Содержание к диссертации
Введение
1. Современное состояние лучевой терапии рака предстательной железы (обзор литературы) 9
1.1 Рак предстательной железы: эпидемиология, классификация, диагностика 9
1.2 Лучевая терапия рака предстательной железы 16
Фотонная лучевая терапия 22
Протонная лучевая терапия 25
Контактная лучевая терапия 29
Сочетанная лучевая терапия 32
1.3 Некоторые методики молекулярно-генетической биологии в сопровождении лучевой терапии 34
2. Материалы и методы 42
2.1 Характеристика групп больных 42
2.2 Топометрическая подготовка, дозы и режимы облучения 44
2.3 Классификация лучевых осложнений 51
2.4. Молекулярно-генетические исследования 53
3. Анализ выживаемости больных и осложнений лучевой терапии в исследуемых группах 56
3.1 Анализ выживаемости пациентов в основной и контрольной группе 56
3.2 Оценка осложнений лучевой терапии в исследуемых группах..58
4. Клинико-динамический и молекулярно-генетический методы оценки и прогноза лучевых изменений 64
4.1. Клинико-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых изменений 64
4.2. Метод «комет» - в плане прогноза поздних лучевых изменений 71
Заключение 76
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Список литературы 82
- Рак предстательной железы: эпидемиология, классификация, диагностика
- Фотонная лучевая терапия
- Топометрическая подготовка, дозы и режимы облучения
- Клинико-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых изменений
Введение к работе
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у мужчин, вероятность заболеть РПЖ составляет 9%, умереть - 4,5% [1]. В 45 летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из 100000 мужчин, а после 75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на 100000). Пациентам данной возрастной категории, как правило, не показано хирургическое лечение и методом выбора для них является дистанционная лучевая терапия. За последнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ составляет около 3% в год. На сегодняшний день эта нозология по распространенности и онкологической летальности среди мужчин в большинстве стран находится на 3-м месте, уступая только раку легкого и злокачественным новообразованиям пищеварительного тракта [12]. В качестве методов радикального лечения используются: гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной блокады [26]( антиандрогенные препараты и антагонисты гонадотропин рилизинг гормона, в некоторых случаях хирургическая кастрация [13]); хирургическое лечение - расширенная простатэктомия [78]; дистанционная (фотонная) лучевая терапия рака предстательной железы по радикальной программе до СОД 70 Гр; внутритканевая лучевая терапия источниками низкой и высокой мощности дозы, в качестве паллиативного лечения - химиотерапия [5,71].
Развитие дистанционной лучевой терапии обусловлено стремлением к уменьшению лучевых реакций и осложнений, повышению эффективности метода [7]. Современные тенденции в развитии лучевой терапии локализованного РПЖ следующие:
1. Трехмерное планирование лучевой терапии.
Обеспечение конформности и гомогенности распределения дозы в очаге с помощью дозиметрических расчетов и специальных устройств, индивидуально формирующих дозное поле.
Адронная лучевая терапия, обеспечивающая высокую прецизионность.
Сочетанная лучевая терапия.
Лучевая терапия с моделированной интенсивностью.
В последние годы совершенствование методик дистанционной лучевой терапии идет, в том числе, в направлении все более активного применения высокоэнергетических пучков протонов [59] Физические свойства адронной терапии - наличие выраженного пика на кривой Брэгга, возможность формирования «плато» - обеспечивает высокую прецизионность лучевой терапии. Это является предпосылкой к снижению частоты и выраженности лучевых осложнений.
Все вышеперечисленное привело к высокому проценту местного излечения, и на первый план вышло уменьшение частоты ранних и поздних лучевых осложнений, сохранение хорошего качества жизни пациентов, что особенно актуально, учитывая, все возрастающую продолжительность жизни. Для этого необходимо не только разработать методы количественной оценки ранних, но и прогнозирования поздних лучевых повреждений.
Таким образом, в условиях постоянного совершенствования лучевой терапии, очень важным становится контроль осложнений данного вида лечения, и прогнозирование постлучевых повреждений является актуальной задачей, которая позволит повысить качество жизни пациентов.
Цель исследования: улучшение результатов дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы, за счет снижения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых осложнений.
Задачи исследования:
оценить пятилетнюю безрецидивную выживаемость больных раком предстательной железы стадии Т1-3 N0-1 МО после фотонной лучевой терапии и комбинированной протонно-фотонной методики.
изучить ранние и поздние лучевые осложнения со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки при проведении радикальной программы дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы.
разработать клинико-динамические критерии оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений.
разработать молекулярно-генетические критерии прогноза поздних лучевых осложнений.
Научная новизна.
Данное исследование предлагает новый подход к оценке ранних лучевых осложнений и прогнозированию поздних на основании изучения динамически изменяющихся клинических показателей и современных достижений молекулярной биологии.
Практическая значимость.
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанный клинико-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений продемонстрировал свою высокую эффективность и может быть реализован без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.
Положения, выносимые на защиту.
Частота и выраженность лучевых осложнений достоверно ниже при реализации протонно-фотонной методики лучевой терапии.
Разработанный клинико-динамический метод эффективен в плане прогноза поздних лучевых осложнений.
Молекулярно-генетический анализ перспективен для прогноза поздних лучевых осложнений.
Протонно-фотонное и фотонное облучение равноэффективны по показателю пятилетней безрецидивной выживаемости.
Рак предстательной железы: эпидемиология, классификация, диагностика
Рак предстательной железы благодаря высоким темпам ежегодного прироста заболевания, в последнее время становится одной из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей среди мужской части населения развитых стран мира и на сегодняшний день занимает 3 место в структуре онкологической заболеваемости [14,88]. При анализе отечественных статистических данных мы видим, что за период с 1990 по 1999 год произошло практически двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных как в абсолютных показателях (с 16 883 до 33 880 человек), так и на 100 000 населения (с 11,4 до 23,3). Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос с 8,3 до 12,9, т.е. на 55,4% и продолжает увеличиваться. При этом за рассматриваемые 10 лет отмечено лишь незначительное снижение общего показателя летальности с 23,6 до 18,9% [20]. Следует отметить, что и заболеваемость и смертность при раке простаты прямо связаны с возрастом. Так, после 45 лет, риск возникновения данного новообразования увеличивается на 3% в год. Показатели смертности на 100 000 населения в настоящее время составляют лишь 0,29 в группе больных до 45 лет, и 129,2 у лиц старше 75 лет. [25,44,109]. Таким образом, рак простаты - болезнь в основном пожилых людей, которым зачастую не показано хирургическое лечение в связи с соматическим статусом, и на первый план выходит лучевая терапия.
Выбор методик и режимов лучевой терапии рака простаты зависит от распространенности и прогноза заболевания [21,92]. Как принято в онкологии злокачественное новообразование предстательной железы классифицируется по TNM и морфологическому строению [9].
Классификация Меяедународного противоракового союза по системе TNM (2002 г.). Т - первичная опухоль. ТХ - недостаточно данных для оценки первичной опухоли. ТО - первичная опухоль не определяется. ТІ - опухоль клинически не проявляется, не пальпируется и не визуализируется специальными методами. ТІ а - опухоль случайно обнаруживается при гистологическом исследовании и составляет менее 5% резецированной ткани. Tib - опухоль случайно обнаруживается при гистологическом исследовании и составляет более 5% резецированной ткани. Tic - опухоль диагностируется с помощью игольной биопсии (производимой в связи с высоким уровнем простатспецифического антигена). Т2 - опухоль ограничена предстательной железой или распространяется в капсулу. Т2а - опухоль поражает половину одной доли или меньше. Т2Ь - опухоль поражает более половины одной доли, но не обе доли. Т2с - опухоль поражает обе доли. Примечание. Опухоль, диагностированная с помощью игольной биопсии в одной или обеих долях, но непальпируемая и невизуализируемая, классифицируется как Tic. ТЗ - опухоль распространяется за пределы капсулы предстательной железы. ТЗа - опухоль распространяется за пределы капсулы (одно- или двустороннее). ТЗЬ - опухоль распространяется на семенной пузырек (и). Примечание. Распространение опухоли на верхушку предстательной железы или в капсулу (но не за ее пределы) предстательной железы классифицируется как Т2, а не ТЗ. Т4 - несмещаемая опухоль или опухоль, распространяющаяся на соседние структуры (но не на семенные пузырьки): шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямую кишку, мышцу, поднимающую задний проход, и/или тазовую стенку. N - регионарные лимфатические узлы.
Регионарными лимфатическими узлами для предстательной железы являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий. Категория N не зависит от стороны локализации регионарных метастазов.
NX - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов. N0 - метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют. N1 - имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах. М - отдаленные метастазы. MX - определить наличие отдаленных метастазов не представляется возможным. МО - признаки отдаленных метастазов отсутствуют. Ml - отдаленные метастазы. М1а - поражение нерегионарных лимфоузлов. Mlb - поражение костей. Ml с - другие локализации отдаленных метастазов.
Согласно морфологической классификации злокачественные опухоли предстательной железы подразделяются на эпителиальные и не эпителиальные. В свою очередь эпителиальные опухоли делятся на аденокарциному, переходно - клеточный рак и плоскоклеточный рак. Две последние формы рака встречаются крайне редко и некоторыми авторами классифицируются как уретральные новообразования.
Фотонная лучевая терапия
Показанием к проведению дистанционной лучевой терапии является злокачественная опухоль предстательной железы стадии Tl-3Nx-0-lM0 [18]. Основными принципами дистанционной лучевой терапии рака простаты являются применение высокоэнергетического излучения на линейных ускорителях энергией 4-25 МэВ с прецизионным облучением подвижным методом (секторная или круговая ротация), либо с использованием "бокс" -методики с 4-х или 6-й полей. В некоторых случаях применяется гамматерапия [31] (аппарат Рокус-АМ, Рокус-АТ источник кобальт 60), в основном при невозможности облучения на линейном ускорителе электронов. При шестипольном облучении используются еще 2 дополнительных «узких» поля, обходящих прямую кишку, но формирующих необходимое дозовое распределение в нижних параректальных отделах парапростатической клетчатки, позволяющие уменьшить лучевую нагрузку на заднюю стенку прямой кишки. Отдается предпочтение режиму обычного фракционирования разовой дозой 2 Гр с обязательным ежедневным облучением со всех полей до суммарных очаговых доз 70-76 Гр на область предстательной железы и 44-50 Гр на лимфатические узлы малого таза (1-2 порядка - группа обтураторных, внутренних и наружных подвздошных лимфатических узлов) [2]. Режим облучения при обеспечении приемлемой конформности может быть непрерывным, но чаще используют расщепленный курс лучевой терапии. Однозначного ответа на вопрос о том когда, на какой суммарной очаговой дозе, следует делать перерыв — нет. Некоторые авторы [Кондратьева 1999г] считают оптимальным расщепление на СОД 46-50ГР, т.е. проведение ДЛТ на малый таз единым этапом. Другие [Хмелевский 2006] обосновывают необходимость «отдыха» на существенно меньшей суммарной очаговой дозе 24-30 Гр, объясняя это радиобиологической целесообразностью превалирования второго этапа лечения над первым, при этом значимых отличий в последовательности облучения - локально на предстательную железу и парапростатическую клетчатку, либо на весь объем малого таза не отмечено. Лимфатические узлы не облучают, если доказано отсутствие метастатического их поражения при лапаротомии/лапароскопии, у пациентов старшего возраста (более 75 лет), в случае низкого или среднего значения индекса Глисона (6 и менее) и инициального ПСА менее Юнг/мл [46,48].
Использование дистанционной лучевой терапии в лечении локализованного рака простаты с благоприятным прогностическим статусом является альтернативой простатэктомии и брахитерапии при практически одинаковых показателях эффекта лечения [37,79]. Так, по данным Stokes S.H. 2000г, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет около 70% вне зависимости от выбранного метода (операция/ВТЛТ/ДЛТ) и не имеет статистически достоверных различий. Общепринятой практикой у данной группы больных является облучение всего объема предстательной железы и семенных пузырьков, которое осуществляется, как правило, с 4 полей под углами либо в режиме одноосевой ротации до суммарной очаговой дозы в 70-74 Гр за 35-37 фракций. Существенные различия наблюдаются в частоте, выраженности и характере побочных реакций и осложнений в зависимости от выбранного лечения, что указано в таблице [45,124].
При наличии факторов неблагоприятного прогноза целесообразно включать в объем облучения парапростатическую клетчатку, зоны регионарных лимфоузлов - обтураторные, подвздошные с обеих сторон и подводить на эти области интереса суммарную очаговую дозу в 40-46 Гр [48].
Лучевая терапия рака простаты стадии T3N0M0 и локализованного рака с наличием неблагоприятных прогностических факторов в России и за рубежом проводится по-разному. В практике европейских радиологических клиник облучать пациентов данной группы только по локальной программе. Отечественные авторы придерживаются точки зрения о необходимости включения в объем лучевой терапии клетчатки малого таза, учитывая выход опухоли за пределы капсулы предстательной железы [3]. Тем более, что по данным Zincke от 1994г, при показателе Глисона 8-10 пенетрация капсулы встречается в 4 раза, а опухоль по краю разреза в 3 раза чаще, объем опухоли больше в 2 раза, инвазия в семенные пузырьки в 48 раз и метастазы в лимфатических узлах в 24 раза чаще, чем при показателе 5 [150].
Топометрическая подготовка, дозы и режимы облучения
Всем больным до начала лечения выполнена топометрия на рентгеновском компьютерных томографах Toshiba Asteion и Siemens Somatom. Предлучевая КТ-топометрия очага у больных основной группы проводилась в условиях в/в контрастированого мочевого пузыря ( за 30 мин до исследования). После введения ректального маркера-эндостата в прямую кишку пациента и фиксации его в положении «лежа на спине» изготавливалась серия КТ-сканов от уровня ануса до нижней границы крестцово-подвздошного сочленения с шагом 4мм, и с последующей реконструкцией изображения в сагиттальной и фронтальной плоскостях.
Облучаемый объем маркировался, отступая от границ мишени в зоне прямой кишки, на 5 мм, а на остальном протяжении - на 10мм. Одновременно в сагиттальной плоскости определялся геометрический центр облучаемого объема и его расположение относительно ректального маркера-эндостата.
При локальном этапе лучевой терапии в объем облучения входила предстательная железа, семенные пузырьки и 2см парапростатическои клетчатки (1см на границе с прямой кишкой).
В основной группе фотонное облучение всего объема малого таза проводилось до суммарной очаговой дозы как правило 44Гр за 22 ежедневных фракции и осуществлялось на линейном ускорителе с энергией 6 МэВ. При последующей локальной протонотерашш суммарная очаговая доза 22,4Гр подводилась на простату за 8 ежедневных фракций по 2,8Гр, что (при ОБЭ-1,1 и а/р - 3,5Гр) соответствует 28,4 Гр-экв., а с учетом фотонной компоненты - 72,4Гр-экв. Среди пациентов контрольной группы наряду с Глисона 6) при фотонотерапии ограничивался предстательной железой и семенными пузырьками, а уровень очаговых доз оставался неизменным.
Практически одинаково в обеих группах использовался вариант только локального облучения - у 13 из 62 (8,06%) больных в основной и у 14 из 89 пациентов (12,4%) в контрольной группе.
Лучевые изменения оценивались согласно шкале RTOG/EORTC по следующим критериям для ранних лучевых повреждений прямой кишки: 0 - нет изменений 1 - увеличение частоты позывов к дефекации не требующее медикаментозной коррекции или боль в прямой кишке не требующая назначения анальгетиков 2 - диарея, потребовавшая медикаментозной коррекции или выделение слизи или болевой синдром, потребовавший назначения анальгетиков 3 - диарея, потребовавшая парентерального лечения или частое выделение слизи или кровянистые выделения 4 - острая/подострая непроходимость или свищ/перфорация кишки или кишечное кровотечение потребовавшее гемотрансфузии
Ранние изменения со стороны мочевых путей оценивались по следующим параметрам: 0 - нет изменений 1 - никтурия (частота мочеиспускания) увеличилась не более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем или дизурия, не потребовавшая медикаментозной коррекции 2 - частота мочеиспускания не чаще чем каждый час или дизурия, потребовавшая назначения местного анестетика 3 - частота мочеиспускания ежечасно или макрогематурия или боль, потребовавшая назначения наркотического анальгетика 4 - гематурия, потребовавшая переливания крови или тампонада мочевого пузыря или изъязвление/некроз
Поздние лучевые повреждения прямой кишки, согласно шкале RTOG/EORTC, классифицировались следующим образом 0 - нет изменений 1 - позывы к дефекации до 5 раз в день или незначительные боли при дефекации или эпизодические кровянистые выделения 2 - позывы более 5 раз в день или значительное выделение слизи или периодические кровотечения из прямой кишки 3 - непроходимость или кровотечение, потребовавшее хирургического лечения 4 - некроз стенки кишки или перфорация или образование свища Критерии оценки поздних лучевых изменений со стороны мочевых путей представлены ниже 0 - нет изменений 1 - незначительные телеангиоэктазии слизистой мочевого пузыря или микрогематурия 2 - умеренная дизурия или генерализованные телеангиоэктазии или периодическая макрогематурия 3 - выраженная дизурия или петехии слизистой мочевого пузыря или частая макрогематурия или уменьшение объема мочевого пузыря менее 150 мл 4 - некроз стенки мочевого пузыря или микроцистис
Клинико-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых изменений
При сравнении корреляций клинико-динамического анализа ранних циститов и поздних лучевых осложнений выявлена наглядная тенденция к увеличению общего времени реакции и каждого из рассматриваемых критериев у больных с клиническими проявлениями позднего цистита (вне зависимости от степени выраженности). Были проанализированы: время появления цистита, время появления пика реакции, продолжительность пика, время окончания реакции, общая продолжительность цистита, продолжительность цистита после окончания лучевой терапии. Но достоверных корреляций не получено.
Следует отметить, что изучение клинико-динамических показателей мы проводили среди всех больных после радикальной лучевой терапии без разделения на группы фотонного и протонно-фотонного облучения, методики облучения. Данная модель представляется нам универсальным способом радиобиологического исследования на индивидуальном, клиническом уровне, к тому же, изучение критериев составляющих в клинико-динамический метод оценки и прогноза лучевых осложнений легко осуществимо и не требует дополнительных затрат. Соответственно она может быть применима к аналогичным программам облучения вне зависимости от подведенной суммарной очаговой дозы, режима фракционирования и мощности дозы, так как найдена корреляция между частотой и выраженностью ранних и поздних лучевых осложнений. Мы предполагаем, что это свидетельствует о наличии клинических признаков количества и выраженности (обратимость/необратимость) изменений в генетическом аппарате клетки. Ниже мы рассмотрим хромосомные нарушения в группах больных с наличием или отсутствием поздних лучевых осложнений, с целью обоснования вышеизложенного предположения.
Учитывая небольшую выборку - 31 больной - обследованную с помощью молекулярно-генетического исследования, нами изучена лишь корреляция повреждений ДНК с наличием или отсутствием поздних лучевых изменений.
Как уже было сказано в обзоре литературы, менее чувствительный показатель - длина «хвоста» не использовался нами при анализе полученных результатов. Оценивалось количество поврежденной ДНК непосредственно, через 20, 40 и 60 мин после облучения лейкоцитов в дозе 5 Гр, а также спонтанный уровень повреждений (контроль). Мы изучили и свойства репарации - количество исправленных повреждений через 10, 20, 40 и 60 мин после эксперимента. Данные отражены в таблицах 12 и 13.
Абсолютное количество повреждений оказалось недостоверным в исследуемых группах, что, наверное, и следовало ожидать, т.к данный параметр показывает индивидуальную реакцию клетки на повреждение ионизирующим излучением. Кроме того, наблюдались значительные колебания показателя даже в одной группе.
В таблице 13 представлено распределение количества репараций (абсолютное значение). Мы предположили, что данный параметр, характеризующий способность генома избавляться от сублетальных повреждений, может оказаться значимым, и, во всяком случае, нуждается в анализе.
То есть, и при оценке абсолютного количества репараций мы столкнулись с проблемой значительного отклонения от средних цифр и получили недостоверный результат.
Учитывая, такие разные у отдельных пациентов значения количества как повреждений, так и репараций мы решили проанализировать относительный параметр - долю отрепарированных от начального количества изменений через 10, 20, 40 и 60 мин.
