Содержание к диссертации
Введение
Часть I. Обзор литературы этиопатогенез и принципы лечения субретинальной неоваскулярной мембраны 9
Глава 1. Субретинальная неоваскулярная мембрана при возрастной макулярной дегенерации 9
1.1. Этиопатогенез неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации 9
1.2. Клиника и диагностика неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации 15
1.3. Лечение больных с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации 23
Глава 2. Субретинальная неоваскулярная мембрана при осложненной миопии 27
Глава 3. Фото динамическая терапия в лечении субретинальной неоваскулярной мембраны 29
Часть II. Эффективность фото динамической терапии в комплексном лечении больных с субретинальными неов аскулярными мембранами (собственные исследования)
Глава 4. Материал и методы исследования 38
4.1. Общая характеристика материала 38
4.2. Особенности офтальмологического обследования 41
Глава 5. Разработка метода спектроскопического контроля за проведением фото динамической терапии 63
Глава 6. Отработка методики ФДТ и результаты ее применения в клинической практике 74
6.1. Результаты лечения больных с субретинальной неоваскулярной мембраной различного генеза 91
6.2. Результаты лечения больных с субретинальной неоваскулярной мембраной, развившейся на фоне возрастной макулярной дегенерации 91
6.3. Результаты лечения больных с субретинальной неоваскулярной мембраной, развившейся на фоне осложненной миопии ПО
Заключение 128
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Список литературы 141
- Этиопатогенез неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации
- Клиника и диагностика неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации
- Общая характеристика материала
- Результаты лечения больных с субретинальной неоваскулярной мембраной различного генеза
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ) занимает одно из ведущих мест среди причин стойкого снижения зрения лиц трудоспособного возраста [46]. Как правило, СНМ является следствием развития возрастной макулодистрофии (ВМД) [75] и осложнённой миопии высокой степени (ОМ) [23, 133, 256]. Отсутствие единства взглядов на патогенез СНМ объясняет широкий ряд предлагаемых способов лечения, а недостаточная изученность патогенетических основ заболевания - их низкую эффективность [25, 57, 58, 74]. Лазерная коагуляция, транспупиллярная термотерапия, радиационная терапия, трансплантация ретинального пигментного эпителия, генная терапия, применение талидомида, интерферона альфа -2а и специфических ингибиторов ангиогенеза не всегда способствуют стабилизации патологического процесса и улучшению зрительных функций [3, 11,15, 27, 47, 156].
Новые возможности лечения открывает фотодинамическая терапия (ФДТ) с применением различных фотосенсибилизаторов (ФС) [ И ]. ФДТ обусловлена способностью фотосенсибилизатора избирательно накапливаться в делящихся клетках и при воздействии света с длиной волны, соответствующей пику поглощения ФС, генерировать синглетный кислород и другие активные радикалы, оказывающие цитотоксический эффект. Кроме того, ФДТ вызывает фотодинамическую окклюзию новообразованных сосудов с сохранением окружающих структур (сетчатки, пигментного эпителия, хориокапилляров) [ 11 ]. Метод выгодно отличается избирательностью воздействия только на патологические ткани, что повышает эффективность лечения и создаёт перспективу для улучшения зрительных функций [ 141 ].
В 2004 году Hopley с соавторами после анализа результатов проведения ФДТ был сделан вывод, что, несмотря на высокую стоимость, ФДТ является единственным методом лечения некоторых форм СНМ. При этом отмечено, что экономический ущерб, обусловленный инвалидизацией людей, превалирует над затратами на лечение [ 132 ]. В последние годы созданы доступные отечественные фотосенсибилизаторы, одним из которых является «Фотосенс». Однако, исследования, подтверждающие эффективность применения этого препарата для лечения СНМ в клинической практике пока отсутствуют.
Целью настоящей работы является: исследование эффективности ФДТ с отечественным препаратом «Фотосенс» в комплексном лечении СНМ различного генеза.
Задачи исследования
Изучить динамику накопления препарата в тканях глаза у больных с СНМ для обоснования алгоритма лазерного облучения.
Осуществить подбор оптимального рабочего режима ФДТ с препаратом «Фотосенс» для лечения СНМ.
Выработать показания и противопоказания для проведения ФДТ при СНМ.
Провести анализ эффективности ФДТ с препаратом «Фотосенс» у пациентов с СНМ при возрастной макулярной дегенерации.
Провести анализ эффективности ФДТ с препаратом «Фотосенс» у пациентов с СНМ при осложнённой миопии.
Проанализировать побочные эффекты и осложнения ФДТ с препаратом «Фотосенс» у больных с СНМ.
Научная новизна
Впервые представлены данные о динамике накопления
препарата «Фотосенс» в нормальных и патологических тканях глаза человека.
Отработана схема обследования пациентов перед проведением ФДТ СНМ.
Впервые разработан алгоритм проведения ФДТ с препаратом «Фотосенс» у пациентов с СНМ различного генеза.
Изучена эффективность фотодинамической терапии в комплексном лечении СНМ.
Обоснованы и доказаны избирательность действия и
эффективность препарата «Фотосенс» в ФДТ у пациентов с СНМ.
Практическая значимость
Разработан и внедрён в офтальмологическую практику современный, эффективный, экономически доступный и безопасный способ лечения СНМ.
Отработан алгоритм проведения ФДТ с препаратом «Фотосенс» при комплексной терапии СНМ различного генеза.
Обоснована и определена эффективность применения препарата «Фотосенс» в ФДТ СНМ.
Положения, выносимые на защиту:
Обоснованы подходы к клиническому применению фотосенсибилизирующего препарата «Фотосенс» в флюоресцентной диагностике (ФД) и ФДТ СНМ при возрастной макулярной дегенерации и миопии высокой степени.
Эффективность ФДТ с препаратом «Фотосенс» определяется градиентом контрастности на момент проведения облучения и параметрами лазерного излучения.
Селективное накопление ФС, имеющего поглощение в спектральном диапазоне волн длиной 0,65 до 0,70 мкм, обеспечивает высокое контрастирование патологического очага по сравнению с ретинальными сосудами, позволяет произвести точную маркировку его границ и определить время лазерного воздействия, что, в свою очередь, обусловливает избирательность фотодинамического воздействия при ФДТ.
Препарат «Фотосенс» не оказывает токсического воздействия на ткани глаза человека.
Апробация работы Основные положения работы доложены на:
IV Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии. Екатеринбург, 25-27 апреля 2006 г.
Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века». Москва, 23-26 мая 2006 года.
16 World Congress of the International Society for Laser Surgery and Medicine. Japan. Tokyo, 7-10 September, 2005.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них в Перечне ведущих рецензируемых научных журналов и изданий - 4, в том числе 1 патент на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, изложенных в трех главах, заключения, выводов, списка литературы, включающего 239 источников (74 отечественных и 165 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 45 рисунками.
Этиопатогенез неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной потери зрения среди лиц старшей возрастной группы. Наиболее часто (90%) ВМД представлена образованием макулярных друз или дефектов ретинального пигментного эпителия (РПЭ), в то время, как неоваскулярная форма возникает только в 10% случаев [105]. Острота зрения при развитии субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) не превышает 0.1, поэтому данная форма ВМД является частой причиной слепоты и инвалидизации пациентов [89].
Общеизвестен тот факт, что во всём мире увеличивается численность людей пожилого возраста, по прогнозам к 2050 году она составит около 2 биллионов человек. По данным ВОЗ около 8 миллионов людей, в настоящее время, страдают возрастной макулярной дегенерацией сетчатки [233]. The Eye Diseases Prevalence Research Group в США в 2004 году показала, что неоваскулярная форма ВМД, сливные друзы и(или) географическая атрофия были зарегистрированы у 1,47% населения старше 40 лет, что составляет 1,75 миллиона человек, и к 2020 году эта цифра увеличится почти в 2 раза и составит 2,95 миллиона человек [217, 222].
Неоваскулярная форма ВМД — мультифакторное заболевание с широким спектром системных и глазных факторов риска, приводящих к функциональным и морфологическим нарушениям на глазном дне [30]. Ультрафиолетовое излучение, курение, сердечно-сосудистые заболевания, избыточный вес, атеросклероз, генетическая предрасположенность - это далеко не все факторы, влияющие на развитие неоваскулярной формы ВМД [144]. Глазными факторами риска развития этой формы ВМД считают наличие сливных друз в макулярной зоне, развитие ВМД (в том числе с субретинальной неоваскуляризацией) на парном глазу [81, 94, 103, 135, 154].
Впервые в литературе хориоидальная неоваскуляризация была описана Pagenstecher и Genth в 1875 году, а в 1903 Oeller для обозначения последней ввёл термин дисциформный процесс [177, 185]. В 1926г. Junius and Kuhnt отметили, что патологический очаг может располагаться как в макулярной зоне, так и далеко за её пределами [138]. Гистологические исследования Verhoeff и Grossman, показали,что в основе СНМ лежат новообразованные сосуды хориоидеи [225]. Огромный вклад в изучение неоваскулярной формы ВМД был внесен офтальмологической династией Гассов. Именно они указали на то, что при развитии СНМ на глазном дне значительное снижение зрения происходит в 80% случаев [111]. Неоднократные рецидивы серозных и геморрагических пропотеваний сквозь неполноценную стенку новообразованных сосудов хориоидеи приводят к развитию сложного фиброваскулярного комплекса с обширными зонами рубцевания [134, 193, 195]. За последние десятилетия, несомненно, сделан большой прорыв в понимании развития хориоидальной неоваскуляризации. Современная концепция развития СНМ включает 5 этапов [ 92,238].
1 Этап. Старениеретинального пигментного эпителия
Во многих международных исследованиях было показано, что развитие СНМ у лиц старшей возрастной группы (старше 75 лет) сопровождается более выраженными функциональными нарушениями работы нейроэпителия (р 0.01),чем у лиц более молодого возраста (43-54 года). Так же достоверно отличается процент развития СНМ в течение 5 лет (1.8% против 0%) [131, 145]. Исследователи связывают это с изменением (старением) бетта-галактозидазной активности клеток РПЭ [44, 129, 179]. Единичные работы посвящены старению эндотелиальных клеток хориокапиллярного слоя. Доказано, что при старении организма меняется экспрессия генов эндотелиальными клетками, что ведёт к изменению клеточного ответа [97].
2 Этап. Образование друз и ламинарного депозита
Не вызывает сомнения, что в отличие от" твёрдых друз, формирование и прогрессия мягких друз играют значительную роль в образовании СНМ [75, 196]. Твердые друзы (Hard drusen, nodular drusen) с чёткими краями, округлой формы, хорошо отграниченные от окружающих тканей, залегают между мембраной Бруха и РПЭ, слегка приподнимая последний. Мягкие друзы имеют нечёткие границы и тенденцию к слиянию между собой. Как твёрдые, так и мягкие друзы содержат витронектин, за выработку которого отвечает РПЭ [121, 136].
Выделяют следующие механизмы формирования мягких друз: A. «Размягчение» твёрдых друз [196]. Б. Плёнчатое накопление субстрата, формирующегося при нарушении метаболизма РПЭ [196]. B. Отложение ламинарного депозита с формированием локальной отслойки РПЭ [118].
Гистологические исследования показали, что базальный ламинарный депозит, расположенный между РПЭ и мембраной Бруха, помимо нарушения целостности мембран, также препятствует распространению кислорода и питательных веществ от хориокапилляров к РПЭ и, в дальнейшем, к фоторецепторам [118, 212]. В настоящее время доказано, что гипоксия/ишемия РПЭ и фоторецепторов вызывает усиленную выработку факторов роста, например фактора роста эндотелия (ФРЭ), который в свою очередь стимулирует рост новообразованных сосудов. [78, 184,205,213].
Клиника и диагностика неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации
В большинстве случаев ВМД возникает и прогрессирует незаметно для больного, который обращается к врачу только тогда, когда замечает значительное ухудшение зрения и /или искажение предметов [89, 106]. Первые жалобы отмечаются при появлении отёка, геморрагии, а в некоторых случаях, при формировании фиброваскулярной ткани с повреждением нейроэпителия и РПЭ [90, 116, 117, 118]. У пациентов возникают микропсии, метаморфопсии, а иногда и скотомы. На ранних этапах заболевания искажение изображений и появление скотом могут выявляться только при использовании теста Амслера [19, 102]. Сочетание определённых морфологических изменений на глазном дне и снижение зрительных функций имеет определённую закономерность. При исследовании различных вариантов течения ВМД установлено:
1. Экссудация, связанная с развитием СНМ, приводит к внезапной и выраженной потере зрения. В противоположность этому, при сухой форме острота зрения снижается медленно и постепенно [14,105].
2. Чем ближе к центру фовеолы расположен патологический процесс, тем ниже острота зрения [87, 231].
3. Чем больше площадь субретинального фиброза по отношению к поверхности макулярной зоны, тем ниже острота зрения. [87].
С учетом расположения относительно структур глазного дна, выделяют следующие формы СНМ [83]: 1. Экстрафовеолярную (СНМ расположена на расстоянии 200мк и более от фовеа). 2. Юкстафовеолярную (СНМ расположена на расстоянии 1-199 мк от фовеа). 3. Субфовеолярную (СНМ расположена под фовеа). Офтальмоскопическая картина СНМ разнообразна. Так, образование серо-зелёного, проминирующего субретинального комплекса с нечёткими границами, можно интерпретировать и как начальное развитие хориоидальной неоваскуляризации, и как гиперпластические процессы в РПЭ. В некоторых случаях эти два процесса идут параллельно, особенно у молодых людей на фоне миопии высокой степени и глазными проявлениями гистоплазмоза [101]. В более пожилом возрасте чаще всего на инициацию образования СНМ указывают отложение липидов в виде твёрдого экссудата, слабо проминирующая при офтальмоскопии отслойка нейроэпителия, а при сформированной мембране - множественные геморрагии. По мнению Schatz, элевация РПЭ, даже без субретинального экссудата, может предполагать наличие субретинальной неоваскуляризации [199]. С целью достоверного подтверждения диагноза используется целый ряд современных методов исследования.
Наиболее распространенными и перспективными в настоящее время являются флюоресцентные методы диагностики поражений сетчатки и хориоидеи - ангиография с флюоресцеином (ФЛН-ФАГД) и ангиография глазного дна с индоцианином зеленым (ИЦЗ-ФАГД), позволяющие подтвердить факт наличия СНМ, ее ангиографическую форму и локализацию относительно структур глазного дна [4, 5, 28, 98, 147, 183].
По данным ангиографии различают две формы СНМ - классическую и скрытую. Распространенность этих форм остается спорным вопросом в связи с трудностями диагностики и частым их сочетанием. По данным N.M.Bressler 1987, чаще всего встречается скрытый вид и субфовеолярная локализация СНМ [88], а по мнению Farrukh АН 2004, в клинической практике преобладает классическая форма [104]. Экстравазальный выход флюоресцеина (пропотевание) является фактором риска для прогрессирующего роста мембраны [104].
Классическая субретинальная неоваскулярная мембрана
Отличительным признаком формирования классической СНМ является хорошо визуализируемая сеть новообразованных хориоидальных сосудов, контрастирующаяся на ранних фазах ФЛН-ФАГД. Иногда этот признак называют «симптомом кружева» или «симптомом велосипедного колеса». Заполнение новообразованных сосудов совпадает по времени с заполнением нормальных хориокапилляров, поскольку источник кровоснабжения этих структур - единый. В артериальную фазу гиперфлюоресценция СНМ нарастает, а в последующие фазы происходит экстравазальный выход флюоресцеина из новообразованных хориоидальных сосудов. Неоваскулярный комплекс. имеет фенестрированные сосуды с неполноценной базальной мембраной, сквозь дефекты которой и происходит утечка красителя. С помощью корреляционного анализа доказано существование приводящего (одного или нескольких) сосуда, питающего классическую СНМ, однако возможность выделить и продемонстрировать его ход и расположение на ранних фазах ангиографии с флюоресцеином натрия представляет определенные трудности.
В артерио-венозную и венозные фазы ангиографии отмечают нарастающую, сливную гиперфлюоресценцию в зоне неоваскулярного комплекса за счет выхода красителя в субретинальное пространство и заполнения всей зоны экссудации, расположенной под нейроэпителием. Как правило, площадь гиперфлюоресценции в эти фазы преобладает над площадью СНМ. В дальнейшем происходит длительное сохранение гиперфлюоресценции над зоной СНМ, в то время, как флюоресценция хориоидальных и ретинальных сосудов практически отсутствует [28]. Скрытая субретжалъная пеоваскулярная мембрана
Общая характеристика материала
Клиническим материалом исследования явились данные обследования и лечения 83 больных (94 глаза), проведённых в ГУ НИИ глазных болезней РАМН. В зависимости от поставленных задач, больные были разделены на пять групп (таблица 1).
Пациенты групп 2а и За ранее неоднократно получали курсы медикаментозного лечения без существенного положительного эффекта терапии. Первую группу составили пациенты, которым были проведены сеансы ФД и ФДТ длительно существующей СНМ различного генеза с целью изучения динамики тканевого распределения препарата «Фотосенс», разработки методики спектрального контроля за проведением ФДТ и уточнения режимов ФД и ФДТ.
Средний возраст больных составил 69,3±12,9 года, при этом группы 2а,2б были представлены пожилым контингентом, в то время как группы За, 36 составили лица среднего, наиболее работоспособного возраста. В группах 2а и За проводили оценку эффективности фотодинамической терапии на фоне медикаментозного лечения по сравнению с эффективностью только консервативной терапии, проводимой в группах 26 и 36.
Поскольку технология плацебо-контроля признана Хельсинской декларацией неэтичной по отношению к группе пациентов, получавших плацебо, и ее применение могло привести к резкому снижению зрительных функций из-за несвоевременного лечения, в работе использовали международный стандарт-контроль по архивной статистике [1].
Критериями включения пациентов в исследование служили: ? -наличие всех ангиографических признаков, подтверждающих диагноз СНМ; ? -диаметр СНМ не более 5400цт; ? -расположение СНМ не ближе 200ит к краю ДЗН; ? -преобладание классической формы СНМ (более 50% площади патологического очага) над скрытой; ? -острота зрения 0,05-0,5; ? -возраст пациентов от 18 до 85 лет; ? -сохранность умственных способностей, позволявших пациенту понять суть проводимых исследований и предоставить письменное информированное согласие, разработанное в соответствии со стандартами Good Clinical Practice (GCP) в адаптации к российскому законодательству.
Критериями исключения пациентов из проводимого исследования служили: ? -возраст старше 85 лет и младше 18 лет; ? -артериальная гипотония (систолическое артериальное давление менее 90 мм.рт.ст.); ? -тяжелые проявления сердечно-сосудистых заболеваний на момент проведения исследований (инфаркт миокарда, гипертония, инсульт, флеботромбоз, острая коронарная недостаточность), требующие медикаментозной коррекции; ? -аллергические реакции к любым фармакологическим препаратам; ? -выявленная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых препаратов; ? -аутоиммунные заболевания; ? -язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки (в фазе обострения), сахарный диабет (в стадии декомпенсации); ? -функциональные нарушения печени, определяемые на ферментативном уровне: 2-х кратное превышение показателей SGPT (ALT) или SGOT (AST) по сравнению с верхними значениями нормы; ? -стеноз почечной артерии; ? -состояние после трансплантации почки; ? -клинически значимые гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия; ? -нескорректированное снижение объема циркулирующей крови; ? -психические заболевания, препятствующие соблюдению этапов исследования;
Результаты лечения больных с субретинальной неоваскулярной мембраной различного генеза
Одним из основных критериев анализа эффективности проводимого лечения СНМ является наличие ангиографических признаков подавления роста СНМ.
Анализ ангиографической картины в группе ФДТ (2а) показал полное запустевание сети хориоидальной неоваскуляризации, отсутствие флуоресценции зоны СНМ в хориоидальную и раннюю артериальную фазы у 9 пациентов (9 глаз) в сроки до 1 мес. Вслед за снижением активности мембраны происходили резорбция перифокального отёка сетчатки и рассасывание геморрагии, что напрямую корреллировало с значительным улучшением остроты зрения пациентов. Данный положительный эффект был стойким в течение 3 и 12 месяцев наблюдения у 8 пациентов из 9-ти (8 глаз), в 1 случае через 3 месяца наблюдения у пациента было отмечено нарастание интраретинального отека с единичными петехиальными перифокальными геморрагиями у нижнего края СНМ, формирование в макулярной зоне микрокист сетчатки. Ангиографический контроль подтвердил у этого пациента ограниченный рост СНМ. Динамика изменений картины глазного дна (по данным ФЛН-ФАГД) у пациентов 2а группы после лечения представлена в таблице 6.
Клинические наблюдения показали, что особую трудность в лечении составляют СНМ, сопровождающиеся обширными, массивными кровоизлияниями, давность происхождения которых превышает 1 год. На протяжении всего срока наблюдения они практически не резорбировались, что свидетельствовало о состоявшейся «организации» крови в субретинальном пространстве. Так же плохо поддавались ФДТ СНМ с преобладанием субретинальной фиброзной ткани и наличием хориоретинальных рубцов в зоне папилломакулярного пучка. Заметим, что именно эта категория пациентов имела исходно низкую остроту зрения. И, хотя все ангиографические данные подтверждали подавление активности мембраны с помощью ФДТ, зрительные функции этих пациентов (5 глаз) оставались на исходно низком уровне. Выявление этого факта на этом этапе исследований позволяло считать проведение ФДТ у данной категории пациентов нецелесообразным и/или бесперспективным для улучшения зрительных функций.
На рисунке 22 представлена офтальмоскопическая и ангиографическая картина глазного дна пациента Р., 55лет (2а группа) до и после ФДТ, которая демонстрирует почти полную резорбцию перифокального субретинального кровоизлияния, уменьшение интраретинального отёка, снижение флуоресценции СНМ, что доказывает подавление её активности после проведенного лечения. У пациента в течение 3 месяцев отмечено постепенное повышение остроты зрения на две строчки, значительное уменьшение метаморфопсий. К концу года в области СНМ сформировался субретинальный рубец с перифокальной частичной атрофией хориокапилляров.
В группе 26 через 1 месяц после проведенного курса лечения при проведении флюоресцентной ангиографии запустевания сети хориоидальных новообразованных сосудов отмечено не было, однако у 6-ти больных (6 глаз) в течение 1-3 месяцев наблюдения отмечалось значительное уменьшение интраретинального отека, частичное рассасывание геморрагии в макулярной зоне, что сопровождалось некоторым повышением остроты зрения у 6-ти пациентов, и временной стабилизацией (до 3 месяцев) зрительных функций у 4-х пациентов (4 глаза). Эффект терапии был нестойким и через 12 месяцев у 12-ти из 14-ти пациентов ангиографически был подтвержден прогрессивный рост СНМ. У 5-ти больных из 12-ти (5 глаз) на фоне длительно существующего отека сетчатки развились фиброзные изменения сетчатки, а субретинальная неоваскуляризация заняла значительную площадь центральной зоны глазного дна. Прогрессивный рост СНМ сопровождался повторными
рецидивами субретинальных геморрагии, нарастанием интраретинального отека, распространявшегося на парамакулярные отделы глазного дна. Анализ данных ФЛН-ФАГД пациентов 26 группы в различные сроки после лечения представлен в таблице 7.
