Введение к работе
Актуальность. Как известно, миопия является одной из наиболее распространенных глазных нозологических форм у детей и встречается в последние годы у 20-30% учащихся средних школ [Тарутта Е.П., 2006]. При этом практически каждый второй выпускник средней школы имеет миопическую рефракцию [Петухов В.М., Медведев А.В., 2004].
Наряду с широкой распространенностью, миопия представляет актуальность также и в связи с серьезными осложнениями при ее прогрессировании до высоких степеней, заключающимися в изменении биомеханических свойств склеры, развитии дистрофических изменений сетчатки и др. [Иомдина Е.Н. и др., 2011; Ward B. и др., 2011]. В частности, по данным разных авторов, миопия высокой степени является наиболее частой причиной инвалидности по зрению среди лиц молодого возраста, достигая сегодня в отдельных регионах России 24% в структуре инвалидности по зрению [Шкребец Г.В. и др., 2011].
Наибольшее значение имеет осевая миопия, формирующаяся вследствие нарушения внутриутробного развития глаза (при врожденной миопии) или избыточного роста глазного яблока (при школьной миопии).
Осевая миопия значительно распространена при многих наследственных синдромах, связанных с патологией соединительной ткани на почве нарушения метаболизма коллагенов [Иомдина Е.Н. и др., 2011], однако чаще всего встречается в структуре недифференцированной дисплазии соединительной ткани [Jacobi F.K., Pusch C.M., 2010]. Эти обстоятельства свидетельствуют о важной роли коллагенов в возникновении и клиническом течении миопии у детском возрасте.
Многочисленные исследования выявляют прямую корреляцию между частотой развития миопии у родителей и детей, тем самым доказывая наличие фактора наследственной предрасположенности к миопии [Young T.L. et al., 2007; Dennis S.C. et al., 2008]. Поэтому в качестве генов, ассоциированных с развитием миопии, в первую очередь рассматриваются гены коллагенов и гены ферментов, участвующих в метаболизме коллагенов.
Важным аспектом лечения больных с миопией является оценка темпов её прогрессирования. При этом до сих пор не ясно, по какой причине миопия у некоторых детей останавливается на определенной степени, независимо от проводимого лечения и соблюдения гигиенических мероприятий. При этом до настоящего времени не разработаны какие-либо критерии прогнозирования клинического течения этого заболевания. Вместе с тем, они определяют тактику лечения таких детей: дальнейшее наблюдение либо переход к операциям склероукрепляющего типа.
Таким образом, одним из путей решения задачи разработки надежных критериев возникновения и оценки характера клинического течения миопии в настоящее время является поиск молекулярно-генетических маркеров метаболизма коллагенов. Выяснению этих обстоятельств и посвящена данная работа.
Цель исследования. Изучить генетические факторы риска развития и клинического течения осевой миопии у детей.
Задачи исследования:
-
Определить основные эхобиометрические параметры глаз детей с миопией с учетом её степени и характера клинического течения, в сравнении с детьми с эмметропией.
-
Изучить наследственный анамнез у детей с миопией разной степени, а также в группе сравнения и оценить его связь с эхобиометрическими параметрами глазного яблока.
-
Исследовать полиморфизм генов COL1A1 (полиморфизм G-1997T и SpI), VDR (полиморфизм A-3731G, BsmI и TaqI), APOA1 (полиморфизм G-75A и С83Т) у детей с миопией разной степени и эмметропией.
-
Изучить распределение исследованных аллелей и их сочетаний в зависимости от наследственного анамнеза и результатов инструментального исследования.
-
Провести комплексную оценку результатов клинического, инструментального и лабораторного исследования в обследованных группах детей с разными темпами прогрессирования миопии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В группу риска по развитию миопии необходимо включать детей, имеющих родственников с миопией как первой, так и второй степеней родства.
-
Изученные молекулярно-генетические факторы - полиморфизм генов COL1A1 (полиморфизм G-1997T и SpI), VDR (полиморфизм A-3731G, BsmI и TaqI), APOA1 (полиморфизм G-75A и С83Т) ассоциированы с особенностями течения миопии и наследственного анамнеза.
-
Прогнозирование течения миопии у детей и подростков целесообразно проводить на основе комплексного клинико-функционального обследования с использованием результатов молекулярно-генетического исследования.
Научная новизна исследования.
Впервые изучена зависимость основных эхобиометрических параметров миопического глаза от особенностей наследственного анамнеза по миопии и установлено, что дети с отягощенным семейным анамнезом имеют более высокие значения глубины стекловидной камеры, по сравнению с детьми без отягощенного семейного анамнеза.
Впервые у детей с миопией осуществлено тестирование генов, кодирующих рецептор к витамину D и аполипопротеина АI, установлена частота аллелей и генотипов у детей, как с миопией разной степени, так и с эмметропией. Проведено тестирование гена, кодирующего 1-цепь коллагена I типа. Установлено, что вариант (-1997)Т по полиморфному сайту G-1997T гена COL1A1, вариант (-3731)А по полиморфному сайту A-3731G гена VDR, вариант bb/TT по полиморфному сайту BsmI/TaqI генa VDR и вариант (-75)А по полиморфному сайту G-75A гена APOA1 ассоциированы с развитием и прогрессированием миопии и определяют формирование длины переднезаднего отрезка глазного яблока, глубины передней и стекловидной камер глаза.
Практическая значимость.
В работе определён необходимый комплекс анамнестических и клинико-лабораторных исследований, позволяющих прогнозировать возможное развитие и прогрессирование миопии.
Доказано, что для повышения эффективности ранней диагностики предрасположенности к миопии необходимо внедрять анализ генетических маркеров, ответственных за регуляцию метаболизма коллагенов матрикса склеры глазного яблока. На основании выявленных клинико-генетических закономерностей формирования и развития миопии предложены критерии, позволяющие на ранних этапах и с учётом индивидуальных особенностей каждого ребёнка выявлять предрасположенность к нарушениям, характерным для осевой миопии, и формировать группы риска для своевременной организации профилактических мероприятий.
Апробация и внедрение результатов работы.
Основные материалы и положения диссертационной работы представлены и обсуждены на научно-практической конференции с Международным участием Европейского общества генетики человека (ESHG) (Амстердам, 2011) (Control No. 2011-A-1999-ESHG); на международной конференции European Human Genetics Conference (Вена, 2010); на международном конгрессе XX International Congress of Genetics (Берлин, 2008); на I Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010); на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2008); на детской секции Санкт-Петербургского научного медицинского общества офтальмологов (Санкт-Петербург, 2011); на Обществе медицинских генетиков Санкт-Петербурга (2011).
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и иллюстрирована 12 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала и методов исследования, результатов исследования с их обсуждением, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и указателя литературы. Библиографический указатель содержит 131 источник литературы, из которых 33 - на русском и 98 - на иностранных языках.
Личный вклад автора в проведенное исследование.
Личное участие автора в получении научных результатов включало клиническое обследование больных, выполнение молекулярно-генетического тестирования, формирование базы данных, анализ и обобщение полученного материала.
