Введение к работе
Актуальность проблемы. Анализ летальности онкологических больных, по данным разных авторов, свидетельствует о том, что в 20-70 % случаев (в зависимости от локализации) непосредственной причиной смерти является рецидив первичной опухоли. Отсюда следует, что дальнейшее улучшение локальных результатов лучевой терапии является актуальной задачей современной онкорадиолопш.
Решение данной задачи традиционными методами фракционирования дозы и совершенствования источников ионизирующих излучений достигает предела и в последние годы не приводит к заметному повышению эффективности лечения. Новые возможности прогресса радиотерапии сулит разработка методов комплексной оптимизации лучевого лечения, включающих, наряду с клиническими, радиобиологические подходы. Существенные перспективы открываются, в частности, при использовании современных данных о различиях обмена веществ и кровотока нормальных и опухолевых тканей, при искусственном моделировании таких ситуаций в организме, когда эти различия возрастают. В настоящее время все большее внимание уделяется вопросам целенаправленной модификации злокачественных клеток к химио- и радиационным воздействиям. Применение радио-модифицирующих агентов рассматривается как один из основных подходов к повышению эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований (С.П.-Ярмоненко, 1983; С.Б.Балмуханов и соавт., 1984, 1989а; А.Ф.Цыб и соавт., 19S8; Ж.Н.Абдрахманов и соавт., 1990, 1994; T.Sugahara, 1990; S.Balmukhanov et al., 1993, 1995; H.Sack, H.Feldman, 1995).
В последние годы получены обнадеживающие клинические результаты испытания современных методов радномодификацни, в частности, электроноакцепторных соединений' (А.Ф.Цыб и соавт., 1983; Е.С.Киселева и соавт., 1986, 1988; С.Б.Балмуханов и соавт., 1989е; В.В.Жарков и соавт., 1991а; А.А.Андарханов, 1992; В.С.Зуй, 1995; A.H.Garcia, T.V.Kagiya, 1994; Xu Xie-Yuan et al., 1994; B.A.Berdov et al., 1995; G.V.Muravskaya et al., 1995), искусственной гипергликемии (Н.Н.Александров и соавт., 1980; С.П.Осинский. 1987; С.З.Фрадкин и соавт., 1991; Ю.С.Мардынскин н соавт., 1991), локалыюй СВЧ- и УВЧ-гипертермии (А.Г.Коноплянников и соавт., 1983; Э.А.Жаврид и соавт., 1987; Г.В.Голдобенко и соавт., 1988, 1992; А.Ф.Цыб, Б.А. Бер-
дов, 1987; О.К.Курпешев, 1989; А.А.Кочегаров и соавт., 1991; П.В. Светицкий, 1992; K.Engin, 1994; K.Sugimachi et al., 1994; J.Overgaard et at., 1995), а также интерферона и его индукторов (И.И.Пелевина и соавт., 1989; И.И.Скворцова, 1992; J.A.Kuhn, 1991; C.Campisi et al., 1993).
Еше в начале 70-х годов вначале Манфред фон Арденне, затем СБ.Балмуханов предложили идею многокомпонентной терапии рака, т.е. одновременное или последовательное использование одно- или разнонаправленных агентов для модификации радио- или химиочув-ствителыюсти злокачественных новообразований. В начале 80-х годов известный радиобиолог С.П.Ярмоненко предложил назвать способ комбинированного применения различных радиомодифицнрующих средств для расширения терапевтического интервала между лучевым поражением опухоли и нормальных тканей "полирадиомоди-фикацией". Термин "полирадиомодификация" оказался удачным и прочно вошел п обиход как радиобиологов, так и клиницистов во всех странах СНГ. С.П.Ярмоненко со своими учениками (А.А.Вайнсон, С.В.Козин, Е.А.Волошина, В.В.Мещерикова и др.) на основе крупномасштабных экспериментальных исследований физико-химических характеристик жизнедеятельности опухоли, а также механизмов действия гипергликемни, гипертермии и газовой гипоксии разработали новые методы применения этих факторов для лечения экспериментальных опухолей.
Несмотря на безусловную привлекательность полирадиомодифи-кации как эффективного способа усовершенствования радиотерапии, к настоящему времени имеется лишь относительно небольшое число работ по ее практической разработке, касающихся в основном опухолей орофарингеальной области, прямой кишки, мягких тканей и сарком конечностей (Г.В.Голдобенко и соавт., 1985; Б.М.Втюрин и соавт., 1990; К.А.Зельтен и соавт., 1990; Б.А.Хамдамов, 1990; В.Г.Андреев и соавт., 1990; Ю.И.Воробьев, И.Джарадат, 1992; V.Protsyk et al., 1994). Если имеются единичные работы, относящиеся к полирадиомодифика-цни (ПРМ) при раке пищевода (И.Г.Исаев, 1989; Ш.А.Бекиров, 1993; H.Kai et al.. 1988) и шейки матки (Н.А.Мусапирова и соавт., 1991), то полностью отсутствуют исследования, посвященные ПРМ при лучевом лечении рака тела матки, злокачественных лимфом.
Вместе с тем по частоте заболеваемости, запущенности и смертности рак пищевода, эндометрия и злокачественные лимфомы представляют важную социальную и медицинскую проблему
(Н.И.Колычева, 1986; С.Х.Кобиков, 1991; Э.У.Нугманов, 1994). Несмотря на выявленную в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости, ежегодно в Республике Казахстан регистрируется около 2,5 тыс. больных раком пищевода (А.П.Позднякова и соавт.. 1992; Б.Е.Лбдрахимов, 1994). В 1993 г. в республике показатель летальности на 1-ом году с момента установления диагноза рака пищевода составил 47,3, на 100 новых больных приходилось 85 умерших (В.В.Двойрин и соавт., 1994).
У большинства больных раком пищевода при поступлении в клинику имеется запущенный местиораспространенный процесс. Длительный бессимптомный период затрудняет своевременное установление диагноза и приводит к поздней обращаемости за медицинской помощью. Этим, а также низким уровнем санитарно-просветптельскоп работы, медицинской неграмотностью населения объясняется тог факт, что у 69-85 % госпитализированных больных выявляется III-IV стадия заболевания (Н.А.Ажигалиев и соавг., 19S8; И.Г.Исаев, 1989; Ж.Н.Абдрахманов, 1993; Ш.А.Бекнров, 1993; В.В.Двойрин и соавт., 1994). Хирургическое лечение, обладающее высоким радикализмом, при раке пищевода используется у весьма ограниченного количества больных - н 10-24 % от числа обратившихся за помощью и в 3-5 % от числа впервые зарегистрированных (К.Ж.Мусулмапбехов, 1980, 1981; А.Е.Тулеуов, 1990; В.И.Чпссов и соавт., 1990).
Таким образом, для большинства больных раком пищевода только лучевая терапия или химио-лучевое лечение оставляют надежду на выздоровление или продление жизни.
В республике ежегодно регистрируется более 700 больных раком тела матки, из них у 36 % выявляются I1I-IV стадии заболевания, летальность составляет 6,7 %. На конец 1993 года находились под наблюдением 5360 женщин с раком эндометрия (Е.М.Аксель и соавт., 1994; В.В.Двойрин и соавт., 1994).
Заболеваемость злокачественными лимфомами в республике растет. Их удельный вес возрос с 3 % в 1970 г. до 4,3 % в 1990 г. (Б.Е.Абдрахимов, 1994). Ежегодно регистрируется около 700 больных лимфомами. Если учесть, что средний возраст умерших от этого заболевания мужчин составляет 39,5 лет, а для женщин 44,3 года, то становится ясной социальная значимость лпмфом для нашей страны (Е.М.Аксель и соавт., 1994; Ж.Н.Абдрахманов и соавт., 1995).
Изложенное свидетельствует, что для рака пищевода, тела матки
и для лимфом, в лечении которых лучевая терапия занимает одно из ведущих мест, разработка новых методик лучевого воздействия с использованием радиосенсибилизаторов и иммуномодуляторов является актуальным направлением современной онкорадиологии.
Цель работы. Основной целью исследования является повышение эффективности лучевого лечения больных раком пищевода, тела матки, рецидивов и рефрактерных к химио-лучевой терапии злокачественных лимфом путем рационального использования нескольких ра-диомодифицнрующих агентов (полирадиомодификации).
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Провести клинические испытания нового электроноакцептор-ного соединения АК-2123 (Япония) из группы 3-нитротриазолов при лучевой терапии рака пищевода с изучением фармакокинетики и переносимости больными при различных способах введения препарата в организм.
-
Разработать с учетом радиобиологических предпосылок методы терморадиотерапии рака пищевода, тела матки и злокачественных лимфом и внедрить их в практику.
-
Провести клиническое изучение бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) в качестве индуктора интерферона и модификатора биологической реакции опухоленосителя при лучевом и комплексном лечении злокачественных лимфом.
-
Изучить в сравнительном аспекте эффективность сочетанного лучевого лечения рака тела матки с внутриопухолевым введением мет-ронидазола и АК-2123.
-
Разработать и внедрить в клинику методы полирадиомодификации (одновременное или последовательное использование радиосен-сибилизирующих и иммуномодулирующих агентов) при лучевом лечении первичных новообразований пищевода, тела матки, а также рецидивов и рефрактерных к терапии форм злокачественных лимфом.
6. Оценить общие и местные лучевые реакции, возможные
осложнения со стороны отдельных органов и систем в процессе прове
дения комплексного лечения рака пищевода, тела матки и злокаче
ственных лимфом с использованием ЭАС, гипергликемии, локальной
СВЧ-гипертермии, бруцеллезной лечебной вакцины как самостоятель
но, так и в комбинации друг с другом.
-
Определить влияние комплексного лечения с использованием полнрадиомодификации на состояние первичной опухоли, на ее локо-региональные метастазы и частоту рецидивирования.
-
Изучить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты радиотерапии рака пищевода, эндометрия и злокачественных лнмфом с использованием полнрадиомодификации.
-
Изучить возможности прогнозирования эффективности радиотерапии рака пищевода в условиях полнрадиомодификации, используя динамику биохимических, цитологических, рентгенометрических, ра-дионуклидных и клинических показателей.
Научная новизна. Впервые путем проведения клинических испытаний установлена возможность достаточно выраженной радиосенсибилизации рака пищевода при пероральном и внутривенном использовании нового электроноакцепторного соединения АК-2123.
Впервые выявлены новые свойства аптечного препарата бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) - способность индуцировать эндогенный интерферон. Препарат повышает количество Т- и В-лнмфоцнтов периферической крови у больных лимфогранулематозом. Впервые установлено противоопухолевое действие БЛВ у больных со злокачественными лимфемами, особенно при сочетании с лучевой и химиотерапией: способ лечения лимфогранулематоза с применением БЛВ защищен авторским свидетельством на изобретение.
Доказано, что использование радиосенсибилизатора пшоксиче-ских клеток метронидазола (МЗ) в качестве самостоятельного модифи-' цирующего агента нецелесообразно при проведении радикального курса лучевой терапии рака пищевода; определенного терапевтического выигрыша можно достичь лишь при совместном использовании МЗ с гипертермией.
Из изученных модификаторов радиационной реакции опухолей наиболее эффективным оказалась гипертермия. Локальная СВЧ-гипертермия является мощным адъювантом лучевой терапии опухолей различного гистогенеза (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лим-фомы): терморадиотерапия позволила улучшить в сравнении с одним облучением непосредственные результаты лечения рака пищевода, эндометрия и лнмфом соответственно на 33,2 %, 33,5 и 46,7 %, а пятилетнюю выживаемость на 22,4 %, 28,8 и 34,2 %.
Разработан и внедрен в практику способ лучевого лечения местнораспростраиениого рака пищевода с использованием двух
или трех модифицирующих агентов. Установлена аддитивность действия гипертермин и гипергликемии как компонентов'полирадиомо-днфикации.
Разработан и апробирован новый способ лечения рака тела матки, включающий лучевое лечение с последовательным использованием двух радиомодифицирующих агентов (метронидазола и гипертермии), позволивший существенно улучшить эффективность радиотерапии.
Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в клиническую практику новых методик рационального использования различных радиомодифицирующих средств для повышения эффективности лучевого и комплексного лечения больных раком пищевода, тела матки, рецидивов и рефрактерных к терапии форм злокачественных лимфом.
Использование разработанных методов многокомпонентного или термолучевого лечения больных распространенным первичным раком пищевода, эндометрия и рецидивов, рефрактерных форм лимфом позволяет на 22,4-40,6 % повысить показатели 5-летней выживаемости с одновременным улучшением качества жизни, что имеет большое не только социальное, но и экономическое значение.
Показана возможность прогнозирования эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей с радиомодификацией, используя для этого до лечения и в процессе терапии комплекс клиннко-инструментальных исследований. Наличие информации о прогнозе заболевания позволяет принятие превентивных мер по профилактике рецидивов и осложнений.
Предложенные методы лечения онкобольных с использованием полирадиомодификации просты в применении, безопасны, не требуют больших материальных затрат и могут быть рекомендованы для широкого внедрения в лечебные учреждения онкологического профиля.
Основные положения, выносимые на защиту:
- радикальная лучевая терапия местнораспространенного рака пищевода с использованием радиомодификаторов является альтернативой хирургическому лечению и способствует сохранению функционирующего органа у значительного числа больных, повышению качества жизни леченных пациентов, удлинению продолжительности жизни;
существенному повышению эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей способствует использование различных химических и физических средств (метронидазол, АК-2123, гиперглнке-мия, электромагнитная гипертермия), бруцеллезной вакцины, которые в большинстзе случаев (но в разной степени) усиливают радиопора-жаемость опухолевых клеток, ускоряют сроки наступления и частоту полной резорбции опухолей;
клинические испытания нового японского электроноакцептор-иого соединения из группы 3-нитротриазолов АК -2123 при радиотерапии опухолей различных локализаций показали его низкую токсичность, хорошую переносимость больными при разных способах применения (пероралыю, пнтратуморально, внутривенно), выраженные радиосенсибилизнрующие свойства при внутривенном и внутриопухо-левом применении), что позволяет рекомендовать его для широкого применения в онко-раднологических учреждениях;
локальная СВЧ-гипертермия не повышает- числа постлучевых осложнений, не увеличивает частоту регионарных и отдаленных метастазов, являясь и то же время мощным адыовантом лучевой терапии как первичных, так и рецидивных опухолей различного гистогенеза;
при местнораспространенных формах первичного рака грудного отдела пищевода лучевая терапия в два этапа разнофракционным способом в сочетании с внутриполостнои СВЧ-гипертермией и кратковременной индуцированной гипергликемией наиболее полно реализует факторы терапевтического выигрыша этого лечения как с онколо-' гических, так и функциональных позиции, обеспечивая при этом заметные преимущества перед существующими методами лечения;
при раке тела матки II-III стадии подтверждена высокая эффективность предложенного академиком С.Б.Балмухановым способа лучевой терапии с гнутриопухолевым введением метронидазола, а также усиление радиогіоражаемости опухоли с помощью внутриполостнои гипертермии; вариант полирадиомодификации, включающий применение МЗ в предлучевом и локальное перегревание в постлучевом периодах, является безопасным и эффективным способом усиления действия лучевого воздействия на опухоль эндометрия;
- установлены интерфероногенные и противоопухолевые
свойства бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) у больных лимфогра
нулематозом, особенно при сочетании с химио-лучевой терапией;
включение БЛВ в комплексную терапию злокачественных лимфом уве-
личивает 5-летнюю выживаемость больных на 18 %, а продолжительность ремиссии - в 1,5-2 раза; установлено, что СВЧ-г'ипертермия является наиболее эффективным сенсибилизатором радиационной реакции как первичных, так и рецидивных форм злокачественных лимфом;
- полирадио модификация - перспективный путь повышения эффективности лучевой и комплексной терапии злокачественных новообразований.
Реализация результатов исследования. Разработанные методы лечения онкобольных внедрены в практику работы Казахского НИИ онкологии и радиологии, Медицинского радиологического научного Центра АМН России (г. Обнинск), Республиканского онкологического научного Центра Азербайджана (г. Баку), Алматин-ского городского и Западно-Казахстанского областного онкодиспаи-серов. Теоретические и практические положения диссертации включены в цикл лекций и практических занятий на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии Алматинского государственного медицинского института им. С.Д.Асфенднярова и на кафедре онкологии Казахского государственного института усовершенствования врачей (г. Алма-ты).
Публикации. По материалам выполненных исследовании опубликованы 59 печатных работ, в том числе в дальнем зарубежье 11, в ближнем зарубежье 22, в республиканских изданиях 26; 1 монография (деп. в КазгосИНТИ), 4 методические рекомендации. Получено 1 авторское свидетельство на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введения (представленного в виде общей характеристики работы), описания материалов и методов исследования; трех глав, содержащих данные собственных исследований с их обсуждением, общего заключения, выводов и списка цитируемой литературы.
Похожие диссертации на Полирадиомодификация при лучевой терапии рака пищевода, эндометрия и злокачественных лимфом
