Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на положительные моменты, обусловленные использованием системных методов воздействия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы, остается еще достаточно много нерешенных проблем и вопросов. Нельзя не учитывать тот факт, что около 20-30% опухолей исходно малочувствительны к фотонному излучению и к цитостатикам (Fridman N.,2002). Достаточно большие размеры первичной опухоли и ее гетерогенное строение также определенным образом лимитируют возможности лекарственной терапии. Применение мощных и продолжительных курсов химиотерапии и обеспечение их переносимости больными, требует значительных усилий со стороны медперсонала и больных, не оправдано с точки зрения фармакоэкономики. А необходимое локальное воздействие может быть достигнуто с большей эффективностью и меньшими издержками при применении модифицированных методик лучевой терапии (Мардынский Ю.С. и соавторы, 2002; Гулидов И.А. и соавторы, 2002; Мусабаева Л.И. и соавторы, 2003). Недостатками неоадьювантной терапии являются: отсрочка хирургического удаления опухоли, что не исключает возможности диссеминации рака из первичного очага в случае неэффективности химиотерапии и вызывает психологический дискомфорт у ряда пациенток, желающих быстрее «избавиться» от вида опухоли и ощущения ее наличия в груди; осложнения, связанные с токсичностью химиотерапии. Известно, что опухолевые клетки человека могут находиться вне пролиферативного пула в течение ряда месяцев и лет (Schwarts G. F.et al., 1998; Whelan Т. et al., 1997; Тырсина Е.Г., 2002), а клетки, находящиеся в состоянии покоя, являются химио- и радиорезистентными.
Использование плотноионизирующих излучений, к которым относятся и нейтроны, является одним из перспективных путей повышения эффективности лечения злокачественных новообразований (BreteauN., 1996, Stannard С, 1996)
В результате многолетних экспериментальных и клинических исследований были установлены важные достоинства быстрых нейтронов и механизм их более эффективного воздействия на опухоль в сравнении с редкоионизирующей фотонной терапией.
Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений (Lessel А., 1985; Skolyszewski J.et al., 1989). Сочетанная гамма-нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает
высокой терапевтической эффективностью (МусабаеваЛ.И., 2003; Sigurdson AJ.et
al.,2002). Для лучевой терапии быстрыми нейтронами чаще всего используются циклотроны и нейтронные генераторы (Budach V., 1991; Wambersie A.,et al,1989). Быстрые нейтроны реактора, не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, более эффективны, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия, при лечении радиорезистентных опухолей и обладают рядом преимуществ но сравнению с другими источниками нейтронов (Конопляников А.Г.,1985; Barendsen С, 1996), а их проникающая способность достаточна для лечения многих новообразований, в том числе и опухолей молочной железы. Так, доза половинного ослабления пучка быстрых нейтронов реактора БР-10 составляет 5-6 см в зависимости от использованного фильтра, размера поля.
Другой проблемой, несомненно, оказывающей влияние на окончательные результаты лечения быстрыми нейтронами, является отсутствие единой концепции в определении оптимального режима фракционирования дозы быстрых нейтронов. Выполненные в МРНЦ РАМН (г. Обнинск) и ТНЦ СО РАМН (г. Томск) теоретические радиобиологические исследования по оценке эффективности фракционированного облучения ( Лисин ВА. и соавторы, 1986) показали, что при нейтронном облучении более эффективным является крупное фракционирование, осуществляемое при минимально возможном числе фракций (Деденков А.Н и соавторы, 1988; Цыб Т.С и соавторы, 1989). В то же время накопленный опыт недостаточен для определения роли и места быстрых нейтронов в лечении рака молочной железы (РМЖ), для решения данной проблемы необходимы новые исследования.
Цель работы. Повышение эффективности комплексного лечения больных местнорапространенными формами рака молочной железы путем обоснования использования, разработки и применения новых методик сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающих быстрые нейтроны реактора.
Основные задачи исследования.
Обосновать возможность использования быстрых нейтронов реактора в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ).
Разработаїь и апробировать методики предоперационной и радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии больных МРМЖ и провести сравнительную оценку этих методик.
Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методик гамма-нейтронной терапии по сравнению с гамма-терапией.
Разработать методики комплексного лечения больных раком молочной железы с ШС стадией (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения), включающие быстрые нейтроны реактора и провести оценку их эффективности по сравнению с аналогичными методиками, применяемыми в лечении местнораспространенного рака.
Разработать и апробировать методики химиолучевого лечения, включающие быстрые нейтроны реактора в самостоятельном варианте и в сочетании с хирургическим лечением.
Изучить реакции опухолей и окружающих нормальных тканей при реализации методик лучевого лечения, включающего быстрые нейтроны реактора и дать их сравнительную характеристику по отношению к традиционным методикам и в зависимости от вклада нейтронов в дозу.
7. Определить показания для сочетанной гамма-нейтронной терапии с
использованием быстрых нейтронов реактора у больных с МРМЖ.
Научная новизна. В настоящей работе впервые обосновано использование быстрых нейтронов реактора в качестве эффективного средства лечения больных местнораспространенным раком молочной железы с отягощенным прогнозом. Разработана и апробирована новая методика гамма-нейтронной терапии, в которой увеличен вклад быстрых нейтронов реактора в суммарную дозу, при уменьшении количества фракций нейтронной терапии. Представлен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании модифицированных методик лучевой терапии в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы и определены показания к использованию данных методик.
Практическая значимость работы. Полученные результаты дали возможность оценить воздействие быстрых нейтронов реактора на опухоль и нормальные ткани у больных с МРМЖ. Учитывая радиобиологические особенности нейтронного излучения и полученные результаты, разработаны и применены на практике новые методики лечения, включающие быстрые нейтроны реактора. Определены показания и противопоказания для применения таких методик в лечении местнораспространенных форм рака молочной железы.
6.
Оценены роль и место быстрых нейтронов реактора, как компонента лучевой терапии в комплексе с другими видами лечения МРМЖ. Впервые оценена роль лучевой терапии, включающей быстрые нейтроны реактора, в качестве альтернативного хирургическому воздействию варианта комплексного лечения прогностически неблагоприятных форм МРМЖ.
Основные положения, выносимые на защиту. Использование радикальных по дозе методик сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов в дозу радикального курса 20% позволяет добиться высокой эффективности воздействия на опухоль молочной железы при его удовлетворительной переносимости окружающими нормальными тканями.
Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения прогностически неблагоприятных форм рака молочной железы и без дополнительного оперативного вмешательства.
Применение радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии позволило
одинаково достоверно улучшить отдаленные результаты лечения больных с ША.В и
больных с ШС стадией РМЖ (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения).
Применение предоперационного курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора в отличие от радикального курса сочетанной терапии, где использовался аналогичный нейтронный вклад, не позволяет достоверно улучшить результаты комплексного лечения местнораспространенного РМЖ.
Апробация работы. Результаты настоящего исследования доложены и представлены на VI международном симпозиуме «Прогресс в Радио-Онкологии» (Зальцбург, 1998г) ; на международной научно-практической конференции (Архангельск ,1998г); на II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии-(Киев ,2000г); на 17 научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии» (Екатеринбург,2000г); на III и VI конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении»- (Анталия, 2000 и 2004г); на IV Российской онкологической конференции (Москва,2000г); на I Всероссийской конференции «Актуальные вопросы маммологии» (Москва,2001); на III съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии- (Минск,2004). Диссертационная работа апробирована на общеклинической конференции медицинского радиологического научного центра РАМН 06 декабря 2004 г. По материалам диссертации подготовлено 10 публикаций, в том числе одна в зарубежном издании.
7 Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах. По структуре состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, посвященных клиническим исследованиям, заключения, выводов и списка литературы, включающего 109 отечественных и ПО зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами и 4 рисунками. Работа выполнена в отделе лучевой терапии (руководитель; член-корреспондент РАМН, профессор Ю.С Мардьшский ), отделе лучевьк и хирургических методов лечения (руководитель; д.м.н, профессор Б.А.Бердов).
