Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии Медведев Федор Викторович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 Обзор литературы 7

Современные методы лечения рака молочной железы и пути повышения эффективности

проводимой терапии 7

1.1. Хирургическое лечение рака молочной железы 7

1.2. Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы 13

1.3. Интраоперационная лучевая терапия 33

Глава 2 Материалы и методы исследования 47

Глава 3 Результаты собственных исследований 60

Сравнительная оценка непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения больных раком молочной железы 60

3.1 Эффективность применения ИОЛТ при лечении рака молочной железы I—II стадий в сравнении с использованием послеоперационной дистанционной лучевой терапии дробно- протяженным методом 60

3.1.1. Отдаленные результаты лечения 61

3.2. Эффективность применения ИОЛТ при лечении рака молочной железы II-IIIA стадий в сравнении с использованием интенсивного предоперационного облучения по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дозы 66

3.2.1. Отдаленные результаты лечения 67

3.3. Осложнения при комбинированном лечении локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы 75

3.3.1. Послеоперационные осложнения 75

3.3.2 Лучевые реакции и повреждения 77

Глава 4 Обсуждение полученных результатов и заключение 82

Выводы 91

Список литературы 98

• Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы
• Интраоперационная лучевая терапия
• Эффективность применения ИОЛТ при лечении рака молочной железы II-IIIA стадий в сравнении с использованием интенсивного предоперационного облучения по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дозы
• Послеоперационные осложнения

Введение к работе

Актуальность темы. Заболеваемость раком молочной железы в России, как и в большинстве стран Европы и Северной Америки, растет. С 1985г. в структуре онкологической заболеваемости России раку этой локализации принадлежит 1 место. В 2001г. в России зарегистрировано 45257 пациенток со злокачественными новообразовании молочных желез. [48].

В последние годы, благодаря комплексному подходу значительно улучшились результаты лечения рака молочной железы. Однако. Показатели смертности до настоящего времени остаются достаточно высокими. В комплексном лечении рака молочной железы большая роль отводится лучевой терапии, поскольку ее использование позволяет выполнять оперативное вмешательство в более абластичных условиях. В связи с все более определившимся предпочтением к органосохраняющим и сберегательным операциям при ранних формах рака молочной железы, роль лучевой терапии продолжает возрастать. При этом остающаяся высокой вероятность возникновения местных рецидивов, частота которых достигает 12% [43], а также отдаленное метастазирование, делает актуальным вопрос ее совершенствования. Одним из путей возможного совершенствования метода является интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ).

Цель работы: исследование возможностей повышения эффективности комбинированного лечения локализованных и местнорапространенных форм рака молочной железы путем использования интраоперационной лучевой терапии, сберегательных и органосохраняющих операций.

Задачи исследования:

1. Изучить возможности метода ИОЛТ у двух исследуемых групп
больных с локализованной (первая основная группа) и

местнораспространенной (вторая основная группа) формами рака молочной железы.

2. Оценить характер и частоту послеоперационных осложнений, а так же лучевых реакций и повреждений при использовании ИОЛТ.

3. Провести сравнительный анализ эффективности комбинированного лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ и дистанционного пред- и послеоперационного облучения (первая контрольная группа и вторая контрольная группа).

4. Доказать возможность применения ИОЛТ при органосохраняющих и сберегательных операциях.

Научная новизна

В данной работе изучена возможность использования интраоперационной лучевой терапии в комбинрованном лечении локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы. Впервые представлен анализ 10-летних отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с применением ИОЛТ на аппарате Микротрон-М в комбинации с органосохраняющей операцией (радикальная резекция молочной железы) и последующей послеоперационной лучевой терапией в сравнении с традиционным послеоперационным облучением. Проанализированы 10-летние результаты лечения больных с использованим ИОЛТ на область подмышечного лимфатического коллектора в сочетании с сберегательным оперативным вмешательством и последующей послеоперационной лучевой терапией в сравнении с интенсивным предоперационным облучением молочной железы, подмышечной области и последующей послеоперационной лучевой терапией. Произведена оценка характера и частоты послеоперационных осложнений, а так же лучевых реакций и повреждений у больных, леченных с использованием ИОЛТ.

Практическое значение работы

Полученные результаты дали возможность оценить воздействие интраоперационного облучения в дозе 10 Гр и энергией ускоренных электронов

8 мэВ на здоровые ткани в области ложа опухоли молочной железы и подмышечного лимфатического коллектора. Разработана и применена на практике методика интраоперационной лучевой терапии рака молочной железы на аппарате Микротрон-М. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ, которая сокращает интервал между операцией и лучевой терапией, позволяют рассматривать интраоперационное облучение как альтернативу интенсивному предоперационному облучению. В работе показано, что использование ИОЛТ расширяет возможность применения органосохраняющих операций при ПАВ стадиях рака молочной железы, не увеличивая при этом частоту послеоперационных осложнений, лучевых реакций и повреждений, и не ухудшая показатели общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни.

Глава 1

Современные методы лечения рака молочной железы и пути повышения эффективности проводимой терапии.

1.1. Хирургическое лечение рака молочной железы

Несмотря на то, что к настоящему времени достигнуты впечатляющие успехи в области диагностики и лечения рака молочной железы, он занимает первое место среди злокачественных опухолей у женщин. С каждым годом отмечается рост числа заболеваний раком молочной железы во всех развитых странах, в том числе и в России. В 2000 году было зарегестрировано 410712 смертей, от рака молочной железы, и свыше 4,4 млн. женщин в мире были больны этим заболеванием. В Центральной и Восточной Европе, в том числе и в Российской Федерации смертность от рака молочной железы неуклонно растет [46]. В связи с этим вопросы борьбы с данным заболеванием, разработка и внедрение в клиническую практику новых и эффективных методов лечения имеют чрезвычайно актуальное значение. Результаты лечения развитых и распространенных форм данного заболевания за последние 20 лет значительно продвинулись вперед, благодаря применению лучевых местнорегионарных воздействий и оперативных вмешательств в комплексе с различными сочетаниями химиогормональных препаратов разнонаправленного действия, взаимно усиливающих действие друг друга [1,18,155]. Такое комплексное лечение привело к улучшению лечебного эффекта, качества жизни и увеличению продолжительности жизни.

В течение многих десятилетий радикальная мастэктомия по Halsted-Meyer при раке молочной железы являлась основным хирургическим вмешательством, обеспечивающим достаточную радикальность. Впервые эта операция была предложена W. Halsted в 1889 году, и заключалась в удалении

пораженной молочной железы, грудных мышц и регионарных лимфатических узлов. В 1948 году D.Patey и W.Dyson предложили свой вариант радикальной операции, которая предусматривала сохранение большой грудной мышцы. Следующим этапом в развитии «щадящих» методик операции было предложение J.L.Madden удалять лимфоузлы подмышечной и межпекторальной области в едином блоке с молочной железой, сохранив при этом обе грудные мышцы [109].

Совершенствование хирургических методов лечения рака молочной железы происходило в разных направлениях. Одним из них было расширение объема хирургического вмешательства, связанное с изучением путей метастазирования опухоли. Обоснованием к расширенным операциям послужили исследования RJHandley. Автор сообщил о результатах обследования' 150 больных с гистологическим исследованием парастернальных лимфатических узлов, удаленных с целью биопсии. Из 139 пациенток, признанных операбельными^ в 33% случаях были выявлены метастазы в загрудинные лимфатические узлы. Наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах, по данным R.Handley [106] увеличивает возможность поражения парастернальных узлов. У группы пациенток с увеличенными; лимфатическими узлами в подмышечной области в 44% были найдены метастазы в загрудинных лимфоузлах. При локализации опухоли в центральной области и внутренних квадрантах, так же имеет место поражение метастазами парастернальных лимфатических узлов, расположенных у грудных внутренних сосудов. Частота поражения этой группы лимфоузлов колеблется оті0 до 40% [1,57,125].

Такая неудовлетворенность полученными данными при мастэктомиях по Холстеду заставила ряд хирургов расширить объем оперативного вмешательства [87].

В классификации разработанной A. Targuini [143], к расширенным мастэктомиям отнесены следующие операции:

Расширенная мастэктомия 1А- радикальная мастэктомия с удалением парастернальных лимфоузлов;

Расширенная мастэктомия 2А - радикальная мастэктомия с удалением надключичных лимфоузлов;

Расширенная мастэктомия ЗА - радикальная мастэктомия с удалением 1 ребра и хрящевых отделов 2,3,4 ребер, париетальной плевры, медиастинальных лимфоузлов;

С. А. Холдин и Л. Ю. Дымарский также рекомендуют операцию Холстеда дополнять раскрытием парастернальной области, диссекцией парастернальных, позвоночных узлов единым блоком, при центральной и медиальной локализации опухоли. Отдаленные результаты после операций такого объема не дали реального улучшения, а так же сопровождались многочисленными послеоперационными осложнениям и высокой смертностью [18,62].

Существует точка зрения [118], что возможные метастазы в парастернальные лимфатические узлы, могут быть подавлены лучевой терапией, и нет надобности удалять их хирургическим путем. U. Veronesi указывает на отсутствие достоверной эффективности расширенных мастэктомий. Поэтому данное оперативное вмешательство из-за высокой травматичности и послеоперационной летальности в настоящее время практически не применяется [146].

Частым осложнением после радикальной мастэктомий и расширенной операции является отек верхней конечности со стороны операции, частота которого варьирует от 15 до 60% [2,27,34]. Учитывая такие данные, пересмотрено отношение к объему оперативного вмешательства при локализованных и местно-распространенных формах рака молочной железы.

В настоящее время большинство онкологов являются сторонниками уменьшения объема оперативных вмешательств, предпочитая выполнять органосохраняющие и сберегательные операции [13,16,21,28,135,148]. Доказано, что результаты модифицированных мастэктомий по Patey-Dyson и Madden, с сохранением большой или обеих грудных мышц, не уступают результатам при классической радикальной мастэктомий [16,48,116]. Согласно данным Американской ассоциации хирургов, отмечается отчетливое предпочтение мастэктомий по Patey радикальной мастэктомий по Hoisted в связи с явным преимуществом - эстетичностью, за счет сохранения большой грудной мышцы, и возможностью с большим успехом применить пластические операции [77]. На эту тему были проведены многочисленные исследования и опубликованы десятки работ.

М. Н. Meyers приводит данные о выживаемости больных, перенесших радикальную мастэктомию по Hoisted, и больных, подвергшихся модифицированной мастэктомий по Patey, которые оказались примерно одинаковыми, но частота послеоперационных осложнений при последней значительно меньше [123]. Г. Н. Хаханашвилли и соавторы [57] утверждают, что большую грудную мышцу следует удалять лишь при прорастании ее опухолью.

Т. Yamashita et al. [154] указывают на отсутствие различий в выживаемости после радикальной мастэктомий и модифицированной мастэктомий. По данным ракового центра префектуры Аити (Япония) с 1986 по 1988 г.г. число щадящих операций возросло на 21%, а число стандартных сократилось на 15%.

Д. Д. Пак [39,48] в своих исследованиях показал, что при раке молочной железы I-IIIA стадии, мастэктомия по Hoisted не способствует уменьшению частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов, а 5-10 летняя выживаемость не выше, чем при мастэктомиях по Patey и Madden. Аналогичная закономерность была установлена при раке молочной железы

ІІВ и ІІІВ стадий. Эти данные позволяют разработать менее травматичные операции при местнораспространенном раке молочной железы.

Операции по Patey и Madden имеют ряд преимуществ перед классической радикальной мастэктомией. Эти вмешательства выполняются с меньшей травматичностью и кровопотерей. Сохранение большой или обеих грудных мышц позволяет полностью восстановить объем движений в плечевом суставе. Лимфостаз верхней конечности при таких операциях встречается гораздо реже и выражен в меньшей степени [15].

Пересмотр клинико-биологических концепций течения опухолевого процесса позволяет уменьшить объем оперативного вмешательства при раке молочной железы, что значительно улучшает качество жизни, психоэмоциональный и социальный статус пациенток [1,93,147]. Большинство исследователей приходят к выводу, что пятилетние результаты при органосохраняющем лечении начальных стадий рака молочной железы не хуже, чем при радикальной мастэктомии [74,93,94.113].

В связи с внедрением эффективных методов лучевой терапии, показания к выполнению органосохраняющих операций расширяются. Сохранное оперативное вмешательство должно включать удаление сектора молочной железы и регионарную лимфоаденэктомию [16,21,28,135]. Оперативное вмешательство в данном объеме получило название радикальной резекции молочной железы. Традиционно считается, что данный вид операций показан при I (ТІ N0M0) и ПА (T2N0M0) стадиях рака молочной железы, размере опухоли до 2,5 см, узловой форме рака, моноцентрическом характере и медленном темпе роста опухоли, при благоприятном соотношении размеров молочной железы и опухоли, для получения хорошего косметического результата операции [26,88].

А.П. Баженова предоставляет результаты лечения 114 больных при использовании «экономных» операций. Из этой группы рецидив рака молочной железы обнаружен лишь у 1,2% больных, новые очаги опухоли в

молочной железе у 1,6%, метастазы в регионарные лимфоузлы у 2,1%, а отдаленные метастазы у 12,1% пациенток. Пятилетняя выживаемость составила 71,9%. Автор указывает, что выявление новых очагов рака и рецидива не связаны со стадией заболевания, и в одинаковой степени встречаются при 1 и 2А стадиях [1].

Frishbier H.J. [100] сообщает о результатах лечения 629 больных раком молочной железы I-II стадий. В его исследованиях органосохраняющую операцию дополняли лучевой терапией на пораженную железу и лимфатические узлы. При использовании данного метода лечения пятилетняя выживаемость составила 94,4%, рецидивы встречались. у 6,2% больных.

В работе Р.В.Дорофеева было показано, что трехлетняя выживаемость после мастэктомии и органосохраняющих операций практически не отличалась и составила соответственно 94,25% и 92,20% (Р>0,05). При анализе пятилетней выживаемости больных раком молочной железы, подвергшихся органосохраняющему лечению (секторальная резекция + подмышечно-подключичная лимфоаденэктомия), местные рецидивы рака выявлены в 4,5% случаев, после мастэктомии по Пёйти - в 2,3%. Отдаленные метастазы у больных первой группы обнаружены в 6,25%, а во. второй в 6,3%. Пятилетняя выживаемость составила 89,35%, а после органосохраняющих операций 89,86% (Р>0,05). Таким образом, автор приходит к заключению, что при выполнении органосохраняющего вмешательства отдаленные результаты практически не отличаются от показателей после проведенной мастэктомии по Пейти [17].

В соответствии с накопленными сведениями о результатах органосохраняющего лечения, актуальными становятся вопросы о возможности расширения показаний к данному виду оперативных вмешательств, связанных со степенью местной распространенности опухолевого процесса и локализацией в органе, а так же пересмотра

критериев отбора пациенток для этого вида хирургического лечения. Многие авторы [16,39,93,30] считают допустимым проведение органосохраняющего лечения при единичных метастазах в регионарных лимфатических узлах с последующим назначением лучевой терапии, снижающей частоту местных рецидивов с 17-43% до 2-10%, и химиотерапии, влияющей на отдаленное метастазирование и выживаемость больных [31,94,148].

На сегодняшний день, оперативное лечение больных раком молочной
железы, несмотря на развитие методов лучевого лечения, успехи
химиотерапевтического, гормонального воздействия, остается

доминирующим. Выбор объема хирургического вмешательства в основном определяется распространенностью процесса и локализацией опухоли в молочной, железе. Чисто хирургическое лечение целесообразно применять только в ранних стадиях, во всех остальных стадиях оно обязательно должно сочетаться с лучевым и химиогормональным лечением.

1.2. Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы

К настоящему периоду времени накоплен значительный материал,

указывающий на то, что наилучшие результаты лечения больных раком молочной железы получены при комбинированном воздействии на опухоль, в котором одним из компонентов является ионизирующее излучение.

Объем лучевой терапии при опухолях молочной железы определяется распространенностью процесса. Облучению подвергают область первичного очага и зоны регионарного метастазирования. Лучевую терапию при первичном раке применяют как в предоперационном и послеоперационном периодах, так и в сочетании пред- и послеоперационного облучения.

Несмотря на многолетние исследования, вопрос о преимуществе предоперационного или послеоперационного облучения у больных раком молочной железы и по сей день остается открытым. Если ведущие отечественные специалисты, как правило, отдают предпочтение

предоперационному способу, то методом выбора большинства зарубежных клиницистов остается послеоперационная лучевая терапия [61].

При органосохраняющем лечении раннего рака молочной железы Т1-2N0M0 стадий, стандартная методика послеоперационной дистанционной лучевой терапии предполагает облучение оперированной железы с противолежащих тангенциальных полей с последующим локальным воздействием на ложе удаленной опухоли. Применяется традиционный режим фракционирования — 2 Гр ежедневно, суммарную очаговую дозу на весь объем железы доводят до 60 Гр, используя либо ту же дистанционную гамма - терапию, либо пучки высокоэнергетических электронов. Подобный вариант лучевой терапии позволяет рассчитывать на 95% вероятность локального контроля заболевания [60].

Fisher В. et al. приводит данные о 2163 женщинах больных раком молочной железы стадии Т<4см N0-1 МО, которые были рандомизированны в зависимости от метода лечения и разделены на три группы .713 больным проводилась мастэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов; 719 - туморэктомия с лимфоаденэктомией и у 731 — лечение аналогичное второй группе, дополнялось лучевой терапией. Пятилетняя продолжительность жизни в первой группе составила 76%, в третьей — 85%. При анализе восьмилетних результатов было отмечено достоверное снижение числа рецидивов опухоли молочной железы в третьей группе по сравнению со второй (10% и 39%), хотя продолжительность жизни во всех группах оказалась одинаковой [92].

Bredy et al. приводит сводные данные 14 клиник, в которых было проведено органосохраняющее лечение 5390 больным раком молочной железы I и II стадий. Пять и десять лет прожило 85% и 72% женщин с I стадией; 70,7% и 59,6% - со II стадией [11].

В исследовании проведенном Г.Б. Голдобенко, В.П. Летягиным, было показано, что у больных ранним раком молочной железы уменьшение

объема оперативного вмешательства с или без дополнительного облучения не уменьшает числа больных, переживших 5 лет после лечения. Так, 5 лет после радикальной мастэктомии прожили 89+0,93%, после квадрантэктомии 88+2,2% и после комбинированного лечения — 89+2,5% больных. Однако, авторы отмечают, что у женщин после радикальной резекции молочной железы, дополненной курсом послеоперационной лучевой терапии пятилетняя безрецидивная продолжительность жизни была достоверно выше по сравнению с больными, у которых была выполнена только подобная операция ( соответственно 80, 27% и 88, 24% Р< 0,005). Эти данные хорошо согласуются с мнением Fisher и Brady [11].

По данным В.Ф.Семиглазова (1999г.) применение послеоперационной лучевой терапии явно улучшает местный контроль заболевания [45].

В исследовании Мусабаевой Л.И. и соавт. были получены вполне
удовлетворительные результаты пятилетней общей (98,2+1,8%) и
безрецидивной (88,5+5,0%) выживаемости больных после

органосохраняющих операций и послеоперационной гамма-электронной терапии. Причем, отмечено, что уменьшение дозы гамма-терапии до СОД 40 Гр при электронной терапии в СОД 15-18 изо Гр на область послеоперационного рубца не увеличило число рецидивов [19].

В исследовании Милан 2 только у 8 из 46 больных с наличием опухолевых клеток по линии резекции опухоли отмечено развитие рецидива. Это свидетельствует о том, что у 38 больных проведение лучевой терапии предотвратило развитие рецидива, и что 80% опухолей молочной железы были высокочувствительны к проведенному облучению. В исследовании Милан 3 сравнивали выполнение квадрантэктомии с последующей лучевой терапией и квадрантэктомию без нее. Обнаружили, что проведение лучевой терапии значительно снижает частоту местных рецидивов [34]. На основании этих данных можно сделать выводы, что проведение лучевой терапии

является важнейшим компонентом лечения при выполнении органосохраняющей операции.

Таким образом, органосохраняющие операции в комбинации с облучением молочной железы, могут рассматриваться как альтернатива радикальной мастэктомии, у большинства женщин с ранними формами рака молочной железы.

Если при I-II стадиях рака молочной железы хирургический этап лечения является инициативным, то при местно-распространенном процессе, характеризующемся своеобразным клиническим течением, на определенных этапах заболевания совместно используются все существующие методы лечения - хирургический, лучевой, гормональный, химиотерапевтический. При этом последовательность их применения до настоящего времени остается спорной [43].

Большинство авторов трактуют термин «местнораспространенный рак» как любое поражение молочной железы, сопровождающееся метастазированием в регионарные лимфоузлы, при отсутствии признаков генерализации процесса [38].

Сочетание методов лечения данной формы рака молочной железы диктуется, прежде всего тем, что на любой фазе развития опухолевого процесса возможна скрытая диссеминация, которая обусловлена биологическими особенностями опухоли.

Согласно исследованиям Fisher В. et. al. [93] было показано, что гематогенное и лимфогенное распространение рака молочной железы происходят одновременно, т.е. метастазы в лимфоузлы являются не этапом развития болезни, важным для выбора метода лечения, а имеют лишь диагностическое значение как маркер диссеминации. Придерживаясь теории, легко понять, почему больные с небольшими опухолями без поражения лимфоузлов умирают от отдаленных метастазов, что необъяснимо по теории Холстеда. Важные практические следствия:

1 — к началу лечения больные обычно имеют микрометастазы, значит,
обязательным является сочетание местного и системного воздействия на
опухолевый процесс;

2 — возможны органосохроняющие операции без ущерба для
радикализма [20].

Не являются противоречием факты излечения больных лишь одной операцией, т.к. ранняя канцеремия (провозглашаемая теорией) не означает обязательного возникновения отдаленных метастазов, для чего необходимо множество условий [12,45,86] .

По мнению Нечушкина М.И. и соавт. [37] основными морфологическими факторами, влияющими на развитие локорегионарного рецидива являются:

возраст больных моложе 35 лет, у которых частота местных и регионарных рецидивов достигала 40%, по сравнению с больными старше 35 лет, у которых данный показатель равен 13,9%.

рецепторный статус опухоли. У эстроген-негативных опухолей риск развития местного и регионарного рецидива равнялся 19,8%, в то время как у эстроген-положительных всего- 8,7%.

инвазия опухоли в лимфатические сосуды. При обнаружении опухолевых эмболов в лимфатических путях, частота рецидивов составила 20,3%, в отличие от 11,8% при отсутствии инвазии.

поражение подмышечных лимфатических узлов. При отсутствии поражения частота локорегионарных рецидивов при опухолях с критерием ТЗ-4 составила 8,4%, при поражении лимфоузлов 17,1%.

В метаанализ Whelan Т. J. et al. было включено 6367 пациентов из 18 исследований. В большинство исследований включались пре- и постменопаузальные женщины с метастазами рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы, подвергшиеся модифицированной радикальной

мастэктомии. Типы системной терапии, техники, полей и доз облучения варьировали в различных исследованиях. Не везде указывалась токсичность лечения. Оказалось, что лучевая терапия достоверно уменьшает риск возникновения любого прогрессирования заболевания (местного рецидива или отдаленных метастазов) на 31%, в основном за счет уменьшения риска развития местного рецидива на 75%, и смертность от опухолевой прогрессии на 17% [152].

Лучевая терапия играет важную роль в комплексной программе лечения больных местнораспространенным рака молочной железы и может проводиться в пред- и послеоперационном периодах, а так же при их сочетании.

Предоперационное облучение предусматривает несколько целей:

1. уменьшить объем опухоли и перевести ее в операбельную форму;

2. уничтожить пролиферирующие клетки опухоли

3. снизить вероятность диссеминации раковых элементов во время операции, т. е. произвести оперативное вмешательство в условиях лучевой абластики.

Применение лучевой терапии- в комбинации с химиотерапией позволяет добиться частичной регрессии новообразования у 80% больных, что создает реальную возможность выполнить радикальную операцию, и тем самым улучшить отдаленные результаты лечения [43].

Преимущества предоперационной лучевой терапии были подчеркнуты многими авторами [89,100].

Jadu et а1._сообщили о 100% полной регрессии опухоли у 98 пациенток с местно-распространенным раком молочной железы после неоадьювантной химиотерапии и гиперфракционированного облучения : 23 Гр за 4 фракции и внутритканевой радиотерапии (22-30 Гр). Локорегионарные рецидивы отмечены у 13% больных [43].

Touboul E. et al. сообщили о результатах лечения 97 пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. Больные получили восемь курсов полихимиотерапии и лучевую терапию в СОД 45 Гр на молочную железу и регионарные зоны. Тридцати семи (38,2%) пациенткам с частичной регрессией опухоли была выполнена радикальная мастэктомия [145].

Стандартно, при местнораспространенном раке предоперационная
лучевая терапия заключается в облучении молочной железы и всех зон
регионарного метастазирования (подмышечной, подключичной,

парастернальной) РОД 2 Гр до СОД на первом этапе 40-45 Гр [43]. При операбельном местно-распространенном раке молочной железы (T2-3N1-2М0 стадий) в настоящее время применяется методика интенсивного предоперационного облучения молочной железы в РОД 5Гр до СОД 20Гр [43]. Основанием для применения- этого метода служит эксперементально установленная возможность получения одинакового радиобиологического эффекта при различных соотношениях дозы и времени проведения лучевой терапии. По мнению некоторых авторов, предоперационная лучевая терапия в режиме укрупненного фракционирования, имеет приимущества по сравнению с общепринятой методикой, за счет значительного уменьшения продолжительности лечения при отсутствии ухудшения отдаленных результатов [41,92] .

Относительно времени применения лучевой терапии в лечении местнораспространенного рака- молочной железы существует широкий разброс мнений, новые тенденции состоят в том, что лучевая терапия проводится после операции и после адъювантной химиотерапии [6,7,12].

Colozza М. et аЦ86] проводят лучевую терапию после операции, перед адъювантной химиотерапией; Семиглазов В.Ф. и Голубева О.М. [45] - перед операцией. По данным ряда авторов, отдаленные результаты при проведении послеоперационного облучения не улучшаются, а постлучевые изменения

всегда более выражены, чем при предоперационной лучевой терапии. Однако, послеоперационная лучевая терапия безопасна и эффективна для уменьшения местных рецидивов после мастэктомии. Кроме того, есть данные о том, что проведение послеоперационной лучевой терапии при раке молочной железы ІП стадии отодвигает сроки появления рецидивов, улучшая тем самым продолжительность безрецидивного периода и в какой-то степени выживаемость пролеченных больных [43].

В работе Хмелевского Е. В. с соавт. (1999г.) были приведены данные о результатах комплексного лечения 714 больных раком молочной железы II (п=330) и III (п=384) стадий. 445 из них проведено предоперационное облучение (однократное 7,5 Гр или интенсивно-концентрированое - 20-25 Гр за 5 ежедневных фракций), а 249 - послеоперационная лучевая терапия. Дополнительное химио-гормональное лечение использовано у 62% больных при П стадии и у 97% при III стадии (в т.ч. в неоадъювантном режиме - у 6% и 49%, соответственно). Десятилетняя безрецидивная выживаемость у больных II стадии с предоперационным облучением составила 63,5%, а с послеоперационным 77,4% , у больных III стадии — 38,6% и 49,2%. Таким образом, риск рецидива заболевания оказался, в целом, выше при использовании предоперационной лучевой терапии. Авторы считают, перспективы послеоперационной лучевой терапии при раке молочной железы выглядят предпочтительнее, чем предоперационной [61]. Несмотря на разные точки зрения о целесообразности проведения пред- и послеоперационной лучевой терапии, несомненным остается то, что современный подход к лечению местнораспространенного рака молочной железы является комплексным и требует одновременного использования лучевого, хирургического и химиотерапевтического воздействия. Такой подход позволяет добиться пятилетней общей выживаемости более чем у половины (55-56%) пациентов с местнораспространенным раком молочной железы [8,33,78]. Лечебная тактика подразумевает проведение

неоадъювантной терапии, местного лечения и адъювантной терапии. Неоадъювантная терапия проводится в максимальных дозах. Местное лечение включает и облучение и операцию.

Во всем мире наблюдается рост интереса к химиолучевому лечению местнораспространенного рака молочной железы. Это обусловлено усилением цитотоксического эффекта при одновременном применении химио- и лучевой терапии. При таком способе лечения лекарственные препараты действуют совместно с лучевой терапией на первичную опухоль, а так же обеспечивают системное воздействие на микрометастазы. Этот вопрос практически не изучен подробно, о чем свидетельствует незначительное количество соответствующих публикаций в зарубежной и отечественной печати.

Выделяют 4 основных варианта сочетания химио- и лучевой терапии [114].

Первый — это адъювантная химиотерапия. При ней. после радикальной операции или лучевой терапии проводится полихимиотерапия, направленная на возможные микрометастазы.

Второй вариант включает неоадъювантную лекарственную терапию, при которой химиотерапия подключается в качестве циторедуктивного лечения с последующей гамма - терапией или операцией.

Третий вариант представлен одновременным сочетанием лучевой терапии и лекарственного воздействия. При таком применении химиопрепараты действуют совместно с лучевой терапией на первичную опухоль и возможные микрометастазы.

И, наконец, четвертым вариантом сочетания лекарственной и гамма-терапии является чередование обоих методов.

В наблюдении Calais G. et al. [79] 25 больных местнораспространенным раком молочной железы, резистентных к химиотерапии, включающей антрациклины, получали терапию в дневной дозе 45 Гр и химиотерапию

цисплатином 25 мг/м² и 5 — фторурацилом (1г/м² длительная инфузия на протяжении 4 дней). Периодичность химиотерапии — 28 дней, всего 2 курса. Оперированы 22 больные, из них у 2 наблюдался полный эффект; 28 больным раком молочной железы I-III стадии проводилась одновременно лучевая терапия в суммарной дозе 50 Гр и химиотерапия, включающая митоксантрон 12 мг/м² 1 день, циклофосфан 500мг/м²- 1 день и 5 фторурацил 1000мг/м² ежедневно 1-3 дни методом длительной инфузии. Химиотерапия начиналась одновременно с лучевой терапией. Всего проводилось от 3 до 6 курсов химиотерапии. По данным морфологического исследования у 39% больных отмечен полный эффект проводимого лечения.

Летягин В.П. и соавт. [11] приводит результаты лечения 1314 женщин с III стадией рака молочной железы (T2-4N0-3M0). Лечение этих больных начиналось с предоперационной адъювантной терапии. У 455 пациенток это было облучение, которому подвергались молочная железа с первичной опухолью и зоны регионарного метастазирования (над- и подключичная, подмышечная и парастернальная области на стороне поражения). Разовая очаговая доза 2 Гр проводилась 5 раз в неделю. Суммарная доза на молочную железу и опухоль у 295 женщин была 50 Гр, а у 150 равнялась 60-70 Гр, у них дополнительная доза 10-20 Гр подводилась только к опухоли. Суммарная очаговая доза на лимфоколлекторы лежала в пределах 40 — 50 Гр. У 560 больных облучение проводилось одновременно с химиотерапией. После проведенного лечения, без рецидива 5 лет прожило практически одинаковое число женщин, получавших до операции только лучевую или химиотерапию (соответственно 37+2,8% и 45+4,5%, р > 0,05). Однако, достоверно выше оказалась общая выживаемость у больных после лекарственного лечения (47±2,9% и 59±4,5%, р < 0,01).

В.Ф. Семиглазов и соавт. [25] приводят данные о 137 больных раком молочной железы 3 стадии, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия в сочетании с лучевой терапией (суммарная доза 60 Гр). Всем

пациенткам была выполнена радикальная мастэктомия по Холстеду. Клинический эффект в виде полной и частичной регрессии отмечался в 69,1% случаев. Согласно полученным данным, пятилетняя общая продолжительность жизни составила 85%, а безрецидивная — 73,3%. Авторы показали, что при сочетанном химиолучевом лечении, чем больше степень регрессии опухоли, тем выше показатели пятилетней выживаемости. При предоперационной лучевой терапии такая закономерность ими не отмечена.

Таким образом, накопленный клинический опыт указывает на возможность и целесообразность использования неоадъювантной лекарственной терапии в комплексном лечении рака молочной железы в самостоятельном виде или в сочетании с лучевой терапией.

Многие онкологи считают, что неоадъювантная и адъювантная химиотерапия может улучшить результаты лечения и при локальных формах рака молочной железы с диаметром первичной опухоли более 3,0 см [75,130].

Критерием непосредственного эффекта того или иного режима химиотерапии является фактор регрессии опухоли. Степень регрессии опухоли после неоадъювантной химиотерапии служит ранним, простым и недорогим показателем ее чувствительности к цитостатическому лечению. Патогистологические исследования удаленной опухоли позволяют уточнить характеристики опухоли и при необходимости, скорректировать терапию. Уменьшение опухолевой массы в организме приводит к ослаблению клинической симптоматики, что способствует повышению качества жизни больных.

По мнению Возного Э.К. и соавт. [9] неоадъювантная химиотерапия рассматривается как один из этапов в многокомпонентном лечении местнораспространенного рака молочной железы, который должен быть использован с максимальным эффектом и минимальными издержками для последующего лечения.

Летягин В.П. и соавт. [31] считают, что при III стадии заболевания комплексное лечение должно начинаться с предоперационной лучевой терапии с использованием ионизирующих излучений в комбинации с комплексом химиопрепаратов, включающим адриамицин.

Семиглазов В.Ф. и соавт. [47] отмечают, что свыше 80% неоперабельных опухолей молочной железы после применения комбинированной химиотерапии регрессируют в такой степени, что становятся операбельными. При местнораспространенном раке молочной железы (T3-4N0-1M0, T1-2N2-3M0) такое лечение дает возможность значительно уменьшить размеры первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, достичь операбельности, рано воздействовать на возможно существующие отдаленные метастазы, выявить опухоли не чувствительные к данному режиму химиотерапии, таким- образом, определить более рациональное послеоперационное адъювантное лечение. Неоадъювантная химиотерапия может быть применена при операбельном раке-молочной железы (T1-2N0-1M0) с целью уменьшения объема операции (от радикальной мастэктомии до квадрантэктомии, от квадрантэктомии до секторальной резекции* с аксилярной эксцизией). В тоже время приведение опухоли в операбельное состояние любой ценой с помощью только химиотерапии не всегда оправдано. Применение мощных и продолжительных курсов химиотерапии и обеспечение их переносимости больными требует значительных усилий со стороны медперсонала и больных. А необходимое локальное воздействие может быть достигнуто с большей эффективностью и меньшими издержками при применении лучевой терапии [32,33].

Адъювантная (послеоперационная) химиотерапия базируется на том представлении, что у больных после радикальной операции имеются метастазы, которые после удаления первичного очага могут давать быстрый рост. Кроме того, при проведении хирургического вмешательства, даже с

соблюдением всех норм абластики и антибластики, нередко в крови больных определяются раковые клетки [20].

До недавнего времени адъювантная химиотерапия была зарезервирована для больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах с сохраненной менструальной функцией. Исследованиями последних лет значительно расширены показания к проведению химиотерапии [55]. В настоящее время в литературе опубликовано несколько важных рандомизированных исследований, результаты которых послужили основанием для рекомендаций по лечению больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах.

В исследовании NSABPB-20 [95], которое включало около 3000 больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и положительными гормональными рецепторами, назначали тамоксифен в течение пяти лет, комбинированную химиотерапию в составе метотрексата и 5-фторурацила в течение 6 месяцев с последующим назначением тамоксифена в течение пяти лет или шесть курсов CMF с последующим приемом тамоксифена в течение пяти лет. Проведение химиотерапии достоверно увеличило безрецидивную (р < 0,01), и общую (Р=0,03) выживаемость по сравнению с назначением тамоксифена. Результаты данного исследования ставят вопрос о необходимости проведения адъювантной химиотерапии с последующим подключением тамоксифена всем больным раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и наличием гормонорецепторов в опухоли [55].

В исследовании Intergroup 102 [112] 4406 больных были разделены на две группы: низкого риска (первичная опухоль менее 1 см или менее 2 см с наличием рецепторов к эстрогенам или прогестерону, но с пролиферативной активностью) и высокого риска (наличие хотя бы одного из следующих признаков: первичная опухоль более 2 см, отсутствие рецепторов, высокий индекс пролиферативной активности). Больные с низким риском служили

контролем, и после выполнения оперативного лечения их только наблюдали. Больным с высоким риском назначали 4 различных режима лечения: CMF, CMF + тамоксифен в течение пяти лет, CAF или CAF + тамоксифен в течение пяти лет. Пятилетняя безрецидивная (89%) и общая (96%) выживаемость в группе низкого риска свидетельствует о том, что на основании простых и доступных прогностических факторов можно с высокой долей вероятности определить принадлежность больных к той или иной группе и избежать ненужного проведения адъювантной терапии. В группе высокого риска было показано, что химиотерапия с включением антрациклинов достоверно эффективнее комбинаций CMF как с точки зрения безрецидивной, так и общей выживаемости (Р=0,03). Действие тамоксифена не улучшило результаты лечения всей группы больных, но достоверно увеличило безрецидивную и общую выживаемость у больных с положительными рецепторами.

Группой EORTC исследовались больные раком молочной железы I -II стадий без метастазов в подмышечные лимфоузлы. Пациенткам в первой группе проводились органосохраняющие операции и в течение 36 часов после ее завершения- 1 курс полихимиотерапии с включением препаратов 5 — фторурацил, доксорубицин и циклофосфан. Больным во второй группе было проведено только оперативное лечение. Как факторы риска местного рецидива исследовались гистологические характеристики опухоли и экспрессия в ткани опухоли различных белков (рецепторов эстрогена, прогестерона, Р 53, К -67, bcl -г, CD 31, c-crb-r/new). При многофакторном анализе оказалось, что высокий риск местного рецидива сочетается с молодым возрастом (моложе 43 лет), мультифокальным ростом опухоли и высоким уровнем Р 53. Проведение одного курса химиотерапии уменьшило частоту местного рецидива более чем на 50%, в первую очередь за счет уменьшения числа местных рецидивов в группе больных моложе 43 лет (с 31% до 15%).

Считалось, что препаратом выбора у больных с наличием метастазов в
подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогена в опухоли
является тамоксифен. В исследовании Fisher В. et al. больным старше 50 лет с
наличием положительных рецепторов назначали либо тамоксифен в течение
пяти лет, либо четыре курса химиотерапии в комбинации доксорубицин и
циклофосфан с последующим приемом тамоксифена в течение пяти лет [94].
Сочетание химиотерапии и тамоксифена достоверно увеличило
продолжительность безрецидивной и общей выживаемости. В исследовании
Albain K.S. et al. [69] больным в постменопаузе с положительными
рецепторами проводилось лечение тамоксифеном на протяжении

оставшейся жизни или четыре курса химиотерапии CAF с последующим назначением тамоксифена, или одновременный прием тамоксифена и проведение четырех курсов CAF. Было выявлено, что больные, получавшие химиогормональное лечение, имели достоверно большую безрецидивную выживаемость. Результаты мета-анализа показали, что проведение химиотерапии больным старше 50 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивают пятилетнюю общую выживаемость на 5,4% (с 38% в группе без химиотерапии, до 43,4% в группе с химиотерапией) и на 2,3% пятилетнюю общую выживаемость с (46,3% до 48,6% соответственно) [89]. Несомненно, золотым стандартом адыовантной химиотерапии остается комбинация CMF в том виде, в котором ее предложил G. Bonadonna с приемом циклофосфана per os в течение 14 дней [73]. В последнее время появились различные модификации CMF за счет отказа от использования пероральной формы циклофосфан и перехода на внутривенное введение (однодневный CMF, внутривенное введение препаратов в 1 и 8 дни и т.д.).

Goldhirsch A. et al. [103] проанализировали результаты совместного применения тамоксифена и химиотерапии по схеме CMF у больных в постменопаузе. Они обнаружили, что химио-гормональноая терапия

улучшает результаты лечения по сравнению с тамоксифеном только в случае использования классического CMF, в котором циклофосфан назначался в течение 14 дней per os. Исследования, посвященные сравнению CMF и антрациклин-содержащих комбинаций не дали основания сделать вывод о том, что включения антрациклинов достоверно улучшает результаты лечения больных. Хотя показатели безрецидивной и общей выживаемости при использовании антрациклинов были выше, эта разница не достигла статистически достоверных значений.

С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин содержащих комбинаций над CMF [89,112]. Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 4 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидно, что классический CMF с приёмом циклофосфана per os обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многокомпонентные его модификации с внутривенным введением [103].

Исследование NSABP В—15 было посвящено сравнению эффективности антрациклин-содержащих комбинаций с классическим CMF (прием циклофосфана per os, 6 курсов лечения каждые 4 недели). В качестве сравневаемого режима авторы выбрали комбинацию АС (доксорубицин 60мг/м2 в/в и циклофосфан 600мг/м2 в/в однократно каждые 3 недели 4 курса). В третьей группе больные сначала получали 4 курса АС, а затем спустя 6 месяцев 4 курса CMF с в/в введением циклофосфана. По данным четырехлетнего наблюдения отдаленные результаты лечения больных были одинаковыми во всех трех группах. Авторы сделали выводы о том, что

реиндуция CMF не улучшает результаты лечения. Однако, несмотря на равнозначные результаты комбинаций АС и CMF, был сделан вывод о целесообразности использования АС. Во всех последующих исследованиях в качестве контрольной группы NASBP использовала назначение 4 курсов АС. Преемущество АС авторы видят в более короткой продолжительности терапии (АС заканчивается на 63 день от начала химиотерапии, a CMF - на 154 день). При проведении всего запланированного объема лечения АС (4 курса) само введение препаратов занимает 4 дня, в то время как при CMF (6 курсов) - 84 дня. Считается, что основное преимущество CMF перед комбинациями с включением антрациклинов — это отсутствие аллопеции, которая крайне болезненно воспринимается большинством женщин. Исследование В - 15 показало, что при назначении CMF у 71% пациенток наблюдалась алопеция, из них у 41% она носила выраженный характер (2 и более степень по классификации ВОЗ) [55] .

В настоящее время, в режиме адьювантной химиотерапии включаются и другие активные при лечении рака молочной железы цитостатики, такие, как таксаны или винорельбин.

По данным исследования Henderson I.C. et al. (1998г.) [107] 3170 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (из них 62% пременопаузе) проводили химиотерапию с использованием комбинации АС (доксорубицин 60мг/м² в/в и циклофосфан 600 мг/м² в/в однократно). Контрольной группе проводили четыре курса АС каждые три недели, экспериментальной группе после этого назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м2, каждые три недели четыре курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление паклитаксела достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой.

В 1995г. в Оксфордском Университете был поведен мета-анализ всех рандомизированных испытаний адъювантной химиотерапии, начатых

до 1990г. В исследование вошли данные о 18000 больных раком молочной железы в 47 клинических испытаниях. Применение полихимиотерапии привело к высокому достоверному пропорциональному сокращению вероятности рецидива заболевания на 35% среди женщин моложе 50 лет и на 20% в группе женщин 50-69 лет. Для более старших возрастных групп достоверных преимуществ химиотерапии не выявлено, возможно, из-за малочисленности групп больных. Снижение пропорциональной смертности достигло 27% среди женщин моложе 50 лет и заметно меньше (11%) в группе 50-69 лет. Уменьшение вероятности рецидива заболевания благодаря адъювантной химиотерапии наблюдалось в основном в первые 5 лет после операции, тогда как отличие выживаемости среди получавших и не получавших химиотерапию нарастало в первые 10 лет. После стандартизации по возрасту и времени рандомизации пропорциональное сокращение рецидивирования и смертности от рака молочной железы оказывалось схожим для больных локализованными формами рака молочной железы ( без -метастазов в лимфоузлах) и с наличием метастазов в лимфоузлах.

В целом адъювантная химиотерапия приводила к увеличению показателей десятилетней выживаемости у больных раком молочной железы без метастазов в лимфатических узлах с 71% (контроль) до 78% ( абсолютный выигрыш 7%), а у больных с метастазами в лимфоузлы с 42% (контроль) до 53% (абсолютный выигрыш больше —11%).

Менее пропорциональное сокращение смертности в результате химиотерапии у больных 50-69 лет как бы транслировалась в значительно меньший абсолютный выигрыш. В этой группе десятилетняя выживаемость увеличилась в результате адъювантной химиотерапии лишь на 2% (с 67% в контроле до 69%) у больных без метастазов в лимфоузлах и на 3% (с 46% до 49%) у больных с метастазами в лимфоузлах [44].

Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адьювантной химиотерапией.

Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20 -30 мг при продолжительности приема не менее пяти лет [90]. Целесообразность более длительного приема препарата изучается в поводящихся в настоящее время исследованиях.

В 1998г. был опубликован обзор Оксфордского Университета о рандомизированных испытаниях адьювантного лечения тамоксифеном, включая и данные НИИ онкологии им. проф. Н.И. Петрова. В мета-анализ вошли клинические испытания, начатые до 1990г. с охватом данных о 37000 больных раком молочной железы из 55 центров. НИИ онкологии им. проф. Н.И. Петрова представил для мета-анализа данные на 883 больных раком молочной железы, прослеженных от 5 до 10 лет.

Пропорциональное сокращение частоты рецидива заболевания среди женщин с ЭР+ и неизвестным содержанием рецепторов оказалось равным 21% при одногодичном лечении тамоксифеном, 29% при двухлетнем и 47% -при пятилетнем сроке лечения. Соответствующее этим срокам адьювантного применения пропорциональное достоверное сокращение смертности от рака молочной железы оказалось равным соответственно 12%, 17% и 26% . Таким образом, даже одногодичное адъювантное лечение тамоксифеном приводит к пропорциональному (относительному) сокращения рецидива заболевания на 21%, а смертности от рака молочной железы на 12% при десятилетнем сроке наблюдения за больными. Абсолютное уменьшение риска рецидива заболевания наблюдается в первые пять лет наблюдения, в то время как улучшение выживаемости благодаря лечению тамоксифеном возрастало постепенно на протяжении десяти лет. Пропорциональное сокращение смертности было схожим у больных с метастатическими и непораженными лимфоузлами, но абсолютное сокращение смертности оказалось более выраженным у больных с метастазами. В испытаниях с пятилетним адъювантным лечением тамоксифеном абсолютное улучшение показателей

десятилетней выживаемости достигло 10,9%) (61,4% против 50,5% в контроле) у больных с метастазами, в то время как в группе больных без регионарных метастазов она равнялась лишь 5,6% (78,9% против 73,3% в контроле). Положительный эффект тамоксифена наблюдается безотносительно дневной дозы препарата (20 или 40мг), а так же независимо от того, проводилась адъювантная химиотерапия или нет [44].

На состоявшейся в январе 2005 г. международной конференции в Сан-Галлене (Швейцария) были выработаны рекомендации по дополнительному лекарственному лечению больных раком молочной железы [29]. По степени риска все больные были разделены на три категории: с высоким, низким и промежуточным риском — в зависимости от размеров опухолевого узла, наличия или отсутствия аксиллярных метастазов, гистологической степени злокачественности, наличия или отсутствия маркера HER-2/neu, а так же положительных или отрицательных рецепторов эстрогенов (ЭР+/-) и прогестерона (ПР +/-). В зависимости от степени риска рекомендована схема выбора метода лечения.

Применение тамоксифена в качестве гормонотерапии является золотым стандартом у больных в пременопаузальном периоде. У них используется эндоскопическая овариоэктомия (наиболее адекватная процедура) или суперагонисты LR-RH — золадекс или простал. В постменопаузальном периоде у больных, получавших ранее тамоксифен, оптимальным следует считать переход на ингибиторы или инактиваторы ароматазы [105,110,153]. На сегодняшний день существует выбор в тактике гормонотерапии: - ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол) сразу в течение пяти лет; - тамоксифен 2 — 3 года, а затем ингибиторы ароматазы (экземестан, анастрозол) в течение пяти лет; тамоксифен пять лет, а затем ингибитор ароматазы (летрозол). Выбор метода химиотерапии в настоящее время весьма широк. Так, для больных с помежуточным или высоким риском

и рецепторотрицательной опухолью ( ЭР - и ПР -) возможно использование AC, CMF, а так же АС и А+паклитаксел, [72,76,85,104,122,133].

Исследование факторов ангиогенеза и гиперэкспрессии HER-2/neu привело к созданию препаратов: герцептина (трастузумаб), авастина (бевацизумаб), которые теперь включаются в различные схемы лекарственной терапии.

1.3. Интраоперационная лучевая терапия

ИОЛТ — специализированный, технически сложный метод лечения злокачественных новообразований при помощи однократной дозы ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивается хирургическим способом.

ИОЛТ можно рассматривать с позиции лучевого компонента комбинированного лечения и применять в различных вариантах:

1. Облучение ложа опухоли после радикальной операции — вариант послеоперационной лучевой терапии.

2. Облучение опухоли перед ее удалением — вариант предоперационного лучевого воздействия.

ИОЛТ может сочетаться с дистанционным облучением, которое используют перед и (или) после операции [14].

Мировой опыт использования интраоперационной лучевой терапии насчитывает несколько тысяч пациентов. Интраоперационное облучение осуществляется в основном на ускорителях или бетатронах, генерирующих электронное излучение. К настоящему времени в ряде стран создана специальная аппаратура для проведения ИОЛТ онкологическим больным, которая пока не получила широкого распространения из-за высокой стоимости ускорителей. Мегавольтная лучевая терапия быстрыми электронами применяется в онкологии более полувека и имеет ряд важных

преимуществ из-за следующих физических характеристик электронного излучения:

глубины проникновения электронов, которая пропорциональна средней энергии и может регулироваться в зависимости от поставленной задачи;

максимума поглощенной дозы, находящегося на заданной глубине;

резкого падения дозы быстрых электронов, после достижения максимума, значительно уменьшающего облучение здоровых тканей, распологающихся за патологическим очагом.

Данные преимущества быстрых электронов явились основанием для проведения клинической апробации ИОЛТ при комбинированном лечении злокачественных новообразований, в том числе и рака молочной железы.

Развитие метода ИОЛТ в клинической практике имеет значительную историю и берет начало с 1909г., когда Веек С. [71] впервые провел облучение семи больных с нерезектабельными опухолями желудка, используя рентгеновские лучи. Попытки использовать рентгенотерапию для облучения злокачественных опухолей внутренних органов предпринимались многими исследователями, но в большинстве случаев заканчивались неудачами из-за несовершенства применяемой техники облучения и лучевых провреждений тканей.

Возрождение методики интраоперационной лучевой терапии на современном уровне началось в Японии. В 1967г. проофессор Аве М. (Университет г. Киото, Япония) предложил использовать для проведения ИОЛТ пучок быстрых электронов, генерируемый на линейном ускорителе. Используя преимущество распределения дозы быстрых электронов в тканях авторам удалось подвести гомогенную дозу облучения во время операции за короткий промежуток времени [67,68]. Отсутствие в то время условий для создания адекватной радиобиологической модели для оценки воздействия высокой разовой дозы лучевой терапии на опухоль и нормальные ткани в зоне облучения делало возможным выбор оптимальной однократной дозы

интраоперационной лучевой терапии на основании изучения экспериментальных и клинических результатов с последующим анализом аутопсийного материала. Клинические исследования были выполнены в группе, состоящей из 14 больных со стенозирующим раком выходного отдела желудка с отдаленными метастазами во внутренние органы [68]. После лапаротомии облучалась первичная опухоль с регионарными метастатическими лимфоузлами. В раннем послеоперационном периоде не наблюдалось таких осложнений, как диарея, кровотечение из облученной опухоли, гнойно-септическое воспаление в зоне облучения и со стороны операционной раны. Средняя продолжительность жизни после проведения лечения составила 62 месяца, отмечен заметный паллиативный эффект. У всех больных причиной летального исхода явилось метастатическое поражение жизненно важных органов. В результате посмертного гистологического исследования было установлено, что минимальной однократной дозой, при которой зарегистрированы серьезные повреждения опухолевых клеток, является 10 Гр, что соответствует 25 Гр стандартного курса фракционирования. Максимальная однократная доза составила 40 Гр. В понимании механизмов действия высокой однократной дозы электронного облучения большую роль сыграли более поздние работы японских ученых под руководством М. Kobayashi (1986г.) [22]. Авторы провели иммунохимическое и электрономикроскопическое изучение лучевого патоморфоза перевиваемой злокачественной опухоли ММ 46 у мышей линии СЗН/Не. Облучение опухоли пучком быстрых электронов мощностью 6 МэВ в разовой дозе 30 Гр проводилось через 6 — 7 дней после перевивания. Изменения в основной группе зафиксированы на третий день после облучения, отмечено появление дегенеративных и распухших опухолевых клеток, наличие гигантских многоядерных клеток. Через 14 дней после облучения вокруг сохранившихся опухолевых клеток сформировалась толстая коллагеновая капсула. Одновременно каждое соединительнотканное

волокно также имело больший диаметр по сравнению с контрольной группой, что связано не только с непосредственным воздействием быстрых электронов на опухолевую ткань, но и с резким снижением кровоснабжения вследствие наступившего склероза.

Интраоперационная лучевая терапия направлена на интенсификацию воздействия в зоне первичного патологического очага или на ложе удаленной опухоли. Опухолевым ложем называется сосудисто-соединительная ткань опухолевой стромы и ее исходная, соприкасающаяся нормальная сосудисто-соединительная ткань. Сосуды стромы, осуществляющие питание опухолевой паренхимы, играют ведущую роль для роста опухоли. Опухолевое ложе, представленное соединительной тканью с различной степенью развитых в ней сосудов, обладает вследствие этого не одинаковой радиочувствительностью к воздействию ионизирующего излучения. Радиочувствительность опухолевого ложа зависит от состояния кровоснабжения и типа основного вещества [23]. Феномен «опухолевого ложа» был открыт в 1914 году Frankl О., Kimball СР. [99], которыми было установлено, что предварительное облучение ложа удаленной опухоли угнетает дальнейший рост перевиваемой опухоли у мышей, причем этот феномен был подтвержден в многочисленных экспериментальных исследованиях. С одной стороны состояние облученного опухолевого ложа влияет на питание опухоли, с другой - ликвидирует еще оставшиеся после облучения опухолевые клетки. По мнению большинства исследователей, эффект ложа опухоли был обусловлен дефектом развития стромы из облученной ткани и прежде всего изменением основного вещества соединительной ткани. Неизменным конечным процессом при воздействии радиации на опухолевое ложе является склероз. Ведущей причиной развития склероза Воробьев Е.И., Степанов Р.И. [10] и многие другие исследователи считают лучевое повреждение сосудов, служащих своеобразной мишенью в развитии данного процесса.

Большой интерес представляет изучение закономерности развития опухолей в предварительно облученных тканях в связи с экспериментальной разработкой проблемы предотвращения метастазирования. Решение этой проблемы может быть использовано при необходимости выполнения интраоперационного облучения на зоны регионарного лимфооттока, в которых могут присутствовать или присутствуют микрометастазы, впоследствии приводящие к гибели больного. Исследования, проведенные Шиффером И.В. и соавт. [66] на большом экспериментальном материале, убедительно показали, что предварительное облучение нормальных тканей, начиная с относительно небольших доз (3-5 Гр), вызывает отчетливое подавление роста имплантированной в эти ткани опухоли, сохраняющееся длительное время после облучения. Наблюдаемый противоопухолевый эффект после воздействия доз от 3-5 Гр, вплоть до 30-40 Гр не зависит от величины дозы. Таким образом, максимальный противоопухолевый эффект достигается при предварительном облучении нормальных тканей в дозе 5 Гр. Эффект ложа опухоли сохраняется также при фракционированном облучении, не отличаясь от эффекта, достигаемого при однократном облучении. Этот вывод может иметь большое значение для экспериментальной обработки оптимальных режимов профилактического облучения зон предполагаемого метастазирования. Замедление скорости роста опухолей было обусловлено не дефектом развития стромы из облученных тканей, а снижением приживления опухолевых клеток, что может рассматриваться в качестве фактора, способствующего уменьшению вероятности метастазирования [66].

Не менее важной является проблема изучения лучевой толерантности нормальных органов и тканей неизбежно попадающих в поле облучения. Необходимо было подобрать такую однократную дозу интраоперационного облучения, которая бы позволила:

оказать существенное канцерицидное действие на злокачественные клетки;

не превысить резервные возможности окружающих органов, включаемых в зону облучения;

не нарушить процессы заживления в послеоперационном периоде [22].

В эксперименте была изучена реакция сосудистой стенки на интраоперационное облучение в зависимости от величины однократной дозы и в различные сроки наблюдения. В работах W.F. Sindelar et al. [138] и P.G. Hoopes et al. [108] облучению подвергались абдоминальный отдел аорты и нижняя полая вена. В экспериментальных исследованиях М. Barnes et al. из Национального Института Рака США [70] изучались реакции сосудов средостения. ИОЛТ осуществлялась пучком быстрых электронов с энергией в 10 МэВ, авторы использовали различные дозы интраоперационного облучения: 20, 30, 40, 47Гр. Проводился анализ течения послеоперационного периода и общего состояния облученных собак. В работах не описывается нарушение заживления послеоперационной раны, не наблюдалось отклонений в рутинных гематологических, урологических и серологических анализах. Были описаны изменения артериальных сосудов в виде фибробластической пролиферации, ограниченной только субэндотелием. Реже встречалась пролиферация интимы, распространяющаяся ниже элластичной мембраны в среднюю оболочку аорты. Степень реакции артериальной сосудистой стенки прямо пропорционально зависела от величины однократной дозы облучения. Так же было отмечено, что крупные венозные сосуды обладают большим уровнем толерантности по отношению к высокой однократной дозе интраоперационного облучения. Исследователями не описывается каких- либо микроскопических изменений в венозной стенке, независимо от величины дозы ИОЛТ, ни от сроков наблюдения.

В исследованиях W.F. Sindelar et al. [139] из Национального Института Здоровья (США) изучалось влияние ИОЛТ на заживление сосудистых анастомозов. У собак на брюшном отделе аорты формировались анастомозы по типу «конец в конец», на которые затем проводилась ИОЛТ в дозе 20, 30, 40, 45 Гр, одним полем 4см на 15см. Ни в одном случае не возникало недостаточности анастомозов, даже при однократной дозе 45Гр. Однако, последующие наблюдения в течение 24 месяцев свидетельствовали о развитии процессов стенозирования сосудистого русла в зоне облучения, за счет явления фиброза в интимной и средней оболочках аорты. У одной собаки на аутопсии был обнаружен аортокавальный свищ в зоне анастомоза, который не проявлялся при жизни. Доза интраоперационного облучения в этом случае составила 45 Гр. Авторы пришли к заключению, что не следует применять ИОЛТ в дозах, превышающих ЗОГр, поскольку это приводит к повышенной гибели клеток интимной оболочки аорты с потерей их способности к восстановлению. Кроме того, повреждение эластичных волокон туники медии ведет к истончению и фиброзной стенки аорты, что в конечном итоге, может вызвать развитие аневризмы или разрыв сосуда. При экспериментальном исследовании использовались сочетания ИОЛТ с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) [82,115] было выявлено, что интраоперационное облучение на область чревного ствола в разовой дозе 20 — 40 Гр в сочетании с наружным облучении верхней половины брюшной полости в СОД 40-50 Гр замедляет процессы заживления, замедляя новообразование коллагеновых волокон, особенно 1 и 3 типов. В большинстве случаев ДЛТ в указаной дозе приводит к образованию постлучевых язв желудка в сроки от 23 до 58 дней от начала облучения. При сочетании с ИОЛТ время появления язвенных дефектов на слизистой оболочке желудка укорачивалось в 1,5-2 раза [22].

Американские исследователи Nag S., Shasba D., Janian N., et al. [124] изучали толерантность периферических нервов. Поводом для исследования

послужили явления нейропатии у больных саркомами мягких тканей, получивших ранее ИОЛТ однократными дозами 20 Гр и выше. Авторы, занимавшиеся экспериментальной ИОЛТ, пришли к заключению, что принципиальной дозол имитирующей тканью при проведении интраоперационного облучения являются нервные стволы, так как их невозможно путем мобилизации и ретракции вывести из поля облучения. Исследования в эксперименте показали, что интраоперационное облучение в дозах 10 —15 Гр не приводят к повреждениям периферических нервов.

По мнению Пасова В.В. и Бардычева М.С. [42], лучевые невриты и плексопатии часто недооценивают специалисты, занимающиеся лечением только злокачественного процесса. Частота развития, время появления и характер клинического течения лучевых нейропатии находятся в прямой зависимости от величины суммарной очаговой дозы и ее фракционирования, наличия сопутствующих заболеваний и особенностей индивидуальной чувствительности нервной ткани к лучевому воздействию. Толерантность периферической нервной ткани к ионизирующему излучению при стандартном курсе облучения фотонами составляет, по мнению авторов, около 50 Гр.

Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. [14] считают, что используя возможности ИОЛТ в сочетании с наружным облучением, СОД ионизирующего излучения можно повысить до 80 — 100 Гр без увеличения повреждений нормальных тканей.

На пятом Международном симпозиуме в Лионе в 1994 году, по ИОЛТ, была принята резолюция, которая рекомендовала использование при ИОЛТ однократной дозы в 20 Гр в качестве максимальной дозы.

Таким образом, на основании большинства проведенных исследований, рекомендуемый интервал доз при ИОЛТ составляет 10 - 30 Гр, а при сочетании интраоперационного и наружного облучения максимально допустимыми являются дозы 20 и 50Гр, соответственно. Все исследователи

рекомендуют выводить из поля интраоперационного облучения анатомические образования с низким порогом толерантности к лучевому воздействию. При технической невозможности выполнить это требование необходимо использовать экранирование жизненно важных органов и тканей защитными приспособлениями из различных поглощающих материалов [22]. Интраоперационное облучение применяют при различных локализациях злокачественных новообразований. В Японии успешно проводится ИОЛТ больным раком желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря [67,128].

В США накоплен значительный опыт по комбинированному лечению с использованием ИОЛТ больных раком ободочной кишки [140]; раком желудка [80,81]; раком поджелудочной железы [144].

Французские исследователи за период с 1994г. по 1998г. опубликовали результаты клинических испытаний по эффективности ИОЛТ при злокачественных новообразованиях головы и шеи [136,137].

В Японии, США, Франции и других странах проводится лечение сарком мягких тканей с использованием ИОЛТ [24,35,36,124].

В России ИОЛТ используется в нескольких научно-исследовательских центрах.

В НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН интраооперационную лучевую терапию применяют с помощью мологабаритного бетатрона МИБ-6Э с выведенным электронным пучком на энергию 6 МэВ. В этом научном центре ИОЛТ успешно используется с 1990 года для лечения больных с опухолями головы и шеи, немелкоклеточным раком легкого, саркомами мягких тканей, опухолями опорно-двигательного аппарата. Так же проведена клиническая апробация метода лечения с ИОЛТ у больных раком шейки матки и тела матки. Ведутся исследования по использованию ИОЛТ при раке молочной железы [23].

В МНИОИ им. Герцена для проведения ИОЛТ используется циклический ускоритель электронов « Микротрон-М» с энергией 6-22 МэВ. Данная установка позволяет проводить сеанс ИОЛТ как с тубусами, так и без использования тубусов за счет набора диафрагм и блоков. Клинический опыт по использованию ИОЛТ включает онкологических больных с различными локализациями: опухоли головы и шеи, легких, желудочно-кишечного тракта, мягкие ткани злокачественные новообразования женской половой сферы. [63,64,65].

С 1993г. в МРНЦ РАМН г.Обнинска изучали возможности применения ИОЛТ с целью улучшения результатов хирургического лечения больных раком желудка, ободочной и прямой кишки [4,51]. Скоропад В.Ю. и Бердов Б.А. [5,50], подведя десятилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии В МРНЦ РАМН в Обнинске у больных с различными злокачественными новообразованиями, считают, что ИОЛТ способствует статистически достоверному увеличению пятилетней выживаемости больных в сравнении с одним хирургическим лечением.

За последнее время метод интраоперационной лучевой терапии нашел применение при комбинированном лечении ранних стадий рака молочной железы. Однако исследования пока не вышли за рамки клинической апробации.

Итальянские ученые проводили ИОЛТ электронным пучком однократной дозой от 8 до 15 Гр на ложе опухоли 27 пациенткам больным раком молочной железы. Косметический результат был хороший у 26 из 27 больных. Местных рецидивов не наблюдалось. Авторы считают, что лечение допустимо при всех названных дозах ИОЛТ [126].

Немецкие исследователи Reitsamer R., Peintinger F., Корр М. et al. [132] определили частоту местных рецидивов и отдаленных метастазов у 378 пациенток с агрессивным раком молочной железы. Лечение включало органосохраняюшую операцию с послеоперационным курсом лучевой

терапии электронным пучком большой энергии на оставшуюся молочную железу (1 группа). 190 больным проводилась ИОЛТ в дозе 9 Гр. Группы были сопоставимы по возрасту, менопаузальному статусу, размеру опухоли, стадии и наличию метастатических лимфоузлов. Четырехлетние результаты местного рецидивирования оказались следующими: 4,3% и 0%, а четырехлетние результаты метастазирования были 7,9% и 1,1% соответственно в указанных группах.

Итальянские ученые Veronesi U., Gatti G., Luiui A. et al. [149] на мобильном электронном ускорителе «Новак-7», который работает на четырех уровнях энергии быстрых электронов: 3, 5, 7, и 9 МэВ, применяли ИОЛТ 237 больным раком молочной железы с опухолями меньше, чем 2 см в максимальном диаметре (ТІ). Авторы делают вывод, что преимущество ИОЛТ при ранних формах рака молочной железы заключается а уменьшении облучения кожных покровов, подкожной ткани, контрлатеральной груди и прилежащего легкого. Из лучевых повреждений после ИОЛТ исследователи наблюдали у трех пациенток умеренный фиброз, в одном случае выраженный. Исследователи считают ИОЛТ многообещающим методом в комбинированном лечении рака молочной железы, который позволит избежать длительного проведения лучевой терапии в послеоперационном периоде.

Английские ученые Ваши М. et al. [3] сообщают о применении интраоперационной терапии с использованием системы DSTTRABEAM, которая представляет собой портативный источник рентгеновского излучения, генерирующий высокодозное излучение низкой энергии. Авторы считают, что скрытые и латентные поражения в тех областях молочной железы, которые расположены вдали от опухолевого очага, не являются причиной местных рецидивов, почти всегда возникающих в месте первоночального удаления. В данной ситуации тщательно направленная высокодозная лучевая терапия, проведенная во время хирургической

операции, может устранить необходимость во внешнем облучении, что позволяет сэкономить время пациентов и сократить длительность эксплуатации аппаратуры, а так же делает метод сохранения молочной железы более доступным. Контакт стенок остаточной полости с аппликатором после удаления опухоли обеспечивает более удачную конформальную геометрию, чем имитаторы, необходимые для терапии с внешним лучом, а это теоретически должно улучшить локальный контроль за заболеванием. В качестве примера авторы приводят результаты лечения больной ранним раком молочной железы (ТІ), которой было произведено обширное локальное удаление опухоли, контрольная биопсия «сторожевого» лимфатического узла и интраоперационная лучевая терапия с помощью системы INTRABEAM. Отмечен хороший косметический результат. Пациентка жива в течение 18 месяцев, хорошо себя чувствует, новые симптомы заболевания не появляются.

Американские ученые [58] также доложили о результатах лечения двух пациенток, которые вошли в исследование «Органосохраняющие операции с интраоперационной радиотерапией (INTRABEAM) терапией при первичнооперабельном раке молочной железы. Современный подход». Обеим женщинам в 2000г. была выполнена радикальная резекция молочной железы с интраоперационной радиотерапией с помощью системы ESITRABEAM со сферическим аппликатором размером 3,5см, разовой дозой 15 Гр. Обе пациентки живы в течении семи лет.

В ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г.Томска выполняется программа по органосохраняющему лечению больных раком молочной железы с применением ИОЛТ и дистанционной лучевой терапией [52]. Авторы сообщают о лечении 33 пациенток больных раком молочной железы T1-2N0-3M0 в возрасте 20-69 лет. 7 больным была выполнена секторальная резекция с аксиллярной лимфоаденэктомией, 23 — радикальная резекция молочной железы, 3 — радикальная резекция с одномоментной пластикой

молочной железы торакодорсальным лоскутом. ИОЛТ выполнялось на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э пучком электронов в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли после секторальной резекции молочной железы. В послеоперационном периоде все пациенткам проводился курс ДЛТ в суммарной очаговой дозе 45-48 Гр на оставшуюся часть молочной железы. Курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ и ДЛТ) составила 60 Гр. Сроки наблюдения за больными составляли от 3 недель до 12 месяцев. Прогрессирования опухолевого процесса не выявлено. У 20 (60,6%) пациенток на 3-7 сутки после операции развился умеренный отек области послеоперационного рубца, который прошел через 3 недели без дополнительного лечения. У 2 (3,03%>) пациенток на фоне проведения ДЛТ через 1-2 недели появилась выраженная гиперимия и отек молочной железы, которые сохранялись через 1 месяц после завершения ДЛТ. По окончании курса ДЛТ на молочную железу через 1-2 недели у 18 (54,54%) пациенток развились умеренный отек и гиперемия молочной железы, которые были купированы через 3-4 месяца и не ухудшили результатов лечения. Отмечено 1 (3,03%) осложнение в виде нагноения аксиллярной серомы через 1 месяц после проведения курса ДЛТ. Косметический результат у всех оценен как хороший или отличный. Авторы делают вывод, что использование ИОЛТ в дозе 10 Гр не оказывает отрицательного влияния на ход операции, не увеличивает количество осложнений в послеоперационном периоде, не ухудшает косметических результатов.

Таким образом, несмотря на достаточно большой мировой опыт проведения интраоперационной лучевой терапии у больных раком молочной железы, многие вопросы применения ИОЛТ как в самостоятельном плане, так и в сочетании с дистанционной лучевой терапией пока не решены.Актуальной является проблема по планированию курса смешанного облучения, выбору границ и объема лечения для проведения ИОЛТ после

удаления опухоли. Не менее важным остается определение оптимальных величин однократной дозы ИОЛТ и дополнительной суммарной дозы ДЛТ.

Также необходимо изучить состояние нормальных тканей и критических органов при смешанной лучевой терапии, определить допустимый уровень лучевых повреждений у больных за пятилетний и десятилетний сроки наблюдения, оценить общую и безрецидивную выживаемость в отдаленные сроки наблюдения после применения комбинированного лечения с использованием ИОЛТ и дистанционной лучевой терапии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений, методы обследования, лечения и оценки эффективности лечения.

Материалом для настоящего исследования послужили клинические наблюдения за 120 больными раком молочной железы с локализованными и местнораспространенными формами T1-3N0-2M0 Возраст больных колебался от 20 до 68 лет, средний возраст составил 46 лет. В таблице 2 представлены больные раком молочной железы в зависимости от возраста и вида лечения.

Таблица 1.

Распределение больных РМЖ в зависимости от возраста и вида лечения

Левая и правая молочные железы поражались с одинаковой частотой. Локализация первичной опухоли в наружных квадрантах отмечена у 97

больных (80,8%), во внутренних квадрантах у 18 больных (15,0%), центральная локализация у 5 больных (4,2%). Во всех 120 случаях рак молочной железы представлял собой инфильтрирующую карциному. Распространенность опухолевого поражения молочной железы у пациентов оценивали по Международной классификации злокачественных опухолей UICC, 6 издание. В зависимости от стадии все больные были распределены следующим образом: первая стадия (TiNoMo) - 5 человек (4,2%), вторая стадия (T1-2N0-1 Мо) - 90 человек (75,0%), третья А стадия (T0-2N2M0; T3N1-2M0) - 25 человек (20,8%). В таблицах 2 и 3 представлено распределение больных раком молочной железы в зависимости от распространенности опухолевого процесса и метода лечения.

Таблица 2 Распространенность рака молочной в исследуемых группах больных

Таблица З

Распределение больных раком молочной железы в зависимости от метода лечения

Распространенность опухолевого процесса оценивалось по данным осмотра, маммографии, ультразвукового сканирования, маммосцинтиграфии.

Для исключения или подтверждения наличия отдаленных метастазов всем больным были проведены: рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, органов малого таза, сканирование костей скелета.

В зависимости от метода лечения, больные были объединены в следующие группы:

Первую основную группу составили 22 пациентки с І-ІІАВ стадиями рака молочной железы (T1-2N0-1M0) и размерами опухоли не более Зсм без увеличения подмышечных лимфоузлов или с одиночными пальпируемыми лимфатическими узлами. Лечение включало на первом этапе операцию — радикальную резекцию молочной железы с диссекцией подмышечной, подключичной, подлопаточной клетчатки; интраоперационную лучевую

терапию на область ложа опухоли электронами с энергией 8 МэВ и РОД 10 Гр. Через две недели проводился послеоперационный курс лучевой терапии дробно-протяженным методом РОД- 2 Гр - 5 раз в неделю в СОД 46-50 Гр на зоны регионарного лимфооттока и СОД 40 Гр на оставшуюся ткань молочной железы.

Первую конторольную группу составили 24 пациентки, с аналогичными первой основной группе стадиями заболевания. Лечение включало операцию — радикальную резекцию молочной железы с последующей послеоперационной лучевой терапией дробно-протяженным методом РОД 2 Гр — 5 раз в неделю в СОД 50-60 Гр на оставшуюся ткань молочной железы и в СОД 46-50 Гр на зоны регионарного лимфооттока.

Вторая основная группа - 39 больных с II-IIIA стадиями рака молочной железы (T1-3N1-2M0), размером опухоли более 2 см, метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Лечение включало на первом этапе интенсивное предоперационное облучение молочной железы СОД 12 Гр в течение двух дней: 1-й день 5 Гр+3 Гр (неравномерное дробление дневной дозы); 2-й день РОД 4 Гр. Далее проводилась операция: радикальная мастэктомия (сберегательная операция по Маддену) с интраоперационной лучевой терапией на подмышечную область электронами с энергией 8 МэВ в РОД 10 Гр. Через две недели проводилась послеоперационная гамма-терапия дробно-протяженным методом РОД 2 Гр - 5 раз в неделю до СОД 40 Гр на подмышечную область, СОД 46 Гр на надподключичную область, до СОД 46-50 Гр на парастернальную область.

Вторая контрольная группа - 35 больных с аналогичными второй основной группе стадиями заболевания. Лечение включало интенсивное предоперационное облучение молочной железы СОД 12 Гр: 1-й день 5 Гр+3 Гр (неравномерное дробление дневной дозы), 2-й день СОД 4 Гр. Так же облучалась подмышечная область в СОД 8 Гр (4 Гр + 4 Гр — дневное дробление дозы). Далее — операция — радикальная мастэктомия с последующей

послеоперационной гамма-терапией в РОД 2 Гр — 5 раз в неделю до СОД 40 Гр на подмышечную область, СОД 46 Гр на надподключичную область, СОД 46-50 Гр на парастернальную область.

Основные и контрольные группы были сопоставимы по таким признакам, как возраст, гистологическое строение и форма роста опухоли, категории T,N,M, стадия процесса.

Дистанционная предоперационная и послеоперационная лучевая терапия проводилась на отечественных гамма-терапевтических установках типа «РОКУС» и «АГАТ-Р».

Во второй основной и контрольной группах больных предоперационная лучевая терапия проводилась в режиме интенсивного предоперационного облучения по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы. Первичная опухоль молочной железы облучалась с двух противолежащих тангенциальных полей( медиального и латерального), в положении больной на спине с отведением обеих рук на 90 градусов. Лучевому воздействию подвергалась вся железа и подлежащая к ней грудная стенка Нижняя граница полей проходила на Зсм ниже переходной складки; латеральная - по средней подмышечной линии; медиальная — на 2см от края грудины; верхняя — по верхнему краю второго ребра к точке, расположенной на 5см ниже ключицы по среднеключичной линии и далее в виде полудуги к средней подмышечной линии. Предоперационное облучение подмышечной области во второй контрольной группе проводилось с переднего ПОЛЯ.

Методики интенсивного предоперационного и интраоперационного облучения во второй основной группе и предоперационного облучения во второй контрольной группе представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица З

Методика лечения во второй основной группе больных

Таблица 4 Методика лечения во второй контрольной группе больных

Во всех исследуемых группах дистанционная послеоперационная лучевая терапия на зоны регионарного метастазирования осуществлялась в режиме традиционного фракционирования дробно-протяженным методом в разовой очаговой дозе 2 Гр пять раз в неделю. Суммарная очаговая доза лучевой терапии на лимфоколлекторы зависела от варианта предоперационного или интраоперационного облучения. Облучение проводилось с трех передних полей — подмышечного, надключичного и парастернального.

Интраоперационная лучевая терапия проводилась на циклическом

ускорителе электронов «Микротрон-М», имеющем следующие основные

характеристики для электронного излучения:

номинальная энергия: 8, 12, 15, 18, 20, 22 МэВ

мощность поглощенной дозы на расстоянии 1 метра от мишени: 500 Р/мин

неравномерность мощности дозы на поверхности поля облучения, перпендикулярного оси пучка электронов: 5%

максимальный размер поля облучения на расстоянии 1 метра: 20x20 см

поворот поля облучения относительно пучка: 0-180 град

угол поворота плоской части изодозы: 15, 30, 45, 60 град
Однократная доза облучения ложа опухоли в первой основной группе и

подмышечной области во второй основной группе составила ЮГр. Энергия пучка ускоренных электронов была 8МэВ.

Практическое осуществление ИОЛТ потребовало ряда технических и методических разработок. В ГУ МРНЦ РАМН был создан специализированный блок для выполнения ИОЛТ, состоящий из операционной и непосредственно примыкающего к ней каньона ускорителя электронов (рис. 1).

В комнате дистанционного контроля дополнительно установлены дублирующий монитор электрокардиографа для непрерывного мониторинга показателей деятельности сердечно-сосудистой системы и телевизионный монитор, соединенный с видеокамерой в каньоне ускорителя электронов для визуального контроля положения больного, ускорителя, а так же основных параметров искусственной вентиляции легких. В каньоне ускорителя электронов дополнительно установлены: видеокамера и электрокардиограф, а так же наркозно-дыхательный аппарат РО-6Н. Для транспортировки больного в условиях общей анестезии создано оригинальное устройство, позволяющее исключить перекладывание больного и связанные с этим потери времени и опасность осложнений (рис. 2).

Рисунок 2

Для формирования поля ИОЛТ и вывода из него интактных радиочувствительных структур, использовались диафрагмы ускорителя и набор алюминиевых блоков.

Методика интраоперационной лучевой терапии, разработанная и клинически апробированная в МРНЦ РАМН с учетом конструкции специализированного блока и оригинальных технических средств, заключается в следующем:

3. Крышка устройства транспортировки больного устанавливается на операционном столе, на нее укладывается больной. На верхней и нижних конечностях больного закрепляются электроды для последующей регистрации ЭКГ.

4. Производится органосохраняющая или сберегательная операция в зависимости от распространенности опухолевого процесса и его локализации.

Удаление опухоли и лимфодиссекция выполняются до ИОЛТ, что позволяет создать оптимальный доступ к ложу опухоли и зоне регионарного лимфогенного метастазирования, а так же возможность исключить из поля ИОЛТ не подлежащие облучению ткани (рис. 3)

3. Больного через комнату дистанционного контроля транспортируют в каньон ускорителя электронов. Во время транспортировки искусственная вентиляция легких осуществляется с помощью мешка Амбу (рис. 2).

4. После перемещения больного в каньон ускорителя электронов, крышка устройства транспортировки устанавливается на подвижный стол. Больного подключают к стационарному аппарату искусственной вентиляции легких, а так же электрокардиографу. Перед сеансом ИОЛТ формируется поле облучения с помощью диафрагм и блоков (рис. 4). Персонал покидает каньон ускорителя электронов, происходит сеанс облучения, в течение которого работа анестезиологической аппаратуры и показатели жизненно важных параметров больного контролируются с помощью видеокамеры и электрокардиографа (рис.5).

5. После окончания облучения больного возвращают в операционную комнату и завершают операцию. Общее время, затрачиваемое на проведение ИОЛТ, включая транспортировку и укладку больного, не превышало 20 минут.

Оперативное вмешательство было выполнено у всех 120 больных. 46 (38,3%) больным с 1-Й стадиями заболевания была выполнена органосохраняющая операция - радикальная резекция молочной железы. Термин «радикальная резекция молочной железы» подразумевает широкую секторальную резекцию молочной железы с одномоментной подключичной, подмышечной лимфодисекцией. Данную операцию выполняли у больных с опухолями локализованными в наружных квадрантах, размером не более 3 см, с непальпируемыми подмышечными лимфоузлами, а так же с одиночными неспаянными лимфатическими узлами в подмышечной области.

Рисунок З Операционное поле подготовленное для ИОЛТ (удален сектор молочной железы и регионарные лимфатические узлы)

Рисунок 4 Сеанс интраоперационной лучевой терапии

Рисунок 5 Дистанционный контроль ИОЛТ

Сберегательная операция - радикальная мастэктомия по Маддену была

выполнена 74 (61,7%), больным с П-ША стадиями заболевания.

Показанием к проведению сберегательной операции было наличие хотя бы одного из трех признаков:

1. Опухоль размером более Зсм.

2. Наличие пальпируемых спаянных подмышечных лимфоузлов.

3. Локализация опухоли во внутренних квадрантах молочной железы.

Во всех случаях операции имели органосохраняющий или сберегательный характер.

Всем больным с II-III стадиями заболевания были проведены 1 курс неоадъювантной и от 4 до 6 адъювантных курсов полихимиотерапии по схеме

CMF в курсовой дозе: циклофосфан 2000мг, метотрексат 100мг; 5-фторурацил 1500мг.

Оценку результатов выживаемости больных в исследуемых группах проводили по методу Каплана-Мейера. Достоверность различий между группами вычисляли с помощью логарифмического рангового критерия. Уровень значимости «р» был принят < 0,05. Анализ послеоперационных осложнений, лучевых реакций и повреждений проводился с помощью метода углового преобразования Фишера.

Глава З

Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы

К настоящему периоду времени накоплен значительный материал, указывающий на то, что наилучшие результаты лечения больных раком молочной железы получены при комбинированном воздействии на опухоль, в котором одним из компонентов является ионизирующее излучение.

Объем лучевой терапии при опухолях молочной железы определяется распространенностью процесса. Облучению подвергают область первичного очага и зоны регионарного метастазирования. Лучевую терапию при первичном раке применяют как в предоперационном и послеоперационном периодах, так и в сочетании пред- и послеоперационного облучения.

Несмотря на многолетние исследования, вопрос о преимуществе предоперационного или послеоперационного облучения у больных раком молочной железы и по сей день остается открытым. Если ведущие отечественные специалисты, как правило, отдают предпочтение предоперационному способу, то методом выбора большинства зарубежных клиницистов остается послеоперационная лучевая терапия [61].

При органосохраняющем лечении раннего рака молочной железы Т1-2N0M0 стадий, стандартная методика послеоперационной дистанционной лучевой терапии предполагает облучение оперированной железы с противолежащих тангенциальных полей с последующим локальным воздействием на ложе удаленной опухоли. Применяется традиционный режим фракционирования — 2 Гр ежедневно, суммарную очаговую дозу на весь объем железы доводят до 60 Гр, используя либо ту же дистанционную гамма - терапию, либо пучки высокоэнергетических электронов. Подобный вариант лучевой терапии позволяет рассчитывать на 95% вероятность локального контроля заболевания [60].

Fisher В. et al. приводит данные о 2163 женщинах больных раком молочной железы стадии Т 4см N0-1 МО, которые были рандомизированны в зависимости от метода лечения и разделены на три группы .713 больным проводилась мастэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов; 719 - туморэктомия с лимфоаденэктомией и у 731 — лечение аналогичное второй группе, дополнялось лучевой терапией. Пятилетняя продолжительность жизни в первой группе составила 76%, в третьей — 85%. При анализе восьмилетних результатов было отмечено достоверное снижение числа рецидивов опухоли молочной железы в третьей группе по сравнению со второй (10% и 39%), хотя продолжительность жизни во всех группах оказалась одинаковой [92].

Bredy et al. приводит сводные данные 14 клиник, в которых было проведено органосохраняющее лечение 5390 больным раком молочной железы I и II стадий. Пять и десять лет прожило 85% и 72% женщин с I стадией; 70,7% и 59,6% - со II стадией [11].

В исследовании проведенном Г.Б. Голдобенко, В.П. Летягиным, было показано, что у больных ранним раком молочной железы уменьшение объема оперативного вмешательства с или без дополнительного облучения не уменьшает числа больных, переживших 5 лет после лечения. Так, 5 лет после радикальной мастэктомии прожили 89+0,93%, после квадрантэктомии 88+2,2% и после комбинированного лечения — 89+2,5% больных. Однако, авторы отмечают, что у женщин после радикальной резекции молочной железы, дополненной курсом послеоперационной лучевой терапии пятилетняя безрецидивная продолжительность жизни была достоверно выше по сравнению с больными, у которых была выполнена только подобная операция ( соответственно 80, 27% и 88, 24% Р 0,005). Эти данные хорошо согласуются с мнением Fisher и Brady [11].

По данным В.Ф.Семиглазова (1999г.) применение послеоперационной лучевой терапии явно улучшает местный контроль заболевания [45]. В исследовании Мусабаевой Л.И. и соавт. были получены вполне удовлетворительные результаты пятилетней общей (98,2+1,8%) и безрецидивной (88,5+5,0%) выживаемости больных после органосохраняющих операций и послеоперационной гамма-электронной терапии. Причем, отмечено, что уменьшение дозы гамма-терапии до СОД 40 Гр при электронной терапии в СОД 15-18 изо Гр на область послеоперационного рубца не увеличило число рецидивов [19]. В исследовании Милан 2 только у 8 из 46 больных с наличием опухолевых клеток по линии резекции опухоли отмечено развитие рецидива. Это свидетельствует о том, что у 38 больных проведение лучевой терапии предотвратило развитие рецидива, и что 80% опухолей молочной железы были высокочувствительны к проведенному облучению. В исследовании Милан 3 сравнивали выполнение квадрантэктомии с последующей лучевой терапией и квадрантэктомию без нее. Обнаружили, что проведение лучевой терапии значительно снижает частоту местных рецидивов [34]. На основании этих данных можно сделать выводы, что проведение лучевой терапии является важнейшим компонентом лечения при выполнении органосохраняющей операции.

Таким образом, органосохраняющие операции в комбинации с облучением молочной железы, могут рассматриваться как альтернатива радикальной мастэктомии, у большинства женщин с ранними формами рака молочной железы.

Если при I-II стадиях рака молочной железы хирургический этап лечения является инициативным, то при местно-распространенном процессе, характеризующемся своеобразным клиническим течением, на определенных этапах заболевания совместно используются все существующие методы лечения - хирургический, лучевой, гормональный, химиотерапевтический. При этом последовательность их применения до настоящего времени остается спорной [43].

Большинство авторов трактуют термин «местнораспространенный рак» как любое поражение молочной железы, сопровождающееся метастазированием в регионарные лимфоузлы, при отсутствии признаков генерализации процесса [38].

Сочетание методов лечения данной формы рака молочной железы диктуется, прежде всего тем, что на любой фазе развития опухолевого процесса возможна скрытая диссеминация, которая обусловлена биологическими особенностями опухоли.

Интраоперационная лучевая терапия

Мировой опыт использования интраоперационной лучевой терапии насчитывает несколько тысяч пациентов. Интраоперационное облучение осуществляется в основном на ускорителях или бетатронах, генерирующих электронное излучение. К настоящему времени в ряде стран создана специальная аппаратура для проведения ИОЛТ онкологическим больным, которая пока не получила широкого распространения из-за высокой стоимости ускорителей. Мегавольтная лучевая терапия быстрыми электронами применяется в онкологии более полувека и имеет ряд важных преимуществ из-за следующих физических характеристик электронного излучения: глубины проникновения электронов, которая пропорциональна средней энергии и может регулироваться в зависимости от поставленной задачи; максимума поглощенной дозы, находящегося на заданной глубине; резкого падения дозы быстрых электронов, после достижения максимума, значительно уменьшающего облучение здоровых тканей, распологающихся за патологическим очагом. Данные преимущества быстрых электронов явились основанием для проведения клинической апробации ИОЛТ при комбинированном лечении злокачественных новообразований, в том числе и рака молочной железы. Развитие метода ИОЛТ в клинической практике имеет значительную историю и берет начало с 1909г., когда Веек С. [71] впервые провел облучение семи больных с нерезектабельными опухолями желудка, используя рентгеновские лучи. Попытки использовать рентгенотерапию для облучения злокачественных опухолей внутренних органов предпринимались многими исследователями, но в большинстве случаев заканчивались неудачами из-за несовершенства применяемой техники облучения и лучевых провреждений тканей.

Возрождение методики интраоперационной лучевой терапии на современном уровне началось в Японии. В 1967г. проофессор Аве М. (Университет г. Киото, Япония) предложил использовать для проведения ИОЛТ пучок быстрых электронов, генерируемый на линейном ускорителе. Используя преимущество распределения дозы быстрых электронов в тканях авторам удалось подвести гомогенную дозу облучения во время операции за короткий промежуток времени [67,68]. Отсутствие в то время условий для создания адекватной радиобиологической модели для оценки воздействия высокой разовой дозы лучевой терапии на опухоль и нормальные ткани в зоне облучения делало возможным выбор оптимальной однократной дозы интраоперационной лучевой терапии на основании изучения экспериментальных и клинических результатов с последующим анализом аутопсийного материала. Клинические исследования были выполнены в группе, состоящей из 14 больных со стенозирующим раком выходного отдела желудка с отдаленными метастазами во внутренние органы [68]. После лапаротомии облучалась первичная опухоль с регионарными метастатическими лимфоузлами. В раннем послеоперационном периоде не наблюдалось таких осложнений, как диарея, кровотечение из облученной опухоли, гнойно-септическое воспаление в зоне облучения и со стороны операционной раны. Средняя продолжительность жизни после проведения лечения составила 62 месяца, отмечен заметный паллиативный эффект. У всех больных причиной летального исхода явилось метастатическое поражение жизненно важных органов. В результате посмертного гистологического исследования было установлено, что минимальной однократной дозой, при которой зарегистрированы серьезные повреждения опухолевых клеток, является 10 Гр, что соответствует 25 Гр стандартного курса фракционирования. Максимальная однократная доза составила 40 Гр. В понимании механизмов действия высокой однократной дозы электронного облучения большую роль сыграли более поздние работы японских ученых под руководством М. Kobayashi (1986г.) [22]. Авторы провели иммунохимическое и электрономикроскопическое изучение лучевого патоморфоза перевиваемой злокачественной опухоли ММ 46 у мышей линии СЗН/Не. Облучение опухоли пучком быстрых электронов мощностью 6 МэВ в разовой дозе 30 Гр проводилось через 6 — 7 дней после перевивания. Изменения в основной группе зафиксированы на третий день после облучения, отмечено появление дегенеративных и распухших опухолевых клеток, наличие гигантских многоядерных клеток. Через 14 дней после облучения вокруг сохранившихся опухолевых клеток сформировалась толстая коллагеновая капсула. Одновременно каждое соединительнотканное волокно также имело больший диаметр по сравнению с контрольной группой, что связано не только с непосредственным воздействием быстрых электронов на опухолевую ткань, но и с резким снижением кровоснабжения вследствие наступившего склероза.

Интраоперационная лучевая терапия направлена на интенсификацию воздействия в зоне первичного патологического очага или на ложе удаленной опухоли. Опухолевым ложем называется сосудисто-соединительная ткань опухолевой стромы и ее исходная, соприкасающаяся нормальная сосудисто-соединительная ткань. Сосуды стромы, осуществляющие питание опухолевой паренхимы, играют ведущую роль для роста опухоли. Опухолевое ложе, представленное соединительной тканью с различной степенью развитых в ней сосудов, обладает вследствие этого не одинаковой радиочувствительностью к воздействию ионизирующего излучения.

Эффективность применения ИОЛТ при лечении рака молочной железы II-IIIA стадий в сравнении с использованием интенсивного предоперационного облучения по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дозы

Сводные данные о 3, 5, 10-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни в основной и контрольной группах представлены в таблице 9.

Тенденция к увеличению выживаемости больных в основной группе прослеживается, начиная с 3-летнего срока наблюдения и заканчивается 10-летним. Максимальное различие общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни отмечено на 5-летнем сроке наблюдения.

Учитывая заключения гистологического исследования, выявившего большее количество больных с пораженными подмышечными лимфатическими узлами в основной группе (40,9%), что расценивается как неблагоприятный прогностический фактор, полученные результаты 3, 5, 10-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков болезни следует рассматривать как весьма положительные. Отмечено не ухудшение, а улучшение показателей выживаемости, хотя и статистически не достоверное (р 0,05). Об эффективном применении интраоперационной лучевой терапии на область опухолевого ложа свидетельствует меньшее количество местных рецидивов в основной группе (4,5%) по сравнению с контролем (8,3%).

Таким образом, наши данные подтвердили возможность выполнения органосохраняющих операций в комбинации с интраоперационным облучением молочной железы. Данная методика лечения может рассматриваться как альтернатива радикальной мастэктомии у большинства больных ранним раком молочной железы.

Комбинированное лечение было проведено 74 больным раком молочной железы. 39 пациенткам (вторая основная группа) проведена интенсивная предоперацинонная лучевая терапия на область молочной железы по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дозы: 1 день -5+3 Гр; 2 день - 4 Гр; далее выполнялась радикальная мастэктомия (сберегательная операция по Маддену) с интраоперационной лучевой терапией на подмышечную область в разовой очаговой дозе 10 Гр с энергией ускоренных электронов 8 МэВ. После заживления раны проводился послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии дробно-протяженным методом на зоны регионарного лимфооттока в разовой очаговой дозе 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 46 - 50 Гр с учетом дозы ИОЛТ на подмышечную область. пациенткам (вторая контрольная группа) была проведена интенсивная предоперационная лучевая терапия на область молочной железы и подмышечную область по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы. Молочная железа: 1 день — 5+3 Гр, 2 день — 4 Гр; подмышечная область — 2 день 4+4 Гр. Далее выполнялась операция — радикальная мастэктомия ( сберегательная операция по Маддену) с последующей послеоперационной лучевой терапией дробно-протяженным методом на зоны регионарного лимфооттока в разовой очаговой дозе 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 46-50 Гр с учетом дозы предоперационного облучения на подмышечную область. Во второй основной группе стадия ПАВ отмечена у 26 больных (66,7%), стадия IIIА у 13 больных (33,3%). Во второй контрольной группе стадия ПАВ отмечена у 23 человек (65,7%), стадия ША у 12 человек (34,3%). Метастатическое поражение лимфоузлов было выявлено в основной группе у 34 пациенток (87,2%) - ИВ и ША стадий, во второй контрольной группе у 31 пациентки (88,6%) — ИВ и ША стадий. Исследуемые группы были сопоставимы по стадиям заболевания. Состояние большинства больных, вошедших в основную и контрольную группы, было прослежено в течение 10 лет. В основной группе в течение десятилетнего срока наблюдения от прогрессирования заболевания умерло 7 человек (17,9%). Местный рецидив опухоли был выявлен у 2 больных (5,1%). Рецидива опухоли в регионарных лимфатических узлах не было выявлено ни в одном случае. Отдаленными метастазами поражались кости, легкие, печень, головной мозг. В контрольной группе в течение десятилетнего срока наблюдения от прогрессирования заболевания умерло 11 человек (31,4%). Местный рецидив опухоли в области послеоперационного рубца был выявлен у 2 больных (5,7%). Рецидива опухоли в регионарных лимфатических узлах так же не было выявлено ни у одной наблюдавшейся больной. Отдаленными метастазами поражались кости, легкие, печень, головной мозг. Результаты обобщенных наблюдений за больными с местнораспространенным раком молочной железы основной и контрольной группах представлены в таблицах 10 и 11 и диаграммах 3 и 4. В таблице 10 и диаграмме 3 представлены данные об общей погодовой выживаемости пациенток, леченых с использованием ИОЛТ в сравнении с применением интенсивного предоперационного облучения по методике ускоренного фракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы.

Послеоперационные осложнения

По данным разных авторов, предоперационное крупнофракционное облучение позволяет в среднем в 2-3 раза снизить число локальных рецидивов, с 18% до 8% [48]. К преимуществам интенсивного предоперационного облучения можно отнести так же сокращение длительности предоперационного периода, снижение частоты послеоперационных осложнений, улучшение отдаленных результатов лечения [145]. Все перечисленные преимущества можно отнести и к интраоперационному облучению. Кроме того, ИОЛТ сокращает интервал между операцией и лучевым воздействием, что очень важно при наличии пораженных лимфатических узлов.

Целью ИОЛТ при сочетании с радикальной операцией является уничтожение тех жизнеспособных опухолевых элементов, которые могут остаться не удаленными или попасть в рану из поврежденной при мобилизации первичной опухоли, пересеченных кровеносных сосудов и путей лимфооттока, для предотвращения возникновения местных и регионарных рецидивов. Достоинством ИОЛТ является возможность визуализации мишени, а так же исключение из поля облучения интактных радиочувствительных структур, что уменьшает вероятность развития лучевых осложнений [49].

Целью настоящей работы являлось исследование возможностей повышения эффективности комбинированного лечения локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы путем использования интраоперационной лучевой терапии, сберегательных и органосохраняющих операций. Достижение поставленной цели потребовало решения следующих задач: 1.Изучение возможностей метода ИОЛТ у двух исследуемых групп больных с преимущественно локализованной и местнораспространенной формами рака молочной железы. 2. Оценка характера и частоты ранних и поздних лучевых осложнений при ИОЛТ. 3. Проведение сравнительного анализа эффективности комбинированного лечения рака молочной железы с использованием ИОЛТ, пред- и послеоперационного облучения. 4. Доказательство возможности применения ИОЛТ при сберегательных и органосохраняющих операциях. Решение поставленных в диссертационной работе задач осуществлено на основании изучения результатов обследования, лечения и последующего наблюдения за 120 больными раком молочной железы с I-IIIA стадиями заболевания. Была изучена возможность применения ИОЛТ как составляющей комбинированного лечения рака молочной железы в сочетании с органосохраняющими и сберегательными операциями. Интраоперационная лучевая терапия проводилась на циклическом ускорителе электронов «Микротрон-М». Однократная доза облучения ложа опухоли в 1 основной группе и подмышечной области во 2 основной группе больных составляла 10 Гр, при энергии ускоренных электронов 8 МэВ. Для практического осуществления ИОЛТ в ГУ МРНЦ РАМН был создан специализированный блок, состоящий из операционной и примыкающего к ней каньона ускорителя электронов [49]. Результаты комбинированного лечения двух основных и двух контрольных групп больных, включавшего различные методики лучевой терапии, были проанализированы по следующим основным пунктам: послеоперационные осложнения; лучевые реакции и повреждения; отдаленные результаты лечения. Изучение характера частоты послеоперационных осложнений в группе, где одними из составляющих комбинированного лечения были радикальная резекция молочной железы и ИОЛТ, не выявило таких осложнений, как кровотечение и нагноение в области операционной раны. Длительная лимфорея также не наблюдалась. Заживление участка раны вторичным натяжением было зафиксировано в 1 случае (4,5%). Выраженного нарушения подвижности в плечевом суставе и брахиаплексита в послеоперационном периоде не отмечалось. Ранний отек верхней конечности наблюдался у 2 пациенток (9,1%). В основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения являлись радикальная операция и ИОЛТ, были выявлены послеоперационные осложнения в виде нагноения послеоперационной раны у 1 больной (2,6%). Длительная лимфорея наблюдалась у 2 пациенток (5,1%). Заживление участка раны вторичным натяжением отмечалось у 1 больной (2,6%). Ранний отек верхней конечности был отмечен у 4 больных (10,3%). Одной из задач данного исследования была оценка характера и частоты лучевых реакций и повреждений. Результатом лучевого воздействия являются не только прямое повреждение опухолевых элементов, но и неизмененных тканевых структур. В подмышечно-подключичной области могут наблюдаться развитие патоморфоза мягких тканей в виде прогрессирующего фиброза и развития грубых рубцовых изменений, а так же значительные нарушения вено-и лимфообращения.

В первой основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения были органосохраняющая операция ( радикальная резекция молочной железы) с интраоперационной лучевой терапией на область опухолевого ложа, наблюдались следующие лучевые реакции и повреждения: кожная эритема у 5 пациенток (22,7%); сухой эпидермит зафиксирован у 7 больных (31,8%); отек молочной железы наблюдался в 5 случаях (22,7%); фиброз мягких тканей у 3 больных (13,6%); фиброз легкого у 1 больного (4,5%); отек верхней конечности 1 степени у 1 пациентки (4,5%). Таких повреждений, как лучевой пневмонит, брахиаплексит, тугоподвижность плечевого сустава, не наблюдалось.

Во второй основной группе больных, где составляющими комбинированного лечения были радикальная сберегательная операция и интраоперационная лучевая терапия на подмышечную область имели место следующие лучевые реакции и повреждения: кожная эритема у 16 пациенток (41,0%); сухой эпидермит зафиксирован у 6 больных (15,4%); лучевой пневмонит в 2 случаях (5,1%); фиброз мягких тканей у 2 больных (5,1%); фиброз легкого у 1 больного (2,6%); отек верхней конечности 1 степени у 6 пациенток (15,4%), отек верхней конечности 2 степени у 5 больных (12,8%); брахиаплексит имел место в 1 случае (2,6%); тугоподвижность плечевого сустава наблюдалась у 2 больных (5,1%).

Похожие диссертации на Комбинированное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии

Комбинированное лечение локализованных и местнораспространённых форм рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапииМедведев Фёдор Викторович

Комплексное лечение местнораспространенного рака молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапииАминов Гамзат Гашимович

Значение лучевой терапии при органосберегающем комбинированном лечении радиорезистентных форм рака гортаниРожнов Виталий Анатольевич

Диагностика и лечение семейных форм рака щитовидной железыРумянцева Ульяна Викторовна

Место лучевого, лекарственного и хирургического этапов в комплексном лечении отечных форм рака молочной железыЧхиквадзе Тамара Владимировна

Сонографический мониторинг состояния молочных желез у женщин на фоне длительного использования гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапииТерентьева Ольга Игоревна

Химиолучевая терапия с использованием средст физической радиомодификации в лечении больных местно-распространенным раком гортани.Панкратов, Владимир Александрович

Химиолучевая терапия с использованием средств физической радиомодификации в лечении больных местно-распространенным раком гортаниПанкратов Владимир Александрович

Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием различных режимов фракционирования дозы лучевой терапииВорошилов, Юрий Александрович

Эффективность самостоятельного лучевого и комбинированного лечения рака гортани T#33#1 использованием радиомодификаторов и различных методик лучевой терапии по показателям регионального и отдаленногоБарышев Владимир Викторович