Введение к работе
Актуальность темы исследования. Последнее десятилетие ознаменовалось важными успехами в лечении лимфомы Ходжкина, однако, несмотря на появление новых, еще более интенсивных программ комбинированной терапии, частота рецидивов составляет, в зависимости от стадии заболевания, 10-30% (Пивник А.В. и соавт., 1995; Демина ЕА и соавт., 1998; Павлов В.В. и соавт., 1999; Паныпин и соавт., 1999; Канаев СВ., Гершанович МЛ., 2000; Даценко и соавт., 2002; Bartlett N.L. et al, 1995; Diehl V. et al, 1997; Horning SJ. et al., 2000; Chisesi T. et al, 2002).
Лечение рецидивов лимфомы Ходжкина является одной из актуальных и сложных проблем современной онкогематологии. Использование только лучевой терапии возможно у незначительной доли пациентов (Wirth A. et al., 1997). В большинстве случаев из-за большой распространенности опухолевого процесса показано повторное применение химиотерапии. При этом ожидаемая 5 - летняя продолжительность жизни после развития рецидива в современных условиях составляет не менее 50% (Diehl V. et al, 2003), что требует учета риска отдаленных последствий лечения.
Методом выбора считают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток (АТСКК) и/или костного мозга (Усе АЛ. и соавт., 1997; Птушкин В.В. и соавт., 97; Менделеева Л.П. и соавт., 2000;. Johnston L.J, Homing S.J., 2000; Cavalli F.G., 2002). В последнее время удалось существенно снизить посттрансплантационную смертность данного подхода (Жуков Н.В., 2003; Aisenberg АС, 1999). Однако этот метод по-прежнему имеет много ограничений: строгий отбор, исключающий пациентов старше 50 - 60 лет и/или имеющих плохой соматический статус, большой объем предшествующего облучения, а также облучение области средостения. В итоге доля больных, которым отказывают в проведении высокодозной химиотерапии, составляет от 30%- (Johnston LJ, Horning S.J., 2000) до 70% (Josting A. et al, 2002). Кроме того, ВДХТ с АТСКК и/или
2 костного мозга является дорогостоящей процедурой, требующей для ее
проведения специальных условий и высококвалифицированных специалистов.
В связи с этим актуальна разработка альтернативных подходов, использующих
возможности стандартных схем полихимиотерапии (ПХТ).
После высокодозной, как и после стандартной химиотерапии, повторные рецидивы развиваются в первую очередь в очагах, не подвергнутых облучению (Mundl A. J. et al, 1995, 1999; Shamash J. et al, 2000). Таким образом, актуальна разработка способов лучевой терапии, позволяющих обеспечить стойкий локальный контроль и одновременно избежать отдаленных лучевых изменений.
Остаточные опухолевые образования, а также очаги возвратного роста с высокой частотой выявляются в области первично массивного медиастинального поражения. При облучении этой области неизбежно попадание в поле облучения значительного объема легочной ткани. Лучевая терапия в СОД 40 Гр при традиционном фракционировании сопровождается развитием ранних реакций и отдаленных лучевых повреждений (Байсоголов Г.Д. и соавт., 1983; Tarbell NJ. et al, 1990). В последнее десятилетие показана возможность уменьшения неблагоприятных эффектов радикальных доз облучения на легочную ткань за счет подведения их в режиме мультифракционирования (Корьпова Л.П., Ильин Н.В., 1994; Конин ВА и соавт., 1997). Вместе с тем, остается малоизученной изоэффективность различных режимов облучения для критических органов и тканей при применении нетрадиционных режимов фракционирования (Коврыжкина ТА, 1997).
На данный момент не существует модели, которая бы позволяла адекватно охарактеризовать режимы фракционирования с дроблением укрупненной суточной дозы. Поскольку легочная ткань является критическим органом при облучении области средостения, имеется необходимость в изучении реакций и изменений легочной ткани при различных режимах фракционирования и СОД.
В отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов ГУ-МРНЦ РАМН, в период с 1988 по 1998 г.г. в рамках I и II фазы клинических исследований у больных с рецидивами лимфомы Ходжкина была показано, что при использовании режима ускоренного гиперфракционирования (УГФ) возможно снижение суммарных доз (20-24 Гр) на очаги возвратного роста. Это согласовывалось с тем, что терапевтический потенциал данного режима был радиобиологически обоснован, прежде всего, для быстро растугцей опухоли (Withers H.S., 1985). В связи со сказанным приобретает актуальность изучение возможности подобного подхода к облучению остаточных образований. Для этого необходимы проспективные рандомизированные исследования, сопоставляющие частоту локального контроля при использовании СОД 20-24 Гр в режиме УГФ и СОД 40 Гр в традиционном режиме фракционирования.
Все выше изложенное и явилось основанием предлагаемой работы, определило ее цель и задачи.
Цель работы - оптимизация комбинированной терапии рецидивов лимфомы Ходжкина на основе режима ускоренного гиперфракционирования.
Задачи исследования:
-
Сравнить эффективность и переносимость стандартных схем ПХТ первой -второй линий в качестве лекарственного компонента лечения рецидивов ЛХ
-
Изучить частоту местных рецидивов в зависимости от способа облучения устойчивых очагов при первично-резистентной форме и рецидивах ЛХ
-
Оценить особенности ранних реакций и поздних изменений легочной ткани при использовании режима ускоренного гиперфракционирования.
Научная новизна. Впервые в рамках проспективного рандомизированного исследования было показано, что подведение укрупненной суточной дозы (2,6 — 3,0 Гр) к устойчивым очагам ЛХ позволяет снижать суммарную очаговую дозу облучения без утраты терапевтического эффекта, достигаемого радикальными дозами. Впервые на модели легочной ткани, которая относится к критическим органам, было подтверждено радиобиологическое преимущество режима
4 ускоренного гиперфракционирования, заключающееся в сберегающем эффекте
для нормальных тканей в отдаленные сроки после облучения.
Практическая значимость. Проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости различных схем полихимиотерапии (ВЕАСОРР, СЕР и ABDIC), позволивший оптимизировать их выбор для лечения рецидивов лимфомы Ходжкина. Использование половинных (20 - 24 Гр) СОД в режиме ускоренного гиперфракционирования обеспечивает адекватный местный контроль устойчивых очагов лимфомы Ходжкина без отдаленных последствий для нормальных тканей, сопутствующих радикальным (38 - 40 Гр) СОД в традиционном режиме фракционирования. Сокращение длительности курса облучения и пребывания больного в стационаре позволяет получить экономический эффект.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Комбинированная терапия рецидивов лимфомы Ходжкина на основе
современных схем стандартной химиотерапии первой и второй линий позволяет
достигнуть показателей общей выживаемости, сопоставимых с таковыми при
высокодозной химиотерапии.
2. Облучение устойчивых очагов лимфомы Ходжкина в режиме ускоренного
гиперфракционирования до СОД 20 -24 Гр обеспечивает ту же степень местного
контроля, что СОД 40 Гр при традиционном фракционировании.
3. Снижение суммарных доз облучения на основе режима ускоренного
гиперфракционирования позволяет уменьшить частоту и выраженность
поздних лучевых повреждений легочной ткани, в связи с чем предложенный
подход является выигрышной альтернативой облучению массивного
медиастинального поражения в СОД 40 Гр.
Апробация работы проведена на научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН 27 декабря 2004 г. Основные положения диссертационной работы доложены на 25-м Конгрессе Европейского
5 Общества Медицинской Онкологии (ESMO) (г. Гамбург, 2000); конкурсе
клинических работ «Наука - клинической практике» (г. Обнинск, 2002);
конференции молодых ученых: «Медицинские технологии на рубеже III
тысячелетия» (г. Москва, 2003); III научно - практической конференции с
международным участием "Болезнь Ходжкина" (г. Петрозаводск, 2004).
Публикации, По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из
них 3 в зарубежных медицинских изданиях.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 144 страницах
