Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 . Современные аспекты консервативного лечения различных форм рака молочной железы (обзор литературы) 14
1.1 .Вопросы эпидемиология рака молочной железы 14
1.2.Консервативное лечение при местнорасіїространенном раке молочной железы 17
1.2.1 Лекарственная терапия 17
1.2.2. Лучевая терапия 28
1.3. Принципы лечения больных диссеминированным раком молочной железы на современном этапе 33
1.4. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе
лечения у больных раком молочной железы 39
ГЛАВА 2 . Клиническая характеристика наблюдаемых больных. объем и методы исследования 48
2.1. Общая характеристика больных 48
2.2. Методы исследования 54
2.3.Методы лечения 58
2.3.1.Методы лечения больных местаораспространенным
раком молочной железы 58
2.3.2. Методы лечения диссеминированного рака молочной
железы 64
ГЛАВА 3 . Результаты лечения больных местнораспространенным раком молочной железы 71
3.1 . Результаты неоадьювантной химиотерапии 71
3.2. Закономерности отдаленного метастазирования у больных получавших комплексное лечение 90
ГЛАВА 4 . Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы 102
4.1. Поэтапная терапия метастатического поражения печени 105
4.2. Значение препарата вепезид в терапии метастатических плевритов 120
4.3. Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии распространенного рака молочной железы 125
ГЛАВА 5. Клиническое значение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка her-2/neu в клетках рака молочной железы 130
Заключение 149
Выводы 170
Практические рекомендации 172
Список литературы 174
- .Вопросы эпидемиология рака молочной железы
- Общая характеристика больных
- . Результаты неоадьювантной химиотерапии
- Поэтапная терапия метастатического поражения печени
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы - одно из самых распространенных заболеваний среди женщин развитых стран мира. В Российской Федерации ежегодно под наблюдением находится более 300 тысяч женщин с этим диагнозом, и их число увеличивается. Так. если распространенность данной патологии в 1999 году составляла 438.5, то в 2003 году - уже 522,7 на 100 000 женского населения [69].
В структуре онкологических заболеваний рак молочной железы занимает первое место - 19,3%. При этом удельный вес больных с поздним выявлением заболевания (в Ш-IV стадии) из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом приближается к 40% [51 ].
Смертность женщин от рака молочной железы находится на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний -16,3% и неуклонно растет. Если в 1999 году она составляла 27,5, то в 2003 году - 30,1 на 100 000 женского населения. Из числа больных с впервые установленным диагнозом умирает в течение 1 года с момента его установления около 12% [3,69].
Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, 30-50% заболевших впервые обращаются за лечебной помощью уже с местнораспространенной формой заболевания [96]. Хирургическое лечение этих больных обеспечивает пятилетнюю выживаемость только в 27-30% случаев. Использование предоперационной химиотерапии в комбинации с операцией и лучевой терапией позволяет достичь 40-80% пятилетней выживаемости. Эти показатели диктуют необходимость разрабатывать более эффективные методы лечения больных местнораспространенным раком молочной железы [25, 67].
Перспективным направлением оказалась индукционная химиотерапия. которая позволила увеличить число органосохраняющих операций за счет уменьшения массы первичной опухоли, снизить частоту возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, определить индивидуальную чувствительность опухоли к цитостатикам для назначения адъюваитного лекарственного лечения, а также увеличить общую и безрецидивную выживаемость больных [16, 55,99,108, 142, 176, 224].
Несмотря на оптимизацию предоперационных режимов химиотерапии, в настоящее время остается проблема выбора рациональной схемы, которая бы обеспечивала высокую выживаемость при сохранении удовлетворительного качества жизни больных. Предметом дискуссии является интенсификация дозы с использованием факторов гемопоэза и оптимальное число курсов неоадъювантного лечения [41, 179].
Другим путем улучшения результатов лечения, особенно пациентов с высоким риском развития рецидивов, является внедрение в схемы лечения новых химиопрепаратов [20]. Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50-75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10-15% [25, 55].
Однако отсрочка хирургического удаления опухоли не исключает риска диссеминации рака из первичного очага в случае неэффективности химиотерапии. Кроме этого, остается спорным вопрос и о большей эффективности неоадъювантной химиотерапии по сравнению с послеоперационной терапией в отношении отдаленных результатов лечения [20, 160, 176,205].
При лечении местнораспространенного рака молочной железы постоянно сохраняется интерес к предоперационному облучению в дозе 60
Гр, которое позволяет достичь, по разным данным высокой пятилетней общей (69-85%) и безрецидивной (47-57%) выживаемости [67, 78, 64].
Несмотря на многолетние исследования, вопрос о преимуществе предоперационного или послеоперационного облучения у больных раком молочной железы и по сей день остается открытым. Если ведущие отечественные специалисты, как правило, отдают предпочтение предоперационному способу, то методом выбора для большинства зарубежных клиницистов остается послеоперационная лучевая терапия [73. 106,275].
Чрезвычайно важным вопросом для практической онкологии является выбор наиболее оптимальной комбинации лучевой и лекарственной терапии, а также очередности их применения [51, 172,232].
Большинство больных раком молочной железы погибают от отдаленных метастазов. Как свидетельствуют данные литературы, уже при первичной диагностике болезни диссеминация обнаруживается в 6%, а у оперированных по поводу ранних стадий рака молочной железы - в 30-50% случаев. Несмотря на многочисленные исследования, не удалось существенно улучшить показатели выживаемости больных, и диссеминированная форма заболевания по-прежнему остается неизлечимой. Более того, до настоящего времени нет общепринятых стандартов лечения этой патологии [32].
Постоянный поиск новых более эффективных подходов к лечению ведется в направлении выявления новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов, разработки новых эффективных цитостатиков и индивидуализации лечения на основе молекулярных маркеров (HER-2, ER/PR, р53) [34, І62, 170, 191,229,261].
Количество показателей, рассматриваемых в качестве потенциальных молекулярных маркеров, стремительно увеличивается, отражая достижения в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Более распространенное применение в клинике пока
нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) и определение онкогена HER 2/neu [31, 62, 109].
Однако, данные литературы свидетельствуют о том, что пока имеются разноречивые результаты использования Her2/neu статуса для выбора адьювантной эндокринной терапии [170, 235]. Только проведение крупных рандомизированных исследований позволит ответить на многочисленные вопросы, связанные с практической ценностью каждого из этих маркеров.
Таким образом, все выше изложенное свидетельствует о том, что разработка комплексных программ лечения как местнораспространенного, так и диссеминированного рака молочной железы до настоящего времени остается актуальной проблемой.
Цель исследования
Улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения, больных с местнораспространенным раком молочной железы Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных с метастазами рака молочной железы, в том числе в плевру и печень, путем разработки поэтапного лекарственного лечения с использованием современных режимов химиотерапии.
Задачи исследовании
Определить зависимость клинического эффекта и отдаленных результатов комплексного лечения местнораспростран енного рака молочной железы от длительности неоадьювантной химиотерапии.
Выявить особенности метастазирования у больных местнораспространенным раком молочной железы после комплексного лечения, включавшего неоадыовантнуго химиотерапию,пред-и послеоперационную лучевую терапию.
Провести сопоставление степени выраженности клинического и
морфологического эффекта, а также некоторых молекулярно-биологических характеристик опухоли (рецепторный статус, экспрессия онкогена Her 2/neu) у наблюдаемых больных со сроками появления метастазов и характером диссеминации злокачественного процесса.
Сравнить эффективность различных вариантов химиотерапии современными цитостатиками у больных распространенным раком молочной железы и определить оптимально эффективный режим лекарственной терапии при метастатическом поражении печени.
Выявить зависимость клинического эффекта лекарственной терапии при метастазах в печень от достигнутого ранее клинического и морфологического эффекта неоадьювантной химиотерапии.
Оценить эффективность и токсичность внутри полостной терапии метастатических плевритов у больных раком молочной железы препаратом Вепезид и определить показания и противопоказания к его применению.
Разработать программу поэтапного лекарственного лечения у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.
Основные положения, выносимые на защиту
Частота и сроки метастазирования у больных, получавших неоадьювантную химиотерапию на первом этапе комплексного лечения, зависят от размеров первичной опухоли, наличия регионарных метастазов, степени выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза.
Достижение III-IV степени лекарственного патоморфоза после проведенной неоадьювантной химиотерапии увеличивает общую и безрецидивную продолжительность жизни у больных с местнораспространенным раком молочной железы.
Использование в комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к
значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.
У больных, чувствительных к лекарственной терапии проведение более 2 курсов неоадьювантной химиотерапии приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.
При достижении после неоадьювантной химиотерапии III и IV степени патоморфоза, в случае появления впоследствии отдаленных метастазов, сохраняется тенденция ответа опухоли на лекарственную противоопухолевую терапию.
При метастатическом поражении печени у больных с чувствительными к лекарственному лечению опухолями поэтапная терапия различными режимами цитостатиков позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.
Вепезид является цитостатиком выбора при внутриполостном лечении метастатических плевритов, обусловленных раком молочной железы.
Комбинированная химиотерапия навельбина с доксорубицином является высокоэффективной у больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений.
Научная новизна
Выявлена зависимость частоты и сроков метастазирования у больных, получавших неоадьювантную химиотерапию на первом этапе комплексного лечения от размеров первичной опухоли, наличия регионарных метастазов, степени выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза, а также ряда молекулярно-биологических особенностей опухоли.
Впервые показано, что длительность неоадьювантной
полихимиотерапии у больных раком молочной железы определяется чувствительностью опухоли к лекарственному воздействию, то есть лечение
прекращают только тогда, когда диагностируется приобретенная резистентность.
Установлено, что сроки безрецидивной и общей продолжительности жизни при местнораспросграненном раке молочной железы зависят от непосредственного клинического эффекта, подтвержденного лекарственным патоморфозом после неоадьювантного лечения..Использование в комплексной терапии предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.
Доказано, что в группе больных, с III и IV степенями патоморфоза, достигнутыми после неоадьювантной химиотерапии, при проявлении метастазов также сохраняется чувствительность к противоопухолевой лекарственной терапии.
Разработаны и научно обоснованы варианты поэтапной противоопухолевой лекарственной терапии больных с метастазами в печень, внутриполостное лечение метастатических плевритов препаратом вепезид
Практическая значимость
Проведение химиотерапии на первом этапе комплексного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы способствует понижению стадии первичной опухоли, включающему в себя индекс Т и N, и их переходу в группу благоприятного прогноза. Предоперационная лучевая терапия не приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов.
Обоснована необходимость 2 курсов неоадьювантной химиотерапии для выделения больных чувствительных к проводимому лечению, у которых увеличение количества курсов повысит эффективность терапии, и больных которым проведение более 2 курсов неоадьювантной химиотерапии нецелесообразно.
Разработанные эффективные варианты поэтапного лечения
метастатического поражения печени при раке молочной железы в зависимости от конкретной клинической ситуации позволят значительно увеличить продолжительность и качество жизни таких больных.
Предложенная методика внутриполостного лечения метастатических плевритов при раке молочной железы препаратом вепезид в рекомендуемом режиме будет способствовать их полному исчезновению, улучшению качества жизни этих больных, и в дальнейшем полностью реализовать современную и адекватную программу противоопухолевой терапии.
Высокая эффективность комбинации навельбина и доксорубицина в лечении больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений при небольшой токсичности позволит проводить лечение в амбулаторном режиме.
Решение поставленных задач осуществлялось в лаборатории комплексных методов лечения злокачественных образований ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии Росздрава (директор -академик РАМН, профессор В.П.Харченко).
Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии Росздрава б октября 2006 года. Результаты исследований доложены на: научно-практической конференции (Москва, 1999); VIII-ом Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), Российском онкологическом конгрессе ( Москва 2006).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 48 работ, из них 20 в центральной, 5 - в зарубежной печати..Материалы диссертации использованы при подготовке 2 методических рекомендаций и 5 пособий для врачей.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, методы исследования, 3 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 44 таблицами. Библиография включает в себя 277 источника из них 114 отечественной и 162 зарубежной литературы.
.Вопросы эпидемиология рака молочной железы
Мировая литература по проблеме рака молочной железы (РМЖ) насчитывает несколько тысяч источников, что отражает интерес ученых разных стран к этому вопросу. Не меньшее внимание уделяется методам лечения данного заболевания [1, 15, 20, 21, 29, 50, 51, 81,70, 71,111, 77, 80, 86,90,189,273]. Рак молочной железы (С.50 по МКБ-10) - одно из самых распространенных заболеваний среди женщин развитых стран мира, занимающее второе место по заболеваемости и первое место по смертности среди злокачественных новообразований у женщин [2]. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах. Ежегодно в мире регистрируется почти 700 тысяч новых случаев рака молочной железы. В ближайшем десятилетии ожидается регистрация - свыше 1 млн. новых случаев РМЖ (при том только в странах, представляющих статистические сведения в ВОЗ) [95]. Каждые 2,5 минуты в странах Европейского Союза диагностируется один случай рака молочной железы и каждые 6,5 минуты от него погибает одна женщина. Ежегодно в странах Европы регистрируется 321 тысяча новых случаев возникновения данной патологии, 124 тысячи больных — погибают. Наиболее высокая заболеваемость в Европе: в Нидерландах — 120 случаев рака молочной железы на 100 тысяч населения, в Дании — 110, Швеции— 105, Франции— 103, Великобритании— 92, Бельгии и Австрии — по 83 случая. Самая высокая смертность сегодня в Великобритании, Ирландии— по 36 случаев на 100 тысяч населения и в Германии — 31 [2, 3].
Частота РМЖ у женщин западных стран в 5 раз выше, чем у женщин, проживающих в странах Азии. В западной популяции заболеваемость РМЖ нарастает в основном в постменопаузальном возрасте, в то время как в азиатских странах в основном у женщин моложе 50 лет, т. е. в репродуктивном возрасте [77, 80, 89, 171].
Смертность от злокачественных новообразований молочной железы в мире составляет 17,9 на 100 тысяч женского населения [38]. В списке Европейских стран наша страна по заболеваемости и смертности населения от рака молочной железы занимает 28 ранговое место. Ежегодно в России раком молочной железы заболевает более 47 тысяч женщин и в структуре онкологических заболеваний он занимает первое место - 19,3%. Смертность женщин при этой локализации злокачественной опухоли стоит на третьем месте после болезней системы кровообращения и несчастных случаев, и на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний - 16,3% [3, 4, 94]. При этом диагноз морфологически верифицируется в 93% случаев. Рак молочной железы I—II стадии диагностируется у 60,3% больных, III стадии - у 26,1% и IV стадии -у 12,4% больных. Наиболее высокие уровни заболеваемости отмечаются в возрастных группах 60-64, 75 лет и старше: 134,6 и 137,68 на 100 000 населения, соответственно [50]. Показатель 5-летней выживаемости при РМЖ в России довольно стабилен и в среднем равен 54%. Из числа больных с впервые установленным диагнозом умирает в течение 1 года с момента его установления около 12% женщин [69]. Следует отметить, что наблюдается высокий удельный вес больных с поздним выявлением заболевания (в III-IV стадии), который приближается к 40% из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом, хотя и наметилась тенденция к его снижению. Отсюда высокие показатели смертности от РМЖ и летальности на первом году с момента установления диагноза. Уровень смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы растет. Если в 1999 году он составлял 27.5. то в 2003 году -30.1 на 100 000 женского населения. Среднегодовой темп прироста - 2.4%. Наибольший возрастной показатель смертности женского населения от злокачественных новообразований молочной железы наблюдается в возрастных группах 80-84 и 85 и старше лет - 91,9 и 90,2 на 100 000 женского населения, соответственно {рис. 1). 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 ВО 85 Рис. 1. Возрастная динамика смертности женщин от рака молочной железы в Российской Федерации (2002 год) (на 100 000 женского населения) Таким образом, среди разнообразных заболеваний молочной железы у женщин рак представляет важнейшую проблему из-за высокой заболеваемости и смертности от него. Распространенность данного заболевания стала столь значительной, что проблема приобрела государственный масштаб, а его диагностика и лечение превратились в важнейшую социальную и медицинскую задачу, стоящую перед отечественным здравоохранением [66, 103,93, 17, 80, 18]. Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики 30-50% больные раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью IB в III стадии болезни, т.е. имеют местнораспространеинуга форму заболевания [96]. Представление о местнораспространённом раке молочной железы (МРМЖ) в литературе достаточно неопределенно. В некоторых источниках. например, под местнораспространёпным раком понимается РМЖ T2N0M0. Большинство авторов, в это понятие включают опухоли III (T3N1 МО, T03N23M0 и T4N03M0) и IV стадии в тех случаях, когда единственным отдалённым метастазом является поражение ипснлатеральных надключичных лимфатических узлов [73, 74. 19, 226]. Понятие местнораспространенного РМЖ. по определению G.N. Hortobagyi [176], включает в себя: опухоли больших размеров - более 5 см в наибольшем измерении; образования меньших размеров, однако занимающие большую часть маленькой молочной железы или первичные опухоли любого размера, прямо распространяющиеся на кожу молочной железы, вызывая изъязвление, отек, или сопровождающиеся появлением сателлитов в коже молочной железы. Кроме того, сюда же включают опухоли любых размеров с прямым распространением на кожу или грудную стенку, т.е ребра, межреберные мышцы, переднюю зубчатую мышцу, исключая грудные мышцы. К местнораспространенному РМЖ относят и опухоли любых размеров, которые сопровождаются метастазами в смещаемых или фиксированных друг с другом или с другими структурами аксиллярными лимфатическими узлами на стороне поражения; либо клинически определяемыми метастазами во внутренние грудные или надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.
Хирургическое лечение больных местнораспространенным РМЖ обеспечивает пятилетнюю выживаемость только у 27-30%. Использование предоперационной химиотерапии в комбинации с операцией и лучевой терапией позволяет достичь 40-80% пятилетней выживаемости. Эти показатели вынуждают разрабатывать более эффективные методы лечения больных местнораспространенным РМЖ [67, 79, 64, 104, 143].
В настоящее время общепринятым считается, что местнораспространенные формы рака молочной железы требуют комплексного подхода в лечении. Этот подход включает в себя, как правило, 3 этапа: предоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия), оперативный (радикальные операции различного объема) и послеоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия). Однако, такая тактика сложилась не сразу. Исходно местнораспространённый рак был идентифицирован как иноперабельный. Операбельность при РМЖ подразумевала не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но и возможность достижения с помощью операции стойкого местнорегионарного контроля болезни [79, 83, 100, 121].
Как правило, иноперабельные больные получали лучевую терапию (ЛТ), часть из них затем подвергалась операции. В дальнейшем местное лечение стали дополнять проведением химиотерапии (XT) и эндокринной терапии (ЭТ). Согласно данным литературы применение противоопухолевых средств на первом этапе лечения больных местнораспространенным РМЖ позволяет вызвать угнетение роста клоногенных клеток первичной опухоли и уменьшить выделение опухолью субстанций, защищающих последнюю от воздействия иммунной системы организма [10, 37, 57, 58, 59, 87].
Неудовлетворительные результаты были связаны с тем, что системную болезнь лечили местными средствами, либо лекарственную терапию применяли в последнюю очередь. Перспективным оказалось предложение начинать лечение местнораспространённого рака, как системной болезни, с проведения индукционной химиотерапии. Это позволило увеличить число оперированных больных, уменьшить частоту возникновения местных и отдаленных метастазов и, тем самым, улучшить результаты лечения больных местнораспространенным РМЖ [108, 176].
Общая характеристика больных
Для решения поставленных задач в клинике РНЦРР за период с 1985 года по 2005 год нами наблюдалось 616 женщин в возрасте от 29 до 70 лет (средний возраст 48,6 лет), больных раком молочной железы. Для оценки результатов проводимого комплексного лечения все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа - 336 женщин с местнораспространенным раком молочной железы. В зависимости от методики терапии больные были разделены на 2 подгруппы: 1А группа - 231 больная, которым на первом этапе проводилась только химиотерапия (НеоПХТ); 1Б группа - 105 больных, которые в предоперационном периоде получили химиотерапию, а затем лучевую терапию (НеоПХТ+ПРЛТ). 2 группа - 280 женщин с диссеминированным раком молочной железы. 2А группа - 178 больных с метастазами рака молочной железы в печень; 2Б группа - Ы больных с метастатическим плевритом; 2В группа - 40 больных с метастазами рака молочной железы в различные органы и ткани. Возрастная структура наблюдаемых больных на момент обращения представлена в таблице 3. Распределение больных по возрасту было равномерным в обеих группах. При этом наибольший удельный вес пациентов приходился на возраст от 40 до 69 лет. Это согласуется с известными данными о том, что наибольший риск заболевания раком молочной железы приходится на данный возрастной период [81. 82.101.103].
К числу важнейших факторов риска рака молочной железы относятся наследственная предрасположенность, возраст, гормональный статус, овуляция, характер питания и наличие в анамнезе заболеваний молочной железы. Установлена также связь рака с ранним наступлением первых менструаций, задержкой менопаузы и повышенным индексом массы тела, тогда как индуцированная хирургическим путем менопауза, первые роды в молодом возрасте и неоднократная беременность снижают вероятность злокачественного роста. Грудное кормление также оказывает защитное действие против рака, по-видимому, благодаря физическим изменениям ткани железы в процессе выработки молока, прерыванию овуляции и изменениям характера секреции гипофизарных и яичниковых гормонов под влиянием лактации. Вероятность заболевания уменьшается с увеличением общей продолжительности лактации на протяжении жизни женщины.
Следует отметить, что довольно часто у пациентов выявлялись наследственная отягощенность онкологическими заболеваниями. заболевания женской половой сферы и различные нарушения репродуктивной системы. При этом при диссеминированом раке молочной железы наследственная отягощенность онкологическими заболеваниями, в том числе и частота случаев данного заболевания у родственников, были достоверно чаще, чем при местнораспространенной форме (р 0,05).
Кроме этого среди этих больных было больше женщин в менопаузе в течение 5 лет и более, однако различия не были достоверными. Почти у половины больных отмечались изменения в гормональном статусе, эндокринно-обменные нарушения, а у одной трети - заболевания молочной железы в анамнезе. Сопутствующая патология была выявлена у 322 (52.2%) из 616 пациентов. При этом наиболее часто она встречалась у больных диссеминированным раком молочной железы (таблица 5).
Первое место по частоте среди хронических заболеваний занимали заболевания сердечно-сосудистой системы, которая чаще наблюдалась у больных 2 группы. Затем на следующих местах находились бронхолегочная патология и болезни мочеполовой системы. Достоверных различий в частоте последних заболеваний по группам наблюдения отмечено не было. Диагноз рака молочной железы был подтвержден цитологически и гистологически у всех 616 больных. Метастазы в лимфатические узлы подтверждены цитологически у 205 (61%) больных с местнораспространенным раком молочной железы.
Распределение больных в зависимости от распространенности опухолевого заболевания в соответствии с Международной классификацией (четвертое издание, 1987 год TNM) представлено в таблице 6 [239]. Как видно из таблицы, степень распространенности процесса в обеих подгруппах в основном была идентичной. Ни в одном случае у пациентов этой группы не наблюдалось отдаленных метастазов
. Результаты неоадьювантной химиотерапии
Для решения поставленных задач в клинике РНЦРР за период с 1985 года по 2005 год нами наблюдалось 616 женщин в возрасте от 29 до 70 лет (средний возраст 48,6 лет), больных раком молочной железы. Для оценки результатов проводимого комплексного лечения все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа - 336 женщин с местнораспространенным раком молочной железы. В зависимости от методики терапии больные были разделены на 2 подгруппы: 1А группа - 231 больная, которым на первом этапе проводилась только химиотерапия (НеоПХТ); 1Б группа - 105 больных, которые в предоперационном периоде получили химиотерапию, а затем лучевую терапию (НеоПХТ+ПРЛТ). 2 группа - 280 женщин с диссеминированным раком молочной железы. 2А группа - 178 больных с метастазами рака молочной железы в печень; 2Б группа - Ы больных с метастатическим плевритом; 2В группа - 40 больных с метастазами рака молочной железы в различные органы и ткани. Возрастная структура наблюдаемых больных на момент обращения представлена в таблице 3. Распределение больных по возрасту было равномерным в обеих группах. При этом наибольший удельный вес пациентов приходился на возраст от 40 до 69 лет. Это согласуется с известными данными о том, что наибольший риск заболевания раком молочной железы приходится на данный возрастной период [81. 82.101.103].
К числу важнейших факторов риска рака молочной железы относятся наследственная предрасположенность, возраст, гормональный статус, овуляция, характер питания и наличие в анамнезе заболеваний молочной железы. Установлена также связь рака с ранним наступлением первых менструаций, задержкой менопаузы и повышенным индексом массы тела, тогда как индуцированная хирургическим путем менопауза, первые роды в молодом возрасте и неоднократная беременность снижают вероятность злокачественного роста. Грудное кормление также оказывает защитное действие против рака, по-видимому, благодаря физическим изменениям ткани железы в процессе выработки молока, прерыванию овуляции и изменениям характера секреции гипофизарных и яичниковых гормонов под влиянием лактации. Вероятность заболевания уменьшается с увеличением общей продолжительности лактации на протяжении жизни женщины.
Следует отметить, что довольно часто у пациентов выявлялись наследственная отягощенность онкологическими заболеваниями. заболевания женской половой сферы и различные нарушения репродуктивной системы. При этом при диссеминированом раке молочной железы наследственная отягощенность онкологическими заболеваниями, в том числе и частота случаев данного заболевания у родственников, были достоверно чаще, чем при местнораспространенной форме (р 0,05).
Кроме этого среди этих больных было больше женщин в менопаузе в течение 5 лет и более, однако различия не были достоверными. Почти у половины больных отмечались изменения в гормональном статусе, эндокринно-обменные нарушения, а у одной трети - заболевания молочной железы в анамнезе. Сопутствующая патология была выявлена у 322 (52.2%) из 616 пациентов. При этом наиболее часто она встречалась у больных диссеминированным раком молочной железы (таблица 5). Первое место по частоте среди хронических заболеваний занимали заболевания сердечно-сосудистой системы, которая чаще наблюдалась у больных 2 группы. Затем на следующих местах находились бронхолегочная патология и болезни мочеполовой системы. Достоверных различий в частоте последних заболеваний по группам наблюдения отмечено не было. Диагноз рака молочной железы был подтвержден цитологически и гистологически у всех 616 больных. Метастазы в лимфатические узлы подтверждены цитологически у 205 (61%) больных с местнораспространенным раком молочной железы. Распределение больных в зависимости от распространенности опухолевого заболевания в соответствии с Международной классификацией (четвертое издание, 1987 год TNM) представлено в таблице 6 [239]. Как видно из таблицы, степень распространенности процесса в обеих подгруппах в основном была идентичной. Ни в одном случае у пациентов этой группы не наблюдалось отдаленных метастазов Режим химиотерапии CMF был проведен 80 (23,8%) пациентам с местнораспространенным РМЖ, CAF - 100 (29,8%) больным и CMFVP - 156 (46,4%) больным. Распределение больных в зависимости от стадии процесса и режимов химиотерапии представлено в таблице 8. Оценка результатов лечения проводилась на основании клинических измерений, данных маммографии и эхографии. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы оказалась эффективной при использовании всех изученных режимов лечения. Общий лечебный эффект (полный+частичпый) отмечался у половины 168 (50%) пациентов, стабилизация процесса наступила у 164 (48,8%) больных и только в 4 (1,2%) случаев имело место прогрессирование заболевания. Следует отметить, что у больных РМЖ по подгруппам наблюдения в результатах лечения не было достоверных различий (рис. 7). достоверные различия по сравнению с ] А группой больных (р 0.05) Полный эффект от лечения был установлен у 42 (18,2%) пациентов 1А группы и у 13 (12,2%) пациентов 1Б группы. Частичный результат был отмечен у 74 (32%) и у 39 (37,1%) больных, соответственно. Стабилизация опухолевого процесса наступила у 111 (48,1%) больных РМЖ 1А группы и у 53 (50,5%) пациентов 1Б группы. Следовательно, и частота общего эффекта по подгруппам наблюдения не имела достоверных различий - 50,2% и 49,5%, соответственно (р 0,05), Прогрессирование заболевания наблюдалось только у больных 1А группы.
Поэтапная терапия метастатического поражения печени
Сегодня, несмотря на большое число работ по лечению рака молочной железы, целый ряд крайне важных вопросов остается нерешенным. К ним относится и терапия метастазов в печень, регистрирующихся, по данным различных авторов у 15-67% больных и являющихся основной причиной смерти большинства пациенток. До 90-х годов антрациклины являлись самыми эффективными цитостатиками в лечении таких больных.
Традиционно используемые в этом случае схемы (CMF, CAF), а также монохимиотерапия фторафуром, митомицином не привели к значительному улучшению результатов лечения этой группы больных. К неблагоприятным факторам прогноза лечения можно отнести наличие больших метастатических очагов, которые в сумме составляют более 50% поражения печеночной ткани, наличие желтухи, кахексии, общее состояние по шкале Карновского менее 60, и т.д. Во всех других случаях вполне оправдана попытка лекарственной терапии.
Накопленный в РНЦРР опыт сравнительного клинического изучения различных комбинаций современных цитостатиков, а также последовательного их использования при метастатическом поражении печени дает право утверждать, что успешное лечение таких пациентов позволяет значительно продлить им жизнь, улучшить ее качество и на длительное время сохранить трудоспособность.
На первом этапе наших исследований была оценена эффективность традиционных комбинаций цитостатиков. По мере появления в арсенале клинической онкологии новых активных противоопухолевых препаратов, наиболее активные из них мы поэтапно вводили в различные, на наш взгляд интересные комбинации и режимы в лечении таких пациенток, пытаясь увеличить противоопухолевый эффект и моделировать уменьшение токсичности, т.е. сделать эти схемы более удобными для повсеместного практического применения. В исследование включены 178 больных с метастатическим поражением печени.
При оценке эффективности терапии использовались критерии, рекомендуемые ВОЗ (см. главу 2). Как было указано выше, состояние больных оценивали через каждые 2 курса химиотерапии, при этом придавали большое значение стабилизации опухолевого процесса. Так, у больных раком молочной железы с метастазами в печень, резистентных к химиотерапии, остановка или замедление темпов роста опухолевого процесса является положительным результатом лечения. Комбинации целого ряда цитостатиков с Фторпнримидинами, на протяжении многих лет традиционно используемые в лечении метастазов в печень рака молочной железы, в нашем исследовании получили 75 пациенток (І линия лечения). Результаты, представлены в нижеследующей таблице 14.
Как показано в таблице у 8,3-10% больных удается достичь полной ремиссии, при общем эффекте в 25-30% случаев. При этом эффективность лечения достоверно не отличалась в группах с различными химиоп реп аратам и, р 0,05. достоверные различия по сравнению с другими схемами лечения (р 0.05)
Исключение составила схема Ft, при использовании которой наблюдались только стабилизация (в 80% случаев) и прогрессирование (в 20% случаев) опухолевого процесса. Прогрессирование заболевания реже всего регистрировалось при схеме химиотерапии Caf - в 9,3% случаев, р 0,05. Для увеличения продолжительности жизни у некоторых больных до 2 и более лет необходимо достигнуть полного клинического эффекта.
С появлением в 90-е годы новых, активных при раке молочной железы противоопухолевых препаратов увеличилось число клинических исслелований по этой проблеме. Нами было проведено несколько работ по изучению действия, как отдельных цитостатиков, так и их комбинаций.
Анализу подвергнуты результаты лечения 103 больных с метастазами в печень рака молочной железы. Среди ник - 67 (65%) пациенток ранее получали комплексное лечение с неоадьювантной химиотерапией по поводу первичЕіого рака молочной железы. Нами изучено несколько режимов противоопухолевой тералии, включавших современные противоопухолевые препараты, которые мы использовали в качестве 1 линии химиотерапии у 66 больных и поэтапно как 1 и 2 линии лечения - у 32 больных.
Большой интерес вызывает препарат митоксантрон (новантрон), относящийся к синтетическим антрациклинам и являющийся бис-замещенным ам и ноэти лами ноантраценед ионом. Митоксантрон, как было указано выше, является неспецифическим препаратом относительно фазы клеточного цикла и способен разрушать опухолевые клетки независимо от их метаболического состояния, однако, детальный механизм его действия еще не изучен до конца.
В ходе предклинических и клинических испытаний было выяснено, что имеются существенные расхождения между митоксантроном и антрациклинами по спектру противоопухолевого эффекта и токсичности, особенно кардиологической. Мы использовали митоксантрон, как единственный противоопухолевый агент у 66 пациенток в возрасте от 26 до 72 лет, с различным числом и размерами метастазов в печени. Ранее 36 (54,5%) из них получали терапию по поводу диссеминированного процесса, в том числе 8 (12,1%) поводу метастатического поражения печени с полной ремиссией длившейся от 3 до 12 месяцев. У 14 (21,2%) больных диагноз метастазов в печень был поставлен одновременно с диагнозом рака молочной железы. Лишь у 4 (6,1%) больных было изолированное поражение печени, а у остальных имело место сочетание различных локализаций метастазов. Увеличение в размерах печени, а также биохимические изменения, в том числе повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз выявлено у 10 (15,2%) больных.
