Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .
1.1. Этиопатогенез субмакулярной неоваскуляризации .
1.2. Классификация субмакулярной неоваскуляризации .
1.3. Современные методы диагностики .
1.4. Лечение субмакулярной неоваскулярной мембраны .
Глава 2. Материалы и методы клинических исследований
2.1. Общая характеристика клинического материала
2.2. Методы исследования клинико-морфофункционального состояния органа зрения .
2.3. Лечение субмакулярной неоваскуляризации .
2.3.1. Методика выполнения ФДТ
2.3.2. Методика интравитреального введения ингибитора ангиогенеза
2.3.3. Методика комбинированного лечения
Глава 3. Комплексная неинвазивная диагностика у пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной .
3.1. Коротковолновая и ближняя инфракрасная аутофлюоресценция
3.2. «Углубленная» оптическая когерентная томография заднего отрезка глаза, измерение толщины хориоидеи .
3.3. Микропериметрия
3.4. Результаты комплексной диагностики пациентов с СНМ и «сухой» формой центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки .
Глава 4. Эффективность лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны
4.1. Результаты применения фотодинамической терапии с визудином у пациентов с СНМ
4.2. Результаты применения ранибизумаба у пациенов с СНМ
4.3. Результаты комбинированного применения фотодинамической терапии с визудином и интравитреальным введением ранибизумаба у пациентов с СНМ
Глава 5. Ценность неинвазивных методов исследования в диагностике и лечении пациентов с СНМ .
Заключение и обсуждение .
Выводы Практические рекомендации .
Список литературы
- Классификация субмакулярной неоваскуляризации
- Методы исследования клинико-морфофункционального состояния органа зрения
- «Углубленная» оптическая когерентная томография заднего отрезка глаза, измерение толщины хориоидеи
- Результаты комбинированного применения фотодинамической терапии с визудином и интравитреальным введением ранибизумаба у пациентов с СНМ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Субмакулярная неоваскулярная мембрана (СНМ) является частой причиной необратимой потери центрального зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и осложненной миопией (ОМ) (Измайлов А.С., 2001; Кацнельсон Л.А., 1990; Нероев В.В.; 2007 Gass J.D.M., 1997). Частота заболеваний увеличивается с каждым годом и составляет более 30 человек на 1000 населения. Не более чем через пять лет высок риск развития неоваскулярной мембраны на парном глазу. В России у 66,7% лиц с II и I группами инвалидности по зрению связана с возрастной макулярной дегенерацией с формированием субмакулярной неоваскулярной мембраны. При осложненной миопии с субмакулярной неоваскулярной мембраной 36% инвалидов имеют I и II группу инвалидности (Астахов Ю.С., 2008; Егоров Е.А., 2009; Либман Е.С., 2006; Мошетова Л.К., 2006; Мухина М.А., 2000).
Доминирующими в патогенезе неоваскулярной мембраны являются изменения и повреждение ретинального пигментного эпителия (РПЭ), мембраны Бруха, хориокапилляров с последующим вовлечением фоторецепторов. Накопление продуктов распада клеток приводит к дисфункции клеток РПЭ и повреждению мембраны Бруха (Gass J.D., 1973). Такие изменения способствуют увеличению продукции факторов роста, появлению новообразованных сосудов, которые являются причиной геморрагической или экссудативной отслойки пигментного эпителия и/или нейроэпителия. Процесс заканчивается рубцеванием и необратимым снижением зрения (Акопян В.С., 2002; Астахов Ю.С., 2008; Иванишко Ю.А., 2006; Кацнельсон Л.А., 1990; Bressler S.B., 2001; Connell P.P., 2009).
Внедрение в клиническую практику конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии, оптической когерентной томографии (ОКТ) и микропериметрии (МП) открывает новые возможности в визуализации и оценке состояния комплекса «хориоидея – РПЭ – сетчатка». Ценность этих методов в ранней диагностике и эффективности лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны представляет большой интерес. В литературе информация о коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции (АФ), «углубленной» оптической когерентной томографии и изучении светочувствительности сетчатки при диагностике неоваскулярной мембраны встречается редко (Delori F.C., 2000; Holz F.G., 1999; Lumbroso B., 2012; Midena E., 2006; Spaide R.F., 2009).
Недостаточная изученность патогенетических основ развития субмакулярной неоваскулярной мембраны объясняет широкий спектр методов ее лечения. Наиболее эффективные и доступные из них – интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов (ИЭФРС) и фотодинамическая терапия (ФДТ). Ингибиторы эндотелиального фактора роста сосудов показали свою эффективность и минимальные побочные эффекты как системные, так и глазные. Однако ряд исследователей сообщают о таких нежелательных эффектах, как митохондриальное разрушение во внутреннем сегменте фоторецепторов и усиление их апоптоза в результате многократных интравитреальных инъекций (Бойко Э.В., 2008; Barbazetto I.A., 2010; Spaide R.F., 2009). Дискутируется вопрос о применении и эффективности ФДТ (Золотарев А.В., 2007; Медведев И.Б., 2007; Barbazetto I., 2003; Bressler N.M., 2001; Montero J. A., 2003). Особенно сложно лечение пациентов со скрытой формой субретинальной неоваскуляризации, когда ФДТ или интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов мало эффективно. В последнее время все чаще появляются сведения о достижении хороших функциональных результатов при сочетании ФДТ с ингибиторами эндотелиального фактора роста сосудов (Измайлов А.С., 2007; Нероев В.В., 2010; Andrew N.A., 2008; Dhalla M., 2006; Heier J.S., 2006).
В настоящее время существует ряд вопросов в проведении терапии субмакулярной неоваскулярной мембраны: выбор и дозировка препаратов, количество и показания к повторным лечебным мероприятиям, моно- или комбинированная терапия, снижение осложнений при ее лечении.
В связи с этим целью настоящего исследования явилось повышение эффективности реабилитации пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной путем внедрения комплексной неинвазивной диагностики и комбинированного метода ее лечения.
Задачи исследования
1. Изучить изменения макулярной области при субмакулярной неоваскуляризации с помощью коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции.
2. Методом оптической когерентной томографии изучить состояние хориоидеи и сетчатки в макулярной области.
3. Оценить функциональные изменения макулярной области при субмакулярной неоваскуляризации с помощью микропериметрии.
4. Разработать метод комбинированного лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, включающий интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов с фотодинамической терапией.
5. Провести анализ эффективности лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны методом фотодинамической терапии с Визудином, интравитреальным введением Ранибизумаба и комбинацией методов: интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином.
6. Разработать алгоритм комплексной неинвазивной диагностики и лечения пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной.
Научная новизна
1. Впервые с помощью коротковолновой аутофлюоресценции, ближней инфракрасной аутофлюоресценции, оптической когерентной томографии и микропериметрии получены дополнительные диагностические критерии субмакулярной неоваскулярной мембраны: суб- и/или ретинальные кровоизлияния, наличие гиперрефлективного фокуса в области комплекса «РПЭ – мембрана Бруха – хориокапилляры», интраретинальные кисты, увеличение толщины сетчатки в фовеальной зоне, снижение или отсутствие светочувствительности сетчатки, гипер- и/или гипо-аутофлюоресценция по сравнению с нормальным сигналом.
2. Установлено, что ранними неинвазивными маркерами формирования субмакулярной неоваскуляризации являются: появление новых фокусов патологической аутофлюоресценции, снижение толщины хориоидеи, увеличение толщины сетчатки на фоне снижения ее светочувствительности.
3. Доказано, что терапия Ранибизумабом приводит к транзиторному снижению толщины хориоидеи по данным оптической когерентной томографии. После однократного введения Ранибизумаба 0,5 мг, средняя толщина хориоидеи через 1 мес. уменьшилась с 54,4±23,7 до 37,4±17,0 мкм, через 3 мес. – восстановилась до 48,9±20,1 мкм.
4. Разработан и внедрен в клиническую практику метод комбинированного лечения пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной: интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином.
Практическая значимость работы
1. Предложенный комплекс неинвазивных методов исследования позволяет в 100% случаев заподозрить формирование субмакулярной неоваскуляризации на ранних стадиях ее развития, определить показания и тактику лечения, оценить ее эффективность и прогнозировать зрительные функции.
2. На основе комплекса неинвазивных методов исследования определены критерии повторных лечебных процедур: уменьшение чувствительности сетчатки более 1 дБ, снижение остроты зрения более чем на 1 строку, увеличение толщины сетчатки более 50 мкм, вновь появившиеся зоны патологической аутофлюоресценции, позволяющие добиться высоких функциональных результатов с минимальным количеством повторных курсов лечения.
3. Проведенный сравнительный анализ комбинированного метода лечения с монотерапией выявил лучшую динамику восстановления функциональных характеристик глаза: повышение остроты зрения по сравнению с фотодинамической терапией на 39%, с интравитреальным введением ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов – на 4%; светочувствительности сетчатки – на 24 и 3% соответственно; динамика толщины сетчатки в области мембраны была ниже: по данным оптической когерентной томографии – снижение на 12 и 3%; по данным аутофлюоресценции – на 2 и 3% соответственно. Для повышения эффективности реабилитации пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной рекомендовано проведение комбинированной терапии (интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином).
Положения, выносимые на защиту
1. Разработанный алгоритм комплексной неинвазивной диагностики, включающий проведение коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции глазного дна, оптической когерентной томографии и микропериметрии, позволяет выявить критерии наличия субмакулярной неоваскуляризации. Раннее выявление субмакулярной неоваскулярной мембраны на основании предложенных диагностических критериев: геморрагии, наличие гиперрефлективного фокуса в области комплекса «РПЭ – мембрана Бруха – хориокапилляры», интраретинальные кисты, увеличение толщины сетчатки в фовеальной зоне, снижение или отсутствие светочувствительности сетчатки, гипер- и/или гипо-аутофлюоресценция по сравнению с нормальным сигналом, позволяет определить тактику и повышает эффективность лечения субмакулярной мембраны.
2. Предложенный метод комбинированного лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, заключающийся в интравитреальном введении Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином, позволяет сократить в 2 раза проведение курсов лечения по сравнению с фотодинамической терапией с Визудином или интравитреальным введением Ранибизумаба в качестве монотерапии.
Апробация работы
Работа прошла апробацию на научно-практической конференции ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва, 2014).
Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (2009-2013), научно-практических конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2008, 2010, 2012, 2013» (Москва, 2008, 2010, 2012, 2013), 4-м Панэллинском витреоретинальном съезде (Афины, 2009), научно-практической конференции «Азаровские чтения. Нейроофтальмология. Патология сетчатки» (Судак, 2013).
Реализация результатов работы
Разработанные комплекс диагностических методов исследования и технология комбинированного лечения пациентов с СНМ внедрены в повседневную практическую деятельность Центра лазерной хирургии ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования. Получен 1 патент РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 24 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 201 источник, из них 46 отечественных и 155 зарубежных.
Работа выполнена в ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России под руководством зам. генерального директора Учреждения доктора медицинских наук, профессора А.В. Доги. Интравитреальное введение ИЭФРС проводилось в пятом офтальмологическом отделении стационара клиники и во втором лечебном корпусе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. ФДТ с Визудином, АФ, флюоресцеиновая ангиография, ОКТ и микропериметрия выполнялись на базе Центра лазерной хирургии ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.
Классификация субмакулярной неоваскуляризации
Субмакулярная неоваскулярная мембрана (СНМ) может развиваться при различной патологии, например, возрастной макулярной дегенерации, осложненной миопии, синдроме ангиоидных полос, токсоплазмозе глаза, многоочаговом хориоидите, остеоме хориоидеи и наследственных дистрофиях. Любое заболевание, связанное с повреждением мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки может привести к развитию СНМ [7, 18, 29, 31, 32, 37, 41].
Субмакулярная неоваскуляризация является частой причиной необратимой потери центрального зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и осложненной миопией высокой степени [8, 15, 18]. Позднее обращение за офтальмологической помощью и несвоевременная диагностика заболевания приводят к необратимому снижению зрения, профессиональных функций и работоспособности, снижают качество жизни [15, 22, 29, 34, 157].
До настоящего времени этиопатогенез ВМД остается до конца не изученным. Основные теории патогенеза ВМД: старение ретинального пигментого эпителия, мембраны Бруха, повреждение и разрушение клеток свободными радикалами, различные генетические дефекты, нарушение гемодинамики глаза. На тяжесть проявления ВМД влияют такие дистрофические изменения, как нарушения микроциркуляции в хориокапиллярах, возрастные изменения в РПЭ и мембране Бруха [19, 37, 41, 161, 196].
Обобщая результаты многих исследователей, можно сделать заключение, что ВМД относится к многофакторным заболеваниям. Первый фактор развития ВМД – это возраст, существует прямая зависимость частоты заболевания от возраста. Средний возраст больных ВМД колеблется от 55 до 80 лет. ВМД встречается примерно у 10% пациентов в возрасте от 66 до 74 лет, распространенность возрастает до 30% у пациентов от 75 до 85 лет [8, 15, 29, 31, 34, 37, 73]. Второй и третий факторы – деструкция мембраны Бруха и нарушение кровообращения в сосудистой оболочке. У большинства пациентов больных атеросклерозом коронарных сосудов и сосудов головного мозга выявлены деструктивные изменения мембраны Бруха, имеются атеросклеротические поражения сосудов сетчатки и хориоидеи. Прогрессирование возрастной макулярной дегенерации приводит к снижению перфузии кислорода, ишемии, оксидативному стрессу [22, 23, 33, 42, 188]. Выявлено, что деструктивные изменения фиброзной ткани глаза, а также поражение мембраны Бруха идентичны характеру атеросклеротического поражения в стенках сосудов. В результате инфильтрации липидами стенки сосудов и мембраны Бруха происходит формирование друз. Немаловажную роль в развитии возрастной макулярной дегенерации сетчатки играют местные и общие сосудистые заболевания, в результате изменяются гемодинамические показатели глазного яблока [7, 37, 151]. При возрастной макулярной дегенерации сетчатки нарушение гемодинамических характеристик может происходить как в ретинальной, так и в хориоидальной системах. Ряд авторов утверждают, что дегенеративные изменения макулярной области относится к закономерным процессам старения клеток и тканей глазного яблока [3, 42, 150].
Четвертый фактор – это генетическая предрасположенность: дети, родители которых имели ВМД, подвержены высокому риску развития заболевания. Исследования многих авторов за последние десятки лет показали аутосомно-доминантный тип наследования возрастной макулярной дегенерации сетчатки. Данные генетиков показали, что за развитие ВМД могут отвечать до 50 генов [19, 22]. Пятым фактором являются нарушение равновесия между обазованием свободных радикалов и системой антиоксидантной защиты клеток. В результате разрушения фоторецепторов и клеток ретинального пигментого эпителия происходит избыточное накопление продуктов распада и жизнедеятельности клеток, накопление липофусцина и образование друз. Появление друз в центральной и парацентральной зонах сетчатки, по мнению многих офтальмологов, сигнализирует о начале дегенеративных процессов при ВМД. Некоторые офтальмологи считают друзы проявлением нормального процесса старения, так как у части пациентов они остаются стабильными в течение многих лет и не вызывают прогрессирования заболевания [3, 56, 103, 142, 152]. Друзы представляют собой скопление коллоидного вещества между мембраной Бруха и пигментным эпителием. Их можно разделить на твердые, или гиалинизированные, мягкие, или серозные, и кальцифицированные, или регрессирующие [69, 91, 142]. Твердые друзы – мелкие, с четкими границами. При биомикроскопии видна гиалиновая структура друз. Обычно они не приводят к снижению зрения, однако если на их фоне отмечается снижение зрения, то обычно это происходит вследствие развития СНМ. Рядом с друзами может развиваться атрофия клеток пигментного эпителия сетчатки, что при их центральном расположении может снижать остроту зрения [56, 89, 103].
Мягкие, или серозные, друзы – более крупные, бледные, менее четко очерченные, чем твердые. Они могут образовывать группы или сливаться. Гистологически выглядят аморфными или гранулированными и сопровождаются дегенеративными изменениями пигментного эпителия сетчатки. Дальнейшее развитие процесса приводит к появлению субретинальной неоваскуляризации и переходу заболевания в экссудативно-геморрагическую стадию. В дальнейшем, возможны резорбция геморрагий и развитие фиброзной рубцовой ткани [59, 62, 89].
Кальцифицированные, или регрессирующие, друзы – белее и плотнее, чем мелкие друзы, у них обычно неровные края. Они представляют собой остатки твердых друз. Покрывающий их пигментный эпителий атрофирован [92, 102, 114].
Пациенты с умеренным количеством друз в заднем полюсе глаза имеют высокий риск прогрессирования ВМД (18% за 5 лет) и развития СНМ или географической атрофии. Приблизительно 50-60% пациентов с экссудативной формой ВМД имеют риск значительного снижения остроты зрения в течение 5 лет [42, 83, 92, 102, 115, 135].
В результате деструкивного поражения и снижения транспорта жидкости через мембрану Бруха возникает отслойка пигментого эпителия сетчатки. На глазном дне визуализируется проминирующий очаг с четкими границами. При этом острота зрения может оставаться нормальной или поддаваться коррекции положительными линзами. В результате разрушения клеточных связей между пигментным и нейроэпителием происходит отслойка нейроэпителия. Пациенты отмечают появление скотом, метаморфопсий, снижение контрастной и цветовой чувствительности, остроты зрения. Развивающиеся нарушения в нейроэпителии, как правило, необратимы. На глазном дне определяется куполообразное утолщение сетчатки с нечеткими границами и различной степенью выраженности дезорганизации пигментного эпителия. Через поврежденную мембрану Бруха из сосудистой оболочки начинают проростать сосуды – развивается субмакулярная хориоидальная неоваскуляризация. Неполноценные стенки новообразованных сосудов часто разрываются, что приводит к развитию суб- и интраретинальных геморрагий с дальнейшим формированием фиброза. Эти поражения значительно и необратимо снижают остроту зрения [8, 18, 29, 70, 72, 74, 81, 94, 101, 133, 146, 175, 201].
Методы исследования клинико-морфофункционального состояния органа зрения
Клинические исследования базируются на применении трех методик лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, две из которых (ФДТ и введение ИЭФРС) использовались в качестве монотерапии, а третья – была их сочетанием. В данном разделе каждая из методик описана подробно.
Фотодинамическая терапия включала в себя два этапа. На первом этапе в организм вводили фотосенсибилизатор, который, двигаясь в кровотоке, избирательно накапливается в тканях-мишенях. На втором этапе ткань-мишень облучали светом с длиной волны возбуждения препарата. В результате светового воздействия происходит активация фотосенсибилизатора, образование свободных радикалов и повреждение биологических структур в этой области.
В качестве фотосенсибилизатора при проведении ФДТ субмакулярной неоваскулярной мембраны использовали Визудин («Novartis», Швейцария). Международное непатентованное название – Вертепорфин.
Визудин активно поглощает свет длиной волны 689 нм (красный). Этот свет глубоко проникает в ткани, проходит через кровь, жидкости, меланин, фиброзную ткань. Низкая мощность используемого светового источника обеспечивает безопасность облучаемых тканей. In vivo Визудин быстро метаболизируется в неактивные формы и выводится в пределах 24-48 часов.
Визудин разводили в 7 мл воды для инъекций. Общий объем раствора составил 7,5 мл с концентрацией Вертепорфина 2,0 мг/мл. Согласно расчетным данным, необходимый объем этого раствора смешивали с 5% раствором глюкозы. Окончательный объем составлял 30 мл и содержал действующего вещества 6 мг/м поверхности тела. До начала ФДТ проводили измерение массы тела и роста больного, определяли максимальный линейный размер субретинальной неоваскулярной мембраны. Рассчитывали необходимый объем Визудина и раствора глюкозы. Размер пятна лазерного воздействия определяли с учетом показателей величины СНМ, полученных по данным АФ, ОКТ, МП. Готовый раствор Визудина вводили в течение 10 минут внутривенно со скоростью 3 мл в минуту. Использовали, как правило, локтевую вену. Через 15 минут после начала введения Визудина начинается пятиминутный отрезок времени, в течение которого необходимо провести лазерное облучение СНМ. Доставку излучения осуществляли с помощью лазерной установки Carl Zeiss Visulas 690s с Visulink PDT (Германия). Световое пятно наводили таким образом, чтобы была покрыта вся площадь СНМ. После нажатия на педаль лазерной установки, находящейся в активированном состоянии, начинается автоматический отсчет 83 секунд. За это время происходит облучение очага светом с длиной волны 689 нм с общей дозой облучения 50 Дж/см. Во время лазерного облучения видимых изменений на глазном дне не происходило.
В тех случаях, когда в послеоперационном периоде происходило уменьшение чувствительности сетчатки более 1 дБ и увеличение ее толщины более 50 мкм, снижение остроты зрения более чем на 1 строку, возникала необходимость в проведении повторных сеансов ФДТ. Как правило, их выполняли не ранее 3 месяцев после предыдущего. Параметры лазерного излучения рассчитывали по новым данным АФ и ОКТ, полученным после контрольного осмотра.
Методика интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза (ИЭФРС) Препарат «Ранибизумаб» («Novartis», Швейцария) зарегистрирован в Российской Федерации в 2008 году. Многоцентровой пыт его использования свидетельствует о перспективности препарата для лечения СНМ. Однако данные о тактике и длительности его применения широко варьируют.
Первоначально выполняли обработку операционного поля в соответствии с нормами полостной глазной хирургии. Эпибульбарную анестезию осуществляли методом трехкратной инстилляции в конъюнктивальную полость раствора анестетика. После 3-минутной паузы на глазное яблоко накладывали векорасширитель, конъюнктивальную полость обрабатывали раствором «Бетадина» с экспозицией 30 с, орошали стерильным физиологическим раствором.
ИЭФРС вводили в стекловидное тело на 3,5-4 мм кзади от лимба, в меридианах 4-8 часов и 10-2 часов. Проводили прокол конъюнктивы под углом 30-45 градусов скосом иглы к склере, продвигали иглу на 1-2 мм, далее выполняли вкол в склеру на половину ее толщины под углом 35-45 градусов. Затем разворачивали иглу перпендикулярно склере и направляли ее к центру глазного яблока, продвигались к задним отделам стекловидного тела под контролем операционного микроскопа. После введения 0,5 мг ИЭФРС удаляли иглу, благодаря чему формировался самогерметизирующий канал, сводящий к минимуму риски развития осложнений. Производили осмотр глазного дна, измеряли внутриглазное давление.
Операцию завершали субконъюнктивальной инъекцией Дексаметазона и антибактериального препарата. В послеоперационном периоде всем пациентам инстиллировали антибактериальные и противовоспалительные капли. Через два часа после операции осуществляли биомикроскопию и офтальмоскопию.
Методика комбинированного лечения Первоначально в задний отдел стекловидного тела вводили ингибитор эндотелиального фактора роста сосудов Ранибизумаб в дозе 0,5 мг по вышеописанной методике. Через 5-7 дней после уменьшения отека определяли границы субмакулярной неоваскулярной мембраны методом АФ и ОКТ, проводили фотодинамическую терапию посредством введения фотосенсибилизатора Вертепорфин в дозе 0,08-0,1 мг/кг. Через 15 минут осуществляли лазерное облучение новообразованных сосудов в пределах границ неоваскулярной мембраны длиной волны 689 нм при плотности мощности 500-600 мВт/см в течение 83-100 сек. Облучение проводили однократно, общая доза составила до 50 Дж/см.
«Углубленная» оптическая когерентная томография заднего отрезка глаза, измерение толщины хориоидеи
Для оценки эффективности интравитреального введения Ранибизумаба мы провели анализ результатов лечения у 24 пациентов (24 глаза) с СНМ. Срок наблюдения – 12 месяцев. На основании неинвазивных методов исследования: коротковолновой и ближней инфракрасной АФ, «углубленной» оптической когерентной томографии определяли размер, размер и тип СНМ, удельный вес скрытого и классического компонентов СНМ, а также наличие экссудативной активности новообразованных сосудов. В этой группе СНМ была представлена следующими разновидностями (табл. 12).
Всем пациентам с СНМ (24 глаза) выполнены интравитреальные инъекции Ранибизумаба в дозе 0,5 мг (0,05 мл) по стандартной методике в условиях операционной с соблюдением правил асептики и антисептики. Пациенты находились под наблюдением в течение 1-х суток. В послеоперационном периоде осуществляли офтальмоскопию и измерение внутриглазного давления. В течение 1-го года наблюдения в 96% случаев понадобились повторные инъекции Ранибизумаба. Показаниями для повторных инъекций являлись данные МКОЗ, коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции, «углубленной» ОКТ и микропериметрии: снижение МКОЗ более чем на одну строку, снижение светочувствительности макулярной зоны, увеличение объема сетчатки, «свежие» геморрагии, инраретинальные кисты. Аутофлюоресцентными признаками активности СНМ считали вновь появившиеся зоны гипер- и/или гипоаутофлюоресценции. В течение всего срока наблюдения 2 инъекции Ранибизумаба были выполнены на 1 глазу (4%), 3 – на 1 глазу (4%), 4 – на 2 глазах (8%), 5 – на 3 глазах (13%), 6 – на 5 глазах (21%), 7 – на 6 глазах (25%), 8 – на 2 глазах (8%), 9 – на 2 глазах (8%) и 10 – на 1 глазу (4%). Среднее количество инъекций в год составило 6. Средняя МКОЗ до лечения составляла 0,34±0,15. Максимальное повышение остроты зрения отмечено после 1-ой инъекции Ранибизумаба (через 1 месяц) в среднем она повысилась до 0,46±0,23 (р 0,05). МКОЗ в среднем через 1 год была достоверно выше, чем до лечения и составила 0,54±0,24 (табл. 13).
Повышение МКОЗ на 1-5 строк после первой инъекции Ранибизумаба отмечено в 83% случаев (20 глаз). В последующие месяцы многие пациенты отмечали снижение зрения, что являлось одним из критериев для повторного введения Ранибизумаба. У 4-х пациентов повышение МКОЗ не произошло, т.к. имелись рубцовые изменения в фовеоле (существование СНМ более 3-х месяцев). Учитывая этот факт, целесообразно проводить интравитеальные инъекции Ранибизумаба в максимально короткие сроки после начала развития СНМ.
По нашим данным выявлено уменьшение толщины сетчатки в течение всего срока наблюдения. Толщина сетчатки до лечения равнялась 321,83±51,30 мкм, через 1 год после лечения, она достоверно снизилась до 213,1±19,1 мкм (р 0,05) (табл. 14).
В 100% случаев отмечено уменьшение толщины сетчатки за счет уменьшения отслойки нейроэпителия, резорбции геморрагий и инраретинальных кист. Данные «углубленной» ОКТ имели высокую информативность и были очень важны, так как результаты именно этого исследования позволяли оценить степень активности СНМ, определить количественные критерии (50 мкм) для повторных инъекций Ранибизумаба.
Оценку и анализ функционального состояния сетчатки макулярной зоны осуществляли с помощью микропериметрии. Динамика светочувствительности макулярной зоны представлена в таблице 15. Таблица 15
До лечения средняя световая чувствительность составляла 9,09±3,7 дБ, на фоне проводимого лечения светочувствительность сетчатки достоверно увеличилась в среднем до 12,05±3,73 дБ. У 83% пациентов отмечена положительная динамика по данным МП. Во всех случаях было отмечено, что улучшение МКОЗ соответствует повышению световой чувствительности сетчатки.
Нам удалось достичь снижения активности СНМ в 83% случаев, в таблице 16 продемонстрированы результаты снижения площади патологической АФ в результате проведенной терапии за 1 год.
Таким образом, анализ клинического материала этой группы пациентов показал высокую эффективность Ранибизумаба в лечении пациентов с СНМ. Достоверно увеличивается МКОЗ, снижается толщина сетчатки, повышается светочувствительность макулярной зоны, снижается активность новообразованных сосудов. Наилучшие морфофункциональные результаты наблюдались при небольших (до 1000 мкм) размерах и сроках формирования (до 3-х месяцев) неоваскулярной мембраны. Динамическое наблюдение за пациентами, выявило необходимость последующих инъекций препарата в 96% случаев (23 глаза), на основании данных комплексного неинвазивного обследования, в индивидуальном порядке. Клинический пример № 2. Пациентка Т., 48 лет. Близорука с детства, обратилась с жалобами на появление пятна, искажение букв перед левым глазом, трудности чтения в течение 2 недель. OS – преимущественно классическая миопическая СНМ (рис. 27-30).
Результаты комбинированного применения фотодинамической терапии с визудином и интравитреальным введением ранибизумаба у пациентов с СНМ
В норме есть различия в толщине сосудистой оболочки в зависимости от возраста и рефракции. Средняя толщина сосудистой оболочки равняется 273±63 мкм для группы эмметропов, 213±55 мкм – у пациентов с миопией слабой и средней степени и 86±48 мкм – для группы с высокой близорукостью. В норме у лиц до 50 лет, толщина хориоидеи составляет в среднем 290±76 мкм. С возрастом она уменьшается: в среднем до 210±57 мкм у лиц старше 50 лет, до 150±49 мкм в группе лиц старше 65 лет [122]. Анализ результатов углубленной ОКТ выявил снижение толщины хориоидеи на глазах с СНМ по сравнению с парными глазами (без СНМ), которая в среднем составила 209,3±57,7 и 231,5±57,3 мкм соответствено. Проведенное нами исследование показало достоверно более низкие значения толщины хориоидеи с СНМ по сравнению с парным глазом (без СНМ). Обращает на себя внимание то, что толщина хориоидеи у здоровых добровольцев достоверно выше.
Таким образом, снижение толщины сосудистой оболочки глаза указывает на высокий риск развития дегенеративных нарушений.
Анализируя снимки ФАГ, ОКТ и АФ в двух режимах волн пациентов с СНМ, мы отметили высокую информативность АФ в определении размеров и площади неоваскулярной мембраны. Данные коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции глазного дна являются инфрормативными в качесте одного из методов диагностики и динамического наблюдения за пациентами с СНМ. Особенно следует подчеркнуть высокую информативность данных об интраретинальных и субретинальных аномалиях, деструкции или атрофии РПЭ, истончении и склерозировании сосудов хориоидеи, получаемых с помощью Spectralis HRA+OCT, за короткое время и одним прибором. Особенно полезен этот прибор, когда по различным причинам ФАГ пациенту провести невозможно. Одновременная АФ и ОКТ перспективны в связи с быстротой выполнения, неинвазивностью и информативностью.
С помощью микропериметрии мы оценили качество центрального зрения. По способности выявлять динамику функционального состояния сетчатки в короткие сроки наблюдения МП превосходит визометрию [134-136, 160]. Средняя светочувствительность сетчатки на глазах с СНМ составляет 9,3±3,5 дБ, на парных глазах – 16±3,3 дБ. Данный метод рекомендуется для динамического наблюдения за пациентами с СНМ.
Установлено, что развитие СНМ оказывает патологическое влияние на функции макулярной зоны сетчатки по площади превышающую область неоваскулярной мембраны. На основании анализа клинических, аутофлюоресцентных, томографических и функциональных исследований определены критерии развития СНМ и выявлена высокая информативность современных неинвазивных методов диагностики.
Во второй части работы нами изучались морфофункциональные результаты после монотерапии и комбинированной терапии СНМ. ФДТ оказывает воздействие на сосуды, вызывает активную транссудацию и неблагоприятно влияет на РПЭ. Кроме того, мы отмечали снижение чувствительности сетчатки на 1-5 дБ. Полученные данные, по нашему мнению, свидетельствуют о повышении уровня ИЭФРС и медиаторов воспаления в ответ на ФДТ. Отмечено, что средняя МКОЗ через 1 год была ниже максимальных показателей 0,32±0,21, фиксированных после 1-го месяца после процедуры и составила 0,31±0,19, но осталась выше исходной 0,25±0,17 (р 0,05). Толщина сетчатки снизилась с 342,29±77,85 мкм до 258,29±62,49 спустя 12 мес. Светочувствительность составляла 9,32±3,65 дБ до лечения и 10,37±3,88 – через 1 год. Результаты снижения площади патологической АФ с 6,0±3,0 до 4,8±2,9 мм в результате проведенной терапии за 1 год позволяют говорить о снижении активности СНМ и эффективности лечения. Однако наилучший эффект от лечения наблюдается в первые месяцы, в дальнейшем к 9-му месяцу была отмечена отрицательная динамика (5,0±3,1 мм).
Данные, полученные при лечении этой группы пациентов свидетельствуют о недостаточной эффективности лечения СНМ методом ФДТ с Визудином, особенно преимущественно скрытых СНМ. Учитывая частые рецидивы неоваскуляризации необходимо использовать лекарственные препараты блокирующие рост новообразованных сосудов. Необходимо разработать методы комбинированного лечения СНМ.
Показана эффективность лечения пациентов с СНМ при помощи интравитеальных инъекций Ранибизумаба 0,5 мг., которая выражалась в достоверном повышении остроты зрения (с 0,34±0,15 до 0,54±0,24), показателей микропериметрии (с 9,09±3,70 дБ до 12,05±3,73), уменьшении площади патологической аутофлюоресценции (от 5,9±2,9 до 4,8±2,9 мм) и толщины сетчатки (от 321,83±51,30 до 213,12±19,17 мкм) у 83% пациентов к концу 1-го года наблюдения. Выявлено транзиторное влияние Ранибизумаба на сосудистую оболочку глаза (снижение ее толщины). Принимая во внимание влияние ИЭФРС как на патологическую неоваскуляризацию, так и на нормальные сосуды хориоидеи, необходимо с большим вниманием относиться к изменениям в сосудах хориоидеи.
Доказана высокая эффективность комбинированной терапии, включающей интравитреальное введение Ранибизумаба и ФДТ с Визудином, для СНМ с достоверным повышением остроты зрения с 0,3±0,16 до 0,49±0,23, показателей микропериметрии – с 9,51±3,31 до 12,91±4,12 дБ, уменьшении патологической аутофлюоресценции с 6,1±3,1 до 4,8±2,9 мм и толщины сетчатки — с 364,29±99,70 до 231,08±53,39 мкм у 92% пациентов к концу 1-го года наблюдения. Получен патент на изобретение «Способ лечения скрытых субретинальных неоваскулярных мембран» RU 2395318 от 15.01.2009 г. Техническим результатом изобретения является разработка нового способа лечения скрытых форм неоваскулярной мембраны при одномоментном повышении зрительных функций с уменьшением травматизации сетчатки и снижением рецидива неоваскуляризации, а также повышение качества жизни в реабилитационном периоде.
Комбинация интравитреального введения Ранибизумаба и ФДТ с Визудином предотвращает рост новообразованных сосудов и приводит к их запустеванию. Данные определили наибольшую целесообразность применения комбинированного лечения (Ранибизумаб и ФДТ) при СНМ по сравнению с монотерапией ФДТ или ИЭФРС.
Полученные данные свидетельствовали о том, что комбинированная терапия, включающая интравитреальное введение Ранибизумаба (в среднем 3,1 инъекция в год) и ФДТ с Визудином (в среднем 1,5 процедуры в год), позволяет уменьшить количество инъекций в сравнении с моно ИЭФРС-терапией (в среднем 6 инъекций в год) и получить лучшие функциональные результаты в сравнении с изолированной ФДТ (в среднем 2,8 в год). Таким образом, комплексный анализ клинической картины, функционального статуса, данных неинвазивных методов исследования: АФ и микропериметрии, «углубленной» ОКТ центральной зоны сетчатки позволяет диагносцировать и прогнозировать течение заболевания. За счет современной ранней диагностики, проводить наиболее эффективные методы лечения и в конечном счете повысить качество жизни пациента.
