Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы . С. 10
1.1 Современные аспекты лечения неоперабельного рака пищевода . С. 10
1.2 Нестандартные режимы фракционирования при лучевой терапии рака пищевода С. 13
1.3. Химиолучевая терапия рака пищевода . С. 17
1.4. Механизмы термотолератности, термочувствительности опухолевых и нормальных клеток и тканей . С. 20
1.5. Совместное действие гипертермии и химиотерапии С. 25
1.6. Совместное действие гипертермии и ионизирующего излучения . С. 29
1.7. Термолучевая терапия рака пищевода С. 31
Глава 2. Характеристика больных и методов исследования . С. 39
2.1. Критерии включения больных в исследование С. 39
2.2. Общие сведения о больных С. 39
2.3. Методы клинического обследования С. 44
2.4. Методы лечения больных раком пищевода С. 44
2.5. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки данных С. 55
Глава 3. Результаты исследования . С. 57
3.1. Результаты термолучевой и лучевой терапии . С. 57
3.1.1. Непосредственные результаты . С. 57
3.1.2. Отдаленные результаты С. 59
3.1.3. Ранние изменения нормальных тканей при термолучевой и лучевой терапии С. 62
3.1.4. Поздние изменения нормальных тканей при проведении термолучевой и лучевой терапии С. 64
3 3.2. Результаты термохимиолучевой и химиолучевой терапии С. 65
3.2.1. Непосредственные результаты С. 65
3.2.2. Отдаленные результаты С. 67
3.2.3. Ранние изменения нормальных тканей при термохимиолучевой и химиолучевой терапии С. 71
3.2.4. Поздние изменения нормальных тканей после завершения термохимиолучевой и химиолучевой терапии С. 73
Глава 4. Обсуждение с. 75
Выводы с. 84
Практические рекомендации с. 86
Список литературы
- Механизмы термотолератности, термочувствительности опухолевых и нормальных клеток и тканей
- Методы клинического обследования
- Ранние изменения нормальных тканей при термолучевой и лучевой терапии
- Ранние изменения нормальных тканей при термохимиолучевой и химиолучевой терапии
Механизмы термотолератности, термочувствительности опухолевых и нормальных клеток и тканей
Одним из важных явлений в термобиологии является индуцированная нагреванием термотолерантность, которая проявляется при предварительном тепловом воздействии на клетки в не повреждающей дозе [Осинский С. П., 1986]. Общепризнанным является тот факт, что в основе развития индуцированной нагреванием термотолерантности лежит синтез белков теплового шока [Babsky A., 2004]. По времени пик содержания этих белков совпадал с повышением терморезистентности опухолевых клеток, т.е. с развитием индуцированной нагреванием термотолерантности [Borrelli M. J., 1996]. По данным некоторых исследователей, в опухолевых клетках человека обнаружены белки теплового шока, которые отсутствовали в нормальных клетках [Lagendijik J. J., 2000]. Эти белки стимулировали пролиферацию и цитотоксическую активность естественных киллеров [Wust P., 2002]. По мнению ряда авторов, развитие индуцированной нагреванием термотолерантности связано не только с индукцией белка теплового шока, но и с другими адаптационными процессами, происходящими в клетках. Это блокировка клеток в фазе G2, изменение метаболизма клеток, снижение внутриклеточной рН, развитие множественной лекарственной устойчивости клеток. Считается, что развитие индуцированной нагреванием термотолерантности также связано с селекцией фенотипически резистентных клеток, возможно, находящихся в периоде нагрева в терморезистентных фазах митотического цикла [Matsumoto H., 1994]. Увеличение экспрессии белка теплового шока в клетках можно наблюдать при действии не только химиопрепаратов, но и при определенных режимах гипертермии, индуцирующих белок теплового шока. Степень развития индуцированной нагреванием термотолерантности зависит от интенсивности предварительного нагревания и интервала времени между первой и второй тепловой дозой [Otsubo T., 2001]. Развитие индуцированной нагреванием термотолерантности обнаружено практически для всех нормальных и опухолевых клеток. При этом максимальное проявление уровня индуцированной нагреванием термотолерантности наблюдается через 1-2 суток после предварительного нагревания [Rylander M. N., 2006].
Исходя из этого, большинство исследователей приходит к выводу о том, что необходимо избегать в клинике эффектов, связанных с индуцированной нагреванием термотолерантности. Для этого сеансы гипертермии необходимо проводить не чаще 1-2 раз в неделю [Basu S., 2000]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что феномен развития индуцированной нагреванием термотолерантности необходимо учитывать при разработке схем комбинированного и комплексного лечения злокачественных опухолей с использованием гипертермии. Как известно, опухолевая ткань характеризуется низким уровнем кровоснабжения и, соответственно, кислорода [Calderwood S. K., 1982]. Изменение кровотока, под влиянием гипертермии, в опухолевой ткани приводит к сложным патофизиологическим процессам. Под действием гипертермии происходит резкое нарушение микроциркуляции с вытекающими последствиями, что в итоге приводит к стазу [Choi B., 1996]. В опухолевых тканях стаз начинается уже при нагревании до 43-44С. В то же время в нормальных тканях (в коже, мышцах) при гипертермии до 44-45С еще наблюдается усиление кровотока и стаз начинается только по достижении 44,5-45С. Таким образом, под влиянием гипертермии происходит существенное изменение кровотока в опухолевых и нормальных тканях, но степень выраженности этих изменений различна. В опухолевой ткани увеличение кровотока наблюдается до температуры 41-42С, а при дальнейшем повышении уровня нагрева в них развивается стаз [Choi B., 1996]. Следует отметить, что до появления стаза в начальный период гипертермии за счет открытия коллатералей и усиление объемного кровотока в опухоли могут происходить противоположные процессы – повышение уровня рО2, рН, усиление метаболических процессов, т.е. новообразование по своим некоторым патофизиологическим характеристикам может приближаться к нормальной ткани. Однако после развития стаза происходит обратный процесс: снижение рН, рО2, нарушение питания и гибель клеток [Holahan E. V., 1992]. Исходя из этих данных полагают, что воздействие на одно из этих звеньев может существенно модифицировать эффект гипертермии.
Анализ данных литературы свидетельствуют о прямой зависимости между температурой, скоростью кровотока и рО2 в тканях [Iwata K., 1996]. Однако выраженность этих процессов, по данным ряда авторов, была неодинакова для нормальных и опухолевых тканей. Для первых порог уровня температуры, вызывающей нарушения микроциркуляции, находился в пределах 44-46С [Janaki M., 1990].
Многими исследователями установлено, что величина рН оказывает существенное влияние на термочувствительность клеток [Kallinowssli F., 1990]. При температуре нагревания клеток до 42С и рН 6,7 цитотоксический эффект возрастал более чем на два порядка по сравнению с нагреванием клеток в условиях рН 7,4. Как уже отмечалось, в опухолевых тканях стаз начинается уже при нагревании до 41С, а при 43-44С он имеет место во всех типах опухолей [Kampinga H., 2001]. Возможно по этой причине при более высокой температуре (43С) различия в выживаемости при разных значениях рН уменьшались, хотя в абсолютном выражении они были все же заметны. В опухолевых клетках, подвергнутых нагреванию при рН 6,7 наблюдалось усиление их лизиса, повреждение мембран и повышение лизосомной активности. Снижение внутриклеточного рН является ведущим фактором в усилении гибели клеток при гипертермии [Kozin S.V., 1996]. В этой связи весьма перспективным считалось проведение гипертермии на фоне кратковременной индуцируемой гипергликемии [Курпешев О. К., 1989]. Механизм участия глюкозы в повреждающем эффекте гипертермии на опухоли заключается в следующем. Глюкоза интенсивно поглощаясь опухолевой тканью, вызывает ее подкисление, кроме того, за счет повышения вязкости крови она нарушает микроциркуляцию [Lepock J. R., 2001].
Методы клинического обследования
Распространенность опухолевого процесса определяли в соответствии с классификацией TNM UICC 2009 г.. У всех больных, включенных в исследование (106 человек) диагностирована II-III стадии рака пищевода (T1-4N0-1M0). II стадия (T2-3N0M0) была констатирована у 43 (40,6%), IIб стадия (T1-2N1M0) у 28 пациентов (26,4%), III стадия (T3-4N0-1M0) – у 35 (33,0%) больных, T3N1M0 – у 12 (11,3%), T4N0M0 – у 15 (14,1%), T4N1M0 – у 8 (7,6%). Отдаленных метастазов по данным полного клинико рентгенологического обследования выявлено не было, то есть опухолевый процесс соответствовал II-III стадии заболевания.
Морфологическое строение опухолей пищевода оценивалось в соответствии с МКБ-10. Плоскоклеточный неороговевающий рак установлен у 76 пациентов (71,7%), плоскоклеточный ороговевающий рак – у 30 (28,3%).
Общее состояние пациентов оценивалось в соответствии со шкалой ECOG. У 55 больных (51,9%) общее состояние до начала лечения соответствовало 0-1 баллу ECOG (удовлетворительное состояние). Сохраняли способность к самообслуживанию, но не могли выполнять физическую работу 51 пациент (48,1%) – ECOG 2 балла
Оценка распространенности опухолевого процесса и общего состояния пациентов осуществлялась на основании результатов клинико рентгенологического обследования и лабораторных данных. Всем пациентам проводили следующий комплекс обследования: 1. Физикальный осмотр; 2. Осмотр хирурга на предмет операбельности; 3. Фиброскопическое исследование пищевода и желудка с биопсией опухоли; 4. Рентгенография органов грудной клетки, пищевода и желудка; 5. Компьютерная томография органов грудной полости и средостения с контрастом; 6. Ультразвуковое исследование брюшной полости; 7. Биохимическое исследование крови с определением активности АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, концентрации креатинина, билирубина, глюкозы, ПТИ, фибриногена, общего белка и белковых фракций крови; 8. ЭКГ, консультация терапевта; 9. Морфологическое исследование биопсийного материала; 10. Общеклиническое исследование крови и мочи. Общий анализ крови повторяли еженедельно в течение всего курса лечения при нормальных гематологических показателях и по показаниям. Биохимическое исследование крови осуществляли перед началом лечения, в начале каждого курса полихимиотерапии и через 8–12 дней после его окончания.
Лечение пациентов проводили на базе радиологического отделения Липецкого областного онкологического диспансера. С марта 2000 года по июнь 2006 года в исследование были включены 56 пациентов, из которых 31 (1 группа) больной получали стандартную лучевую терапию, 25 человек (2 группа) – лучевую терапию в сочетании с одновременным проведением полихимиотерапии (химиолучевое лечение).
С июня 2006 года по октябрь 2010 года в исследование были включены 50 пациентов, в том числе у 30 больных (3 группа) было осуществлено лучевое лечение в сочетании с электромагнитной гипертермией, у 20 (4 группа) – химиолучевое лечение в сочетании с электромагнитной гипертермией. Характеристика пациентов в зависимости от метода лечения представлена в табл. 2.
Планирование лучевой терапии проводили по системе РИЦ (расстояние источник – центр пересечения пучков излучения), равном 100 см с использованием планирующей системы «КСИО», представляющей комбинацию плоскостной и объемной систем дозиметрического планирования для получения плана облучения. Готовый план облучения включал в себя демографические и анатомические данные о пациенте; точки интереса и маркеры; область вычисления, определяющая объем, площадь или точки, в которых должна быть рассчитана доза. Эти данные пациента вводили в систему в виде точечных (пиксельных) изображений и в виде контуров. Пять и более точечных изображений в одном и том же направлении составляют объемное трехмерное изображение пациента. Контуры представляли собой линейные сегменты, которые задают очертания анатомических структур на поперечном сечении и передаются в цифровом виде в формате DICOM 3,0. Нами использовались точки интереса для вычисления дозы в отдельных точках на поперечном срезе, при этом использовали гистограммы, суммирующие информацию о дозном распределении в опухоли и нормальной ткани. Предлучевая подготовка включала определение центра и границ объема облучения на основании эндоскопического и рентгенологического исследований с использованием разметочных рентгенограмм. Далее составляли анатомо-топографическую карту поперечного сечения тела пациента на уровне центра поля облучения, на которой отражали топографию патологического очага и окружающих его здоровых органов. На эскизе отмечали положение пищевода и окружающих органов, используя для этого данные компьютерной томографии или рентгенограммы с контрастированием пищевода. Рентгенограммы и компьютерные томограммы (срезы делали шагом 5 мм) выполняли в лечебном положении больного, в котором планировали проводить лечение.
Положение больного во время лечения – на спине с вытянутыми вдоль туловища руками и приподнятым подбородком. Голова больного располагалась на специальном подголовнике в том же положении, в котором проводилась предлучевая топометрия. В этом положении границы светового поля совмещались с предварительно нанесенными маркерами на коже.
Ранние изменения нормальных тканей при термолучевой и лучевой терапии
Анализ отдаленных результатов термолучевой и только лучевой терапии проведен базе данных о 61 пациенте, судьба который была прослежена на дату – 30 декабря 2012 года. Больных, выбывших из-под наблюдения, не было.
Анализ отдаленных результатов термолучевой терапии проведен на базе данных о 30 больных неоперабельным раком пищевода. Сроки наблюдения составили от 5 до 49 месяцев. Исходы лечения представлены в табл. 4.
В скобках приведены данные в процентах.
На дату проведения анализа (30 декабря 2012 год) умерло 30 больных (100%). Из данных табл. 4 следует, что причиной смерти 19 из 30 (63,3%) было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса, которое развилось в большинстве случаев в течение первых двух лет после окончания лечения.
Отдаленные метастазы являлись причиной смерти 10 пациентов из 30 (33,4%), в том числе – пяти больных с излеченной первичной опухолью (16,7%), а у пяти – метастазы развились на фоне локо-регионарного рецидива (16,7%). Из 10 пациентов с отдаленными метастазами у семи были диагностированы множественные метастазы в печень (7,0%) (по данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии).
Таким образом, основной причиной смерти больных неоперабельным раком пищевода II-III стадий, получивших термолучевую терапию, являлось локо-регионарное прогрессирование, а преимущественной локализацией отдаленного метастазирования – печень.
Из данных табл. 5 следует, что причиной смерти 21 больного из 31 (67,4%) было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса, которое развилось в большинстве случаев в течение первых двух лет после окончания лечения.
Отдаленные метастазы являлись причиной смерти 10 пациентов из 31 (32,3%), в том числе у трех больных отдаленное метастазирование сочеталось с локо-регионарным рецидивов (9,7%). Из 10 пациентов с отдаленными метастазами у шести были диагностированы множественные метастазы в печень (60,0%) (по данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии).
Таким образом, основной причиной смерти больных неоперабельным раком пищевода II-III стадий, получивших только лучевую терапию, также являлось локо-регионарное прогрессирование, а преимущественной локализацией отдаленного метастазирования – печень. Основным критерием оценки эффективности различных методов лечения злокачественных опухолей является, как известно, выживаемость и продолжительность жизни больных. Сравнительный анализ отдаленных результатов термолучевой и только лучевой терапии был проведен по показателям прямой 6-месячной, одногодичной, 2- и 3-летней общей выживаемости, а также средней продолжительности жизни (СПЖ) и медиане выживаемости больных, включенных в исследование.
Среди больных, получивших термолучевую терапию, менее 6 месяцев прожил только 1 больной из 30 (3,3%), а из 31 пациента, получившего только лучевое лечение – 10 (32,3%). Таким образом, прямая общая 6-месячная выживаемость больных составила 96,7% против 67,7% в пользу термолучевой терапии. Различия между группами по этому критерию были статистически значимыми (p 0,01) (табл. 6). ТЛТ – термолучевая терапия; ЛТ – лучевая терапия В сроки более 6 месяцев, но менее 1 года умерло еще 12 пациентов, получивших термолучевое лечение, и 11 – только лучевую терапию. Одногодичная прямая общая выживаемость в группе термолучевой терапии была равна 56,7% против 32,3% среди больных, получивших только лучевое лечение (p 0,01).
Показатели прямой 2-летней выживаемости больных, получавших термолучевое лечение, составили 33,3% против 13,0% – при только лучевом лечении (в обозначенные сроик умерло 7 и 6 пациентов соответственно). Различия между группами по критерию прямой 2-летней общей выживаемости достоверные (р = 0,02).
Показатели прямой 3-летней общей выживаемости оказались равными 23,3% при термолучевой терапии и 13,0% – при только лучевом лечении (умерло трое пациентов, получавших термолучевое лечение, а среди больных, получавших лучевую терапию в обозначенные сроки не умер ни один больной) (p 0,1). СПЖ больных, получивших термолучевую терапию составила 21 мес., только лучевое лечение – 15,7 мес. (p = 0,05). Показатели медианы общей выживаемости пациентов, не зависящей от времени наблюдения – 9,2 + 1,2 и 17,0 + 2,0 мес. (р 0,05) в пользу сочетания лучевого лечения и электромагнитной гипертермии.
Таким образом, по нашим данным, структура исходов термолучевой и только лучевой терапии больных неоперабельным раком пищевода II-III стадий достоверно не различалась. При сопоставлении показателей выживаемости достоверно лучшие результаты получены в группе больных, получивших термолучевое лечение, по сравнению с контрольной группой пациентов, пролеченных только лучевым методом.
Ранние изменения нормальных тканей при термохимиолучевой и химиолучевой терапии
Дисфагия первой степени (слабая дисфагия) наблюдалась у 14 больных при проведении стандартной лучевой терапии (45,1%) и у 16 (53,3%) больных – при проведении терморадиотерапии, второй степени (сильная боль при глотании) – у 13 (41,9%) и 10 (33,3%), третьей степени (выраженная дисфагия, уменьшение массы тела более чем на 15%, зондовое или парентеральное питание) – у 2 (6,9%) и 2 (7,2%) пациентов соответственно. Статистически значимого увеличения частоты дисфагии различных степеней в группах выявлено не было (p 0,1).
Таким образом, по нашим данным дополнение лучевой терапии термокомпонентом не приводит к достоверному повышению частоты и тяжести острых лучевых реакций слизистой оболочки пищевода.
Единственным гематологическим осложнением, которое было зафиксировано в процессе термолучевой или лучевой терапии рака пищевода, была лейкопения различной степени тяжести. Так, среди 61 пациента, уровень лейкоцитов у которых находился в пределах 4,0-8,8 х 109 до лечения у 56 больного развилась лейкопения различной степени выраженности (91,8%). В группе лучевой терапии – 29 человек (96,7%), термолучевой терапии – 27 пациентов (87,0%). Лейкопения 1 степени в группе лучевой терапии наблюдалась у 21 пациента (67,7%), в группе термолучевой терапии – у 21 (70,0%); лейкопения 2 степени – у 5 и 4 (16,1 и 13,3%); 3 степени – у 2 и 2 (6,5 и 6,7%) соответственно. Достоверные различия между группами по критерию частоты и тяжести лейкопении отсутствовали (p = 0,1).
Таким образом, добавление термокомпонента к лучевой терапии не приводит к усилению как местных (эзофагита), так илейкопении. Все проявления лучевых реакций со стороны нормальных тканей купировались с использованием стандартных методов симптоматического лечения.
Поздние лучевые изменения, возникшие в сроки более 90 дней после завершения лучевой терапии, были оценены среди больных, которые прожили более 6 месяцев с момента начала лечения: у 18 (58,0%) пациентов в группе лучевой терапии и у 29 (96,7%) – в группе терморадиотерапии.
У 39 из 47 больных (83,0%) не были отмечены изменения кожи (пигментация, слабо выраженная атрофия, выпадение волос в зоне облучения). Они зафиксированы у 4 (22,2%) больных в группе лучевой терапии и у 4 (13,8%) в группе термолучевого лечения (р 0,1). У 1 больного второй группы отмечались изменения кожи второй степени (очаговая атрофия, телеангиоэктазии, гипертрофический дерматит). Лучевых осложнений третьей и четвертой степени не было зафиксировано ни у одного пациента. Различий по критерию частоты и тяжести поздних изменений кожи в зависимости от метода лечения выявлено не было. Стойкие изменения подкожной клетчатки (фиброзы) формировались в течение 6-24 мес. после окончания лечения и зафиксированы в различной степени всего у 3 больных. Фиброз первой степени в виде небольшого уплотнения подкожной клетчатки не наблюдался у пациентов в первой группе (0%) и имел место у 2 больных из 29 (6,9%) во второй группе (р 0,05). Вторая степень изменений (умеренный смещаемый фиброз) была обнаружена только у 1 (3,5%) пациента во второй группе и не наблюдался в первой группе (р 0,1). Выраженный не смещаемый фиброз (третья степень изменений подкожной клетчатки) не сформировался ни у одного больного.
Атрофических изменений нормальной слизистой пищевода не было зафиксировано среди всех больных, проживших более 6 месяцев после окончания лечения по поводу злокачественного новообразования ни в одной группе.
Таким образом, сочетание регионарной электромагнитной гипертермии лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования у больных с неоперабельным раком пищевода вызвало достоверное увеличение фиброзов подкожной клетчатки первой степени по сравнению со стандартной лучевой терапией.
