). Незначительная часть ПСА, связанная с альфа2-макроглобулином, недоступна для определения обычными иммунными методами, так как молекула ПСА находится внутри комплекса. Для исследования концентрации этой фракции требуются специальные, более сложные методы лабораторной диагностики. Поэтому, говоря об определении ПСА, мы имеем в виду определение двух его форм: свободного ПСА и связанного с АХТ. Под понятием «общий ПСА» подразумевается сумма концентраций свободного ПСА и ПСА, связанного с АХТ (16,79,30,31).
Доля свободного ПСА меняется индивидуально и в зависимости от вида заболевания предстательной железы (75). В частности, при наличии рака простаты в клетках опухоли не только повышается продукция ПСА, но и значительно возрастает синтез антихимотрипсина, В результате, увеличивается количество связанной и снижается содержание свободной фракции ПСА при увеличении общей концентрации этого антигена. Именно на этой особенности основан принцип дифференциальной диагностики РПЖ и гиперплазии простаты с использованием соотношения форм ПСА (83,137,138).
Большое значение имеет правильная интерпретация полученных значений общего ПСА, определяющих дальнейшую тактику обследования. Установлено что, используя общепринятый порог нормы ПСА 4 нг/мл, не выявляется часть опухолей (51,101,128,137, 162,165,166). В проведенных ранее скрининговых программах, как правило, дискриминационный уровень ПСА принимался равным 4 нг/мл, основываясь на том, что только у 0,5% мужчин с уровнем ПСА 4 нг/мл был установлен РПЖ. При этом учитывалось, что условия скрининга предполагали повторное обследование таких мужчин через полгода. С другой стороны, хотя уровень ПСА 4 нг/мл часто используется как показание к биопсии предстательной железы, скрининговые исследования продемонстрировали, что снижение порогового уровня ПСА значительно увеличивает количество выявленных случаев РПЖ. Однако, снижение пограничного уровня ПСА, сочетается со значительным увеличением числа неоправданных биопсий (6,47,78,152).
Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных предоперационных факторов прогноза
При анализе взаимосвязи предоперационного уровня ПСА и динамики уровня ПСА (скорости прироста) у больных после РПЭ выявлена статистически достоверная корреляция между этими параметрами: коэффициент корреляции R=0,29, р=0,04, метод Спирмена (рисунок 50).
По данным исследования установлена достоверная корреляция влияния предоперационного уровня ПСА на динамику уровня ПСА после РПЭ, т.е. чем больше первичный уровень ПСА, тем больше скорость прироста ПСА и короче период удвоения ПСА.
При анализе взаимосвязи суммы баллов по Глисону РПЖ, по данным биопсии, и динамики уровня ПСА у больных после РПЭ выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R=0,27, р=0,0002, метод Спирмена (рисунок 54).
Глисон сумма При анализе взаимосвязи суммы баллов по Глисону РПЖ, по данным биопсии ПЖ, и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ выявлена статистически достоверная обратная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R=-0,34, р=0,017, метод Спирмена (рисунок 55).
Рисунок 55. Анализ взаимосвязи периода удвоения ПСА и суммы баллов по Глисону по данным биопсии ПЖ. период времени удвоения ПСА
24,36 По данным исследования установлена достоверная корреляция влияния суммы баллов по Глисону и динамики уровня ПСА после РПЭ, т.е. чем ниже степень дифференцировки и больше сумма баллов по Глисону, тем больше скорость прироста ПСА и короче период удвоения ПСА.
При анализе взаимосвязи вовлечения одной или двух долей предстательной железы РПЖ и динамики уровня ПСА у больных после РПЭ выявлена статистически достоверная корреляция между этими параметрами: коэффициент корреляции R=0,4, р=0,004, метод Спирмена (рисунок 56).
Рисунок 56. Анализ взаимосвязи скорости прироста ПСА и поражение одной или двух долей предстательной железы по данным биопсии.
доли ПЖ
По данным исследования установлена достоверная корреляция, т.е. поражение двух долей ПЖ и ранними изменениями динамики уровня ПСА, скорость прироста ПСА возрастает значительно раньше, при выявлении РПЖ в двух долях.
3.1.5. Динамика уровня ПСА после РПЭ и другие предоперационные показатели.
При анализе взаимосвязи динамики уровня ПСА у больных после РПЭ и данных ТРУЗИ не выявлена статистически достоверная корреляция между этими параметрами: коэффициент корреляции R=0,11, р=0,43, метод Спирмена.
При анализе взаимосвязи динамики уровня ПСА у больных после РПЭ и данных ПРИ не выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R= -0,01, р=0,9, метод Спирмена. При анализе взаимосвязи динамики уровня ПСА у больных после РПЭ и данных сравнении групп больных с наличием или отсутствием экстрапростатической инвазии не выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R= 0,13, р=0,37, метод Спирмена.
Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных послеоперационных факторов прогноза.
Мы провели анализ между основными послеоперационными факторами прогноза течения РПЖ, с целью определения корреляции динамики уровня ПСА после РПЭ и данных показателей. 3.2.1. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ и послеоперационной суммы баллов по Глисону. При анализе взаимосвязи послеоперационной суммы баллов по Глисону и динамики уровня ПСА у больных после РПЭ выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R=0,53, р 0,001, метод Спирмена (рисунок 57).
При анализе взаимосвязи послеоперационной суммы баллов по Глисону и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R=-0,33, р=0,02, метод Спирмена (рисунок 58). Рисунок 58. Лналш взаимосвязи послеоперационной суммы баллов по Глшону и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ. сумма баллов по Глисому По данным исследования установлена достоверная корреляция влияния послеоперационной суммы баллов по Глисону на динамику уровня ПСА после РПЭ, т.е. чем ниже послеоперационная степень дифференцировки и больше сумма баллов по Глисону, тем больше скорость прироста ПСА и короче период удвоения ПСА в послеоперационном периоде после РПЭ.
Проведение анализа непараметрических данных по методу Манна-Уитни, между периодом удвоения ПСА и степенью дифференцировки РПЖ, выявлены статистические различия между группами высокодифференцированного и низкодифференцированного РПЖ (р=0,001) (рисунок 59). Так же выявлены статистические различия между группами умереннодифференцированного и низкодифференцированного РПЖ (р=0,002) (рисунок 60).
Зависимость динамики уровня ПСА после ДЛТ от основных факторов прогноза
При анализе взаимосвязи клинической стадии и динамики уровня ПСА у больных после ДЛТ выявлена статистически достоверная корреляция между этими параметрами: коэффициент корреляции R=0,3, р=0,014, метод Спирмена (рисунок 79).
При анализе взаимосвязи степени дифференцировки РПЖ и скорости прироста ПСА у больных после ДЛТ выявлена статистически достоверная корреляция между этими параметрами: коэффициент корреляции R=0,36, р 0,001, метод Спирмена (рисунок 81).
При анализе взаимосвязи степени дифференцировки РПЖ и периода удвоения ПСА у больных после ДЛТ выявлена статистически достоверная корреляция между этими параметрами: коэффициент корреляции R=-0,31, р=0,013, метод Спирмена (рисунок 82).
При анализе взаимосвязи суммы баллов по Глисону РПЖ и динамики уровня ПСА у больных после ДЛТ выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R=0,56, р 0,001, метод Спирмена (рисунок 83).
При анализе взаимосвязи суммы баллов по Глисону и периода удвоения ПСА у больных после ДЛТ выявлена статистически достоверная корреляция между данными параметрами: коэффициент корреляции R=-0,52, р 0,001, метод Спирмена (рисунок 84).
При анализе взаимосвязи вовлечения долей предстательной железы, распространенности РПЖ, данных ПРИ, ТРУЗИ и динамики уровня ПСА у больных после ДЛТ не выявлена корреляция между данными параметрами (таблица №26):
Мы провели многофакторный анализ влияния различных признаков на безрецидивную выживаемость больных после ДЛТ, используя регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса. Для построения модели оценки вероятности безрецидивной выживаемости нами были отобраны такие факторы, как клиническая стадия РПЖ, уровень ПСА до начала лечения, степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона и процент позитивных биоптатов. Результаты регрессионного анализа представлены в таблице №27.
Модель в целом оказалась прогностически заначимой (р 0,001). Из таблицы видно, что статистически достоверными факторами прогноза, влияющим на выживаемость без клинического прогрессирования больных, являлись скорость прироста ПСА (р= 0,02), период удвоения ПСА (р=0,003), клиническая стадия (р=0,03) и степень дифференцировки РПЖ (р=0,01).
Добавление в обе модели таких признаков как возраст больных, данные ПРИ и ТРУЗИ, СОД облучения не привели к повышению предсказательной ценности моделей, а каждый их этих факторов не обладал статистически достоверным уровнем прогноза безрецидивной выживаемости и выживаемости без признаков клинического прогрессирования.
Таким образом, в многофакторном регрессионном анализе влияния различных факторов на выживаемость без клинического прогрессирования оказывали клиническая стадия, скорость прироста ПСА, период удвоения ПСА и степень дифференцировки опухоли по Глисону и являлись достоверными факторами прогноза.
Результаты ДЛТ. Общая 5-летняя выживаемость больных РПЖ после ДЛТ, рассчитанная по методу Каплана-Майера, составила 66,6 + 0.08%, опухолево-специфичная выживаемость — 72,4 ± 0.07% (рис.6). За период наблюдения безрецидивное течение отмечено у 26 (41,3%) больных, а у оставшихся 37 (58,7%) больных выявлено прогрессирование опухолевого процесса (рисунок 91).
Проведен сравнительный анализ непараметрических данных по методу Манна-Уитни, между периодом удвоения ПСА и вариантом прогрессирования РПЖ, выявлены статистические различия между группами биохимического рецидива, генерализации (р=0,0001) и местного рецидива (р=0,02). Так же выявлены достоверные статистические различия между группами генерализации и местного рецидива (р=0,02) (рисунки 92-93).
Медиана периода удвоения ПСА при биохимическом рецидиве после ДЛТ составила 22 мес, при генерализации - 7 мес. а при местном рецидиве - 11 мес.
Статистический анализ показал наличие достоверной корреляции между периодом удвоения ПСА и выживаемостью после ДЛТ: чем короче период удвоения ПСА, тем вьппе вероятность летального исхода (р=0.03). Так, в частности, пациенты, у которых период удвоения ПСА был 3 и менее месяцев, все погибли в течение 60 мес.
Проведен сравнительный анализ непараметрических данных по методу Манна-Уитни, между скоростью прироста и вариантом прогрессирования РПЖ, выявлены статистические различия между группами биохимического рецидива, генерализации (р 0,0001) и местного рецидива (р=0,001)(рисунок 95). Так же выявлены достоверные статистические различия между группами генерализации и местного рецидива (р=0,02). Проведён анализ нескольких непараметрических групп по методу Kruskal-Wallis: ANOVA (р 0,0001) (рисунок 94). Рисунок 94. Анализ скорости прироста ПСА и варианта прогрессирования РПЖ.
Зависимость динамики уровня ПСА в группе ГТ от основных факторов прогноза.
Диагностика и лечение больных раком предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкологии в связи с высоким темпом роста заболеваемости. По показателю заболеваемости опухоли предстательной железы (ПЖ) в некоторых странах вышли на 1 место в структуре онкологической патологии (Ries LA et al., 1998). В России в 2005 г. РПЖ выявлен у 16861 больного, а прирост заболеваемости за последние десять лет составил 129,38% (Чиссов В. И. и соавт., 2007). По темпам роста РПЖ, т.о., значительно опережает злокачественные новообразования других локализаций. Увеличение выявляемое РПЖ связано в первую очередь с широким внедрением в клиническую практику теста на определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Диагностика новообразований ПЖ на основе ПСА-мониторинга привела также к существенному изменению распределения первичных пациентов по стадиям опухолевого процесса. Так в настоящее время в России у 75,8% больных диагностируют локализованные и местно-распространенные формы РПЖ, что в свою очередь стимулирует разработку и внедрение в клиническую практику методов радикального местного лечения (Каприн А.Д.,2002, Велиев Е. И., 2003, Медведев В. Л., 2005, Дарьялова С. Л. и соавт., 2007).
Основными методами лечения РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного опухолевого процесса считаются радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия (БТ) и гормональная терапия (ГТ). Изучению факторов прогноза выживаемости (как общей, так и безрецидивной) больных после хирургического и лучевого лечения посвящено большое количество исследований, на основании которых разработаны прогностические модели и номограммы (Partin AW et al., 1997, Kattan MW et al., 1998). Но предсказательная ценность этих моделей во многом зависит от применяемых методик обследования и характеристик больных, а также достоверности морфологических заключений. В связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ (Heidenreich A et al., 2005). Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения, а у больных которым выполнена РПЭ — данные патоморфологического исследования, и не практически не используются характеристики течения опухолевого процесса после проведенного местного лечения (РПЭ, ДЛТ, БТ) или в процессе ГТ.
Актуальной проблемой, связанной с лечением и мониторингом больных РПЖ, является интерпретация данных биохимического «маркерного» прогрессировала заболевания, то есть при росте уровня ПСА в сыворотке крови после проведенного местного лечения (хирургического или лучевого) или на фоне проведения ГТ. В США ежегодно биохимический рецидив развивается почти у 50 тысяч больных РПЖ (Moul J et al., 2004). «Маркерный» рецидив, как правило, предшествует развитию клинического прогрессирования опухолевого процесса, но сроки и характер прогрессии (местный рецидив или генерализация) могут существенно варьировать (74,118,136,148,176). Так, в исследовании клиники John Hopkins, включавшем 304 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, средний период до выявления метастазов составил 8 лет (Pound et al., 1997). В связи с этим представляется актуальной проблема прогноза вероятности и скорости развития клинического прогрессирования у больных с биохимическим рецидивом, что позволит выработать оптимальный план лечения данной категории больных. Для решения этой задачи в настоящее время используется, в основном, анализ клинических и морфологических прогностических факторов и редко учитываются показатели динамики ПСА при развитии «маркерного» прогрессирования, что связано с тем, что традиционно всем больных с выявленным повышением ПСА немедленно начинали терапию (55,61,106,117,133). Несмотря на широкое применение таких показателей как скорость прироста и период удвоения уровня ПСА для диагностики РПЖ и прогнозирования результатов лечения до его проведения, комплексные исследования роли динамики ПСА у больных с развившимся биохимическим рецидивом после различных вариантов терапии не проводились (42,81,93). В связи с этим определение прогностической значимости динамики ПСА в сочетании с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных с маркерным прогрессированием РПЖ представляется актуальной задачей, решение которой позволить оптимизировать выбор лечебно-диагностической тактики у данной категории больных.
Цель исследования.
Целью данного исследования является оптимизация обследования и определения лечебной тактики у больных раком предстательной железы с биохимическим рецидивом после хирургического, лучевого или гормонального лечения на основе изучения динамики ПСА и оценки ее прогностической значимости. Задачи исследования: 1. Изучить динамику ПСА (период удвоения и скорость прироста ПСА) у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, ДЛТ, ГТ и оценить ее корреляцию с основными клинико-морфологическими факторами прогноза. 2. Изучить прогностическое значение динамики ПСА в отношении выживаемости без признаков клинического прогрессирования больных РПЖ с биохимическим рецидивом. 3. Определить параметры динамики ПСА, характерные для местного и системного прогрессирования РПЖ. 4. Разработать алгоритм обследования и лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ с использованием показателей динамики ПСА. Общая характеристика больных.
В исследование включено 175 больных клинически локализованным, местно-распространенным и генерализованным РПЖ, состоящих на диспансерном учете в онкологическом диспансере №3 г. Москвы. У всех пациентов диагноз РПЖ верифицирован гистологически при биопсии ПЖ или после выполненного оперативного вмешательства (ТУР ПЖ). В группу хирургического лечения включено 48 больных, в группу ДЛТ - 63, а в группу ГТ - 64 пациента. Средний возраст больных на момент включения в исследование составлял 66,2 ± 6,9 г. (48 - 85 лет).
Характеристика больных в группе РПЭ. В группу хирургического лечения включено 48 больных клинически локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым в период с 1998 по 2005 гг. выполнена позадилонная РПЭ, и у которых впоследствии было выявлено биохимическое прогрессирование (повышение концентрации ПСА 0.2 нг/мл). Средний возраст больных составил 62,5 ± 5,6 года (50-74 лет). У 32 (66,7%) пациентов был диагностирован клинически локализованный РПЖ (Т12N0M0), а у оставшихся 16 (33,3%) больных - местно-распространенный РПЖ. По данным послеоперационного патоморфологического исследования локализованный опухолевый процесс наблюдался у 16 (25%) пациентов, местнораспространенный у 36 (75%) и метастазы в лимфоузлы у 14 (29,2%) больных. При анализе степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона опухоли с суммой 2-4 балла выявлены у 4 (8,3%) больных, 5-6 баллов - у 30 (62,5%), 7 баллов - у 11 (22,9%) и 8 баллов - у 3 (6,25%) пациентов.
Похожие диссертации на Динамика простатического специфического антигена как фактор прогноза у больных раком предстательной железы с биохимическим прогрессированием
