Введение к работе
Актуальность темы диссертации
Распространенность сахарного диабета (СД) в развитых странах мира составляет 4-17% от общей популяции, а число больных СД и диабетической ретинопатией (ДР) имеет неуклонную тенденцию роста. Несмотря на совершенствование методов контроля сахара в крови, существующие методы лечения диабетических поражений органа зрения, СД все же продолжает оставаться причиной большинства случаев слепоты и инвалидности в мире (Либман Е.С., 2000).
Общепринятым методом лечения ДР и диабетического макулярного отека (ДМО) является лазерная коагуляция (ЛК) сетчатки (ETDRS, 1991, 1995; DCCT, 1993). Вместе с тем, сегодняшний клинический опыт применения лазерных вмешательств свидетельствует о том, что, несмотря на эффективность в целом, в ряде случаев ЛК приводит к повреждению пигментного эпителия и нейросенсорной ретины; указывается на нарушение темновой адаптации и снижение ретинальной чувствительности, сужение периферических границ поля зрения (Керимов К.Т., 2002; Измайлов А.С., 2004; Балашевич Л.И., 2000, 2004; Dong J. еt al., 2001; Bandello K. et al., 2005).
При диффузных макулярных отеках, особенно на фоне гипертонической болезни, эффективность ЛК минимальна, патологические изменения продолжают прогрессировать (Нестеров А.П., 2000; Кишкина В.Я., 2001, Гацу М.В., 2008; Cunha-Vaz J.G., 2001). Малочисленные литературные данные, касающиеся применения общепринятых схем медикаментозного лечения ДМО на этапе подготовки перед ЛК, свидетельствуют об отсутствии их стабильного клинического эффекта (Эктагард В.Ф., 2001; Балашевич Л.И., 2004).
В настоящее время появились данные научных исследований, свидетельствующие о том, что для эффективной профилактики осложнений, обусловленных СД, необходима коррекция, направленная на снижение активности воспалительно-деструктивного процесса, развития аутоиммунного реагирования и других нарушений, детерминированных этим заболеванием. Отмечается значимая роль в развитии патологического процесса нарастания содержания и изменение баланса цитокинов, обладающих про- и противовоспалительными свойствами, молекул адгезии и целого ряда биологически активных веществ, определяющих активность иммуновоспалительного процесса на фоне метаболических нарушений, вызванных СД. Анализ данных литературы подтверждает, что выраженность деструктивно-воспалительного процесса, развитие иммунного (аутоиммунного) реагирования пациента с СД непосредственно влияет на исход лечения ДР с использованием основного метода – лазеркоагуляции сетчатки и возникновение послеоперационных осложнений, а само вмешательство способно приводить к нарастанию активности иммуновоспалительного процесса (Балашевич Л.И., 2000, 2004; Измайлов А.С., 2004; Гацу М.В., 2008; Канюков В.Н., 2007).
Имеющийся клинический опыт свидетельствует о том, что вектор развития методов медикаментозной коррекции должен быть ориентирован в направлении поиска средств, оказывающих кооперативный многофакторный терапевтический эффект на ключевые звенья патогенеза заболевания. К таким препаратам относится базовый препарат системной энзимотерапии – вобэнзим, который в последние годы нашел широкое применение в офтальмологии. На основании разносторонних экспериментальных и клиничесих исследований при различных заболеваниях органа зрения доказано противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое и иммуномодулирующее действие вобэнзима (Коротких С.А. 1998; Крупчатникова О.В., Саксонова Е.О, Денисов Л.Н, 2000; Полунин Г.С. и др., 2000; Должич Г.И., Вышегуров Я.Х., 2002; Прошина Е.Я., 2005).
Указанные эффекты связаны с уменьшением инфильтрации интерстициального пространства, увеличением элиминации белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления, что обеспечивает улучшение микроциркуляции в зоне повреждения и уменьшение локального отека (Мазуров В.И., 2002; Streichnan J. et al., 1998; Emele J.F. et al., 2003). Кроме того, препараты данной группы способны в определенной степени регулировать синтез провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления, расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, оказывать регулирующее влияние на систему комплемента, что определяет возможность их использования для регуляции активности иммуновоспалительного процесса (Кулаков В.И. и др., 2002; Steffen C., Menzel E.J., 1983; Ward P.A., Mulligan M.S., 1993).
Неотъемлемым условием эффективного лечения ДМО является нормализация артериального давления. В последние годы наиболее популярной группой антигипертензивных препаратов стали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые обладают высокой гипотензивной активностью и минимальным количеством побочных эффектов. В данном контексте интерес специалистов привлекает микардис - антагонист рецепторов ангиотензина II, который наряду с выраженным гипотензивным эффектом, подавляет рост патологических сосудов сетчатки и снижает синтез молекул адгезии, оказывая влияние на выраженность деструктивно-воспалительного процесса и иммунного (аутоиммунного) реагирования, играющих ключевую роль в развитии как ДР, так и возможных осложнений после ЛК сетчатки (Гаврилова Н.А., 2008; Uhlmann K., Kovacs P., Boettcher Y. et al., 2006).
В контексте вышеизложенного, применение нестероидных препаратов не может рассматриваться как патогенетически ориентированное лечение. Кроме того, применение нестероидных препаратов и биопептидных регуляторов сопряжено с высоким риском осложнений или нестабильным клиническим эффектом, а также - ограничением разрешительной документации на интравитреальное применение.
Исследований, направленных на комплексную оценку клинической эффективности использования комбинированного лазерно-хирургического лечения, включающего применение полиферментной терапии (вобэнзим) в сочетании с антогонистами рецепторов ингиотензина II (микардис) на этапе медикаментозной подготовки к лазерному лечению ДМО до настоящего времени не проводилось.
Цель исследования – на основании клинико-функциональных и лабораторных исследований обосновать применение и оценить эффективность использования комбинированного лазерно-медикаментозного лечения диабетического макулярного отека.
Задачи исследования
1. Изучить динамику ИЛ-1b, ИЛ-4, ФНО-a, ЦИК, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа в сыворотке крови пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком с применением вобэнзима, микардиса и их сочетания в сравнении с пациентами, получавшими общепринятое лечение.
2. Оценить динамику ИЛ-1b, ИЛ-4, ФНО-a, ЦИК, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа в сыворотке крови обследованных пациентов до и после лазерного лечения диабетического макулярного отека с применением различных схем медикаментозного лечения (общепринятое лечение; вобэнзим и/или микардис).
3. Изучить динамику клинических показателей после лазерного лечения диабетического макулярного отека с применением вобэнзима, микардиса и их сочетания в сравнении с лазерной коагуляцией с традиционным медикаментозным комплексом.
4. На основании изучения изменений клинико-лабораторных показателей оценить эффективность и патогенетическую обоснованность лазерно-медикаментозного лечения диабетического макулярного отека с применением вобэнзима, микардиса и их сочетания в сравнении с лазерной коагуляцией с традиционным медикаментозным комплексом.
Научная новизна
1. Впервые показано, что для ДР и ДМО характерна выраженность воспалительно-деструктивных процессов и активации иммунного реагирования, о чем свидетельствует достоверное повышение концентраций провоспалительных цитокинов – ИЛ-1b, ФНО-a, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов.
2. Установлена прямая зависимость между повышением содержания провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии с минимизацией лечебного эффекта лазеркоагуляции и прогрессированием патологического процесса.
3. Показано, что применение системных энзимов в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II в комплексе с лазеркоагуляцией сетчатки приводит к уменьшению активности иммуновоспалительного процесса, что проявляется в снижении концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1b, ФНО-a, коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4, ЦИК в сыворотке крови и молекул адгезии, по сравнению с данными, полученными при использовании традиционной схемы лечения.
Практическая значимость
Разработанный метод комбинированного лечения ДР и ДМО на основе лазеркоагуляции сетчатки после предварительного курса медикаментозной терапии, включающего сочетание вобэнзима и микардиса, позволил улучшить результаты лечения данной категории больных.
Разработан комбинированный метод лечения ДР и ДМО, сочетающий использование лазеркоагуляции сетчатки с медикаментозной терапией (включающий комбинацию 3-кратного назначения препарата вобэнзим по 5 таб. с однократным приемом 1 таб. микардис), позволивший повысить эффективность проводимых лечебных мероприятий, что проявляется в стабилизации зрительных функций, улучшении ЭФИ-показателей, уменьшении количества и степени выраженности признаков ДР, снижении толщины макулярной области по данным ОКТ по сравнению с использованием традиционной схемы лечебных мероприятий.
Показана патогенетическая обоснованность использования предлагаемого комбинированного метода лечения пациентов с ДР и ДМО, заключающаяся в улучшении функционального состояния органа зрения, снижении активности воспалительного процесса и иммунного реагирования, по сравнению с использованием традиционной схемы лечебных мероприятий.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для патогенеза диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека характерна выраженность деструктивно-воспалительного процесса и активация иммунного реагирования.
2. Применение системных энзимов в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II у больных с ДР в комбинации с лазеркоагуляцией сетчатки является патогенетически обоснованным за счет снижения активности воспалительно-деструктивного процесса и иммунного реагирования.
3. Применение предложенного комбинированного лазерно-медикаментозного метода позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с традиционной терапией.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза (актуальные вопросы морфогенеза и регенерации в офтальмохирургии)» (Оренбург, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Национальный проект – повышение доступности высокотехнологичной медицинской помощи в республике Саха (Якутия)» (Якутск, 2007), региональной научно-практической конференции офтальмологов республики Саха (Якутия) «Актуальные вопросы диагностики и лечения офтальмопатологии у взрослых и детей» (Якутск, 2008), научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2008» (Москва, 2008), 15-м Международном медико-фармацевтическом конгрессе «Аптека» (Москва, 2008). Всего по теме диссертации сделано 8 докладов. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях кафедры глазных болезней МГМСУ и ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологии» (Москва, 2008). В завершенном виде диссертация официально апробирована на научно-клинической конференции ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологии» (протокол клинической конференции от 21.11.2008).
Внедрение в практику
Работа выполнена в ФГУ МНТК «МГ» (Москва), республиканской больнице № 1 (Якутск). Иммунологические исследования выполнены на базе Новосибирского филиала ФГУ МНТК «МГ» и ГУ НЦКЭМ СО РАМН (Новосибирск).
Разработанные методики внедрены в клиническую практику ФГУ МНТК «МГ», РБ №1 – НЦМ Республики Саха (Якутия).
Публикации
Опубликовано по теме диссертации 8 работ, из них 2 в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержание работы изложено на 135 страницах машинописного текста. Иллюстрации – 22 рисунка и 19 таблиц. Список литературы содержит 198 источников, из них 143 отечественных, 55 зарубежных.
