Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Здоровье женщины: прием комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии как потенциальный риск развития патологии молочных желез, возможности своевременной диагностики 10
1.1 Рак молочной железы как основная проблема в структуре онкологической заболеваемости женщин 11
1.2 Влияние приема гормональной контрацепции на риск развития рака молочной железы
1.3 Влияние заместительной гормональной терапии на риски развития рака молочной железы 17
1.4 Возможности ультразвуковой диагностики патологии молочных желез 20
Глава 2 Материалы и методы исследований 24
2.1 Характеристики обследованных лиц .24
2.2 Обследование молочных желез 27
2.2.1 Осмотр молочных желез и пальпация 28
2.2.2 Ультразвуковое исследование молочных желез .28
2.2.3 Рентгеновская маммография 37
2.3 Методы статистической обработки результатов исследований .37
Глава 3 Анализ данных сонографического мониторинга за женщинами, длительно принимавшими заместительную гормональную терапию эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг (группа 1) .38
Глава 4 Итоги динамического ультразвукового мониторинга состояния молочных желез у женщин длительно использовавших в качестве гормональной контрацепции внутриматочную систему, содержащую левоноргестрела 20 мкг (группа 2) 64
Глава 5 Результаты динамического ультразвукового наблюдения за состоянием тканей молочных желез у женщин, длительно принимавших в качестве комбинированной оральной контрацепции этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг (группа 3) 85
Глава 6 Заключение .113
Выводы .126
Практические рекомендации 127
Список сокращений и условных обозначений .128
Список литературы
- Влияние приема гормональной контрацепции на риск развития рака молочной железы
- Возможности ультразвуковой диагностики патологии молочных желез
- Ультразвуковое исследование молочных желез
- Результаты динамического ультразвукового наблюдения за состоянием тканей молочных желез у женщин, длительно принимавших в качестве комбинированной оральной контрацепции этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг (группа 3)
Влияние приема гормональной контрацепции на риск развития рака молочной железы
История гормональной контрацепции начинается в начале ХХ века, когда немецкий биохимик Адольф Бутенандт в 1929г. выделил изолированный эстрон, затем в 1931г. – андростерон, а в 1934г. – прогестерон. Данные открытия в 1939г. были удостоены Нобелевской премии по химии. Параллельно Адольфу Бутенандту, другие немецкие ученые Вальтер Хохлвег и Карл Джанкман в 1932г. впервые смоделировали функциональное бесплодие при введении гормонов из вне, что стало в дальнейшем прообразом ОК.
Тем не менее, первый официально разрешенный к использованию препарат появился только в мае 1960г. в США, когда FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) выдало разрешение на продажу первого в мире комбинированного орального контрацептива (КОК) «Эновид», содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела.
С тех пор препараты КОК претерпели серьезные изменения: появились более совершенные гестагены, снизились дозы гормонов, входящих в препараты, изменились схемы приема для минимизации гормональных колебаний в течение менструального цикла. Кроме того, современные КОК применяют не только с целью контрацепции, но и для лечения гинекологической патологии, в т. ч. бесплодия и являются темой многочисленных медицинских дискуссий.
Впервые предположение о взаимосвязи приема гормональной контрацепции с повышением риска развития РМЖ было высказано J. Schlesselman в 1989г. и подтверждено P.Wingo в 1990г. Ими было установлено, что относительный риск развития РМЖ на фоне приема ОК уменьшается с возрастом с 1,4 в возрасте 25 лет до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45-54 лет соответственно. Так же было показано, что продолжительность приема не влияет на увеличение этого риска: у женщин в возрасте 45-54 лет отмечено четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала пользования данным методом – с 1,9 через 8-9 лет после начала приема таблеток до 0,5 после 25 лет приема. Подобные результаты были получены в возрастной группе 35-44лет, где относительный риск развития РМЖ снижался с 1,5 до 0,4 соответственно (J. Schlesselman, 1989г; Robert L. Reid, 2007; Wingo P., 2007; Trivers K.F., 2007). В крупном исследовании проходившем в Великобритании, Miller A.в 2000г. установил, что риск РМЖ, от приема ОК возрастает у женщин, принимавших данные препараты более 8 лет до 25-летнего возраста, а также для отсрочки первой беременности (Летягин В.П., 2004).
Возможно, данные результаты можно сопоставить с характеристиками дифференцировки и распространения эстрогенных рецепторов в тканях молочной железы: тип Д1 – обеспечивает высокий уровень рецепторов и клеточной пролиферации и встречается у нерожавших женщин; тип Д3 – высоко дифференцирован и характерен для рожавших.
Однако Robert L. Reid (2007), так же проводивший анализ продолжительности приема ОК и риска развития РМЖ для отсрочки первой беременности у женщин, родивших в одном и том же возрасте с контрольной группой, не принимавшей ОК, не пришел к однозначному заключению, т.к. невозможно было выделить одновременно достоверную когорту женщин с одинаковым возрастом менархе, длительностью приема ОК, отсутствием РМЖ у родственников и другими эндогенными факторами.
Кроме того, большое исследование, проведенное Marchbanks и соавт. в 2002г. среди женщин с 35 до 64 лет, принимающих ОК, и контрольной группой, не обнаружило повышения риска РМЖ из-за длительности приема таблеток, а сам риск РМЖ на фоне приема ОК составил 0,8 – 1,0 (в т.ч. у женщин с наследственной формой РМЖ), по сравнению с контрольной группой. Так же существует ряд работ, в которых отмечается, что прием ОК не увеличивает, но может только усиливать влияние других факторов риска развития РМЖ или может быть сопоставим с такими факторами риска как раннее менархе или регулярное употребление алкоголя, т.е. не увеличивает риска развития РМЖ в сравнении с основной популяцией (Довгалюк А.З, 2001; Ebbs S., 1997; Foidart J.M., Colin C., Denoo X. et al., 1998; Reeves G.K., 2000; Schindler A.E., 2010). Так же, очень важным моментом в исследовании влияния ОК на развитие РМЖ на фоне применения гормональной терапии, является синтез в настоящее время современных прогестагенов (диеногест, дроспиренон), обладающих нейтральным эффектом на молочные железы (Malcolm C. Pike, 2000; Clark A. K., Miller S. J., 2001; Bachman G., Sulak P., Sampson-Landers C. Et al., 2004; Gretti M.S., 2008; Crandall J. Carolin, 2009). Так же существует мнение ряда авторов о том, что данный риск снижается при вагинальном или внутриматочном пути использования прогестинов (примером может служить внутриматочная система (ВМС) «Мирена», действующее вещество левоноргестрел 20 мкг) (Malcolm C.
Pike, 2000; Sivin I., 2003; Gretti M.S., 2008; Crandall J. Carolin, 2009; Rose S., Chaudhari A., Peterson M. C., 2009). Пока отсутствуют ретроспективные исследования, охватывающие большой период использования препаратов, содержащих данные молекулы, но результаты имеющихся свидетельствуют о том, что их действие значительно отличается от других прогестагенов. Ряд работ был посвящен непосредственному воздействию дроспиренона на ткань молочной железы, и было отмечено, что в сравнении с другими прогестинами он вызывает менее выраженное развитие боковых ответвлений протоков молочных желез (Радзинский В.Е., Полина М.Е., 2011; Parsey K.S., Pong A., 2000; Kuchl H., 2005; Sitruk-Ware R., 2008). Кроме того, были опубликованы данные о том, что дроспиренон из всех прогестагенов, оказывает наименьшее действие на экспрессию генов в раковых клетках молочных желез, миграцию и инвазию (Сотникова Л.С, Удут Е.В., Тонких О.С., 2013; Vessey M., Painter R., 2006; Oelker W., Helmerhorst F. M., Wuttke W., 2006; Hannaford P.C., Selvaraj S., Elliott A.M. et al., 2007; Dinger J. C., Heinemann L.A.J., Kuchl-Habich D., 2007; Bitzer J. Paoletti A.M., 2009).
Возможности ультразвуковой диагностики патологии молочных желез
Увеличение подгруппы пациенток с диагнозом «Дисгормональной гиперплазии тканей молочных желез» на 2чел. (итогово7 чел.) от исходного числа 5 чел., произошло за счет женщин из группы с диагнозом «ДФКМ».
В начале наблюдения подгруппа с диагнозом «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез» состояла из 5 чел.(8,3% группы 1), из которых к завершению наблюдения осталась 1 пациентка (1,7% группы 1) с исходным диагнозом, а остальные 4чел. (6,7% группы1) перешли в подгруппу ФЖИ по данным УЗ осмотра.
Из 12 (20,0% группы 1) женщин с первоначальным диагнозом «ДФКМ» в подгруппу «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез» были переведены 6 женщин (10,0% группы 1); 1 пациентка (1,7% группы 1) – в подгруппу ФЖИ и кисты молочной железы; 5чел. (8,3% группы 1) – в подгруппу ФЖИ. Все женщины были переведены из подгруппы с диагнозом «ДФКМ» по данным УЗ исследования молочных желез с улучшением – регресс кист, кистообразной дилатации протоков, сокращение толщины ЖФК.
Диагноз «ДФКМ» не был поставлен ни одной обследуемой по результатам итогового УЗ осмотра. Вышеизложенный материал позволяет сделать выводы о том, что по итогам сонографического мониторинга за пациентками, длительно принимавшими в качестве ЗГТ эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг, отрицательного влияния на ткань молочной железы выявлено не было. За весь период наблюдения не было выявлено ни одного случая РМЖ.
Большая часть изменений в ткани молочных желез соответствовала естественным возрастным процессам. Фиброзно-жировая инволюция по итогам наблюдения была у 52 чел. (85,4%).
Увеличение толщины ЖФК в первые 3месяцев, 6месяцев, год от начала приема ЗГТ носят обратимый характер и являются реакцией на начало приема эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг.
Масталгия наблюдалась у небольшого количества пациенток (9 чел., 14,8% из 61 чел.), так же была связана с началом приема ЗГТ, не была выраженной по субъективной оценке женщин, не требовала медикаментозной коррекции и по длительности не превышала 1,5месяцев.
В целом за весь период 5-летнего УЗ мониторинга за состоянием молочных желез на фоне приема эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг прослеживалась положительная динамика состояния молочных желез – сокращение толщины ЖФК (средние показатели с 18,3±0,8 до 13,5±0,9мм), сокращение размеров и количества кист, Р0,001.
Диагноз «ДФКМ» по итогам наблюдения не был поставлен ни одной пациентке. Глава 4 Динамический ультразвуковой мониторинг состояния молочных желез у женщин, длительно использовавших в качестве гормональной контрацепции внутриматочную систему, содержащую левоноргестрела 20 мкг (группа 2).
Отличительной особенностью внутриматочной левоноргестрел содержащей системы как средства гормональной контрацепции является то, что она устанавливается непосредственно в полость матки, на достаточно длительный срок – 5лет, и содержит только гестаген – левоноргестрел в дозе 20мкг. В зарубежной литературе существует мнение, что за счет вышеперечисленных особенностей данная ВМС практически не оказывает действия на ткани молочной железы. Тем не менее, опыта наблюдения за женщинами, использующими левоноргестрел - релизинг систему по данным отечественных и зарубежных авторов по этой проблеме накоплено недостаточно. В связи с чем возникает настороженность к данному виду контрацепции у онкологов и маммологов.
Настоящее исследование включает в себя динамическое УЗ наблюдение за состоянием молочных желез у 118 женщин, длительно использовавших ВМС левоноргестрела 20мкг.
Все пациентки, включенные в исследование, не имели онкопатологии в анамнезе, не принимали ранее гормональных препаратов, были осмотрены акушерами-гинекологами и получили рекомендацию по использованию в качестве гормональной контрацепции ВМС левоноргестрела 20мкг и не имели противопоказаний к ее использованию. Так же они были обследованы на предмет патологии щитовидной железы, и если она была, то включались в исследование в состоянии эутиреоза.
Ультразвуковое исследование молочных желез
Размер фиброаденомы был 10,1х8,2мм, толщина правой молочной железы ЖФК 19,0мм. Толщина ЖФК по данным сонографии изменялась в сторону увеличения значений от 17,8мм на первом осмотре в сочетании с кистообразной дилатацией протоков до 4мм, до 19,0мм через 9 месяцев при выявлении фиброаденомы правой молочной железы. При этом через 9 месяцев от начала приема КОК кистообразная дилатация протоков выявлена не была, однако хорошо прослеживается увеличение толщины ЖФК.
Пациентка М.А., 1976г.р. была прооперирована по поводу фиброаденомы правой молочной железы в ГБУЗ НООД фил.№1, гистологическое исследование постоперационного материала №364, после чего решила прекратить прием этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг и была исключена из исследования.
При анализе оставшихся случаев возникновения фиброаденом у 7 пациенток (87,5% всех женщин с фиброаденомами) установлено, что жалоб со стороны молочных желез они не предъявляли, пальпаторный осмотр молочных желез до назначения этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг патологии не выявил, а от УЗ исследования данные женщины отказались. Жалоб с момента начала применения КОК на дискомфорт или боли в молочных железах они так же не 104 предъявляли, поэтому УЗ методом впервые были осмотрены согласно кратности осмотров. На этом обследовании методом пальпации и УЗ исследованием были выявлены доброкачественные образования фиброаденомы и явления дисгормональной гиперплазии ткани молочных желез. Минимальная толщина ЖФК составила – 17,7±0,4мм, средняя толщина ЖФК составила 19,7±0,4мм, а максимальная 22,5±0,4мм, что оказалось наибольшими как средними, так и максимальными значениями и в группе 30-39 лет, и в общей группе всех наблюдаемых женщин.
Таким образом, после проведенного хирургического лечения по поводу фиброаденом 5 пациенток (62,5% всех женщин с фиброаденомами) прекратили прием этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг и были исключены из исследования. Тем не менее, 3 женщины (37,5% всех женщин с фиброаденомами) решили продолжить принимать данный препарат исходя из собственного желания использовать КОК и инструкции препарата, которая не запрещает его использование при наличии доброкачественных образований молочных желез в анамнезе.
Женщины, продолжившие принимать этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг, остались под динамическим УЗ мониторингом до конца наблюдения и осматривались сначала через 1, 3, 6 мес. после хирургического лечения, а затем ежегодно, т.к. они не отмечали жалоб со стороны молочных желез, и не было рецидивов появления фиброаденом до конца исследования. Тем не менее, у них стабильно до окончания наблюдения сохранялись высокие цифры толщины ЖФК 19,9± 0,4мм.
Одним из клинических примеров данной группы пациенток, может служить выписка из амбулаторной карты (№345/2007) больной А. К., 1971г.
На момент первого обследования спустя 12 мес. (2008г.) от начала приема этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг в правой молочной железе при пальпаторном исследовании на 9ч. определялось округлое образование с ровными четкими контурами около 1см в диаметре, хорошо смещаемое, не связанное с 105 кожей и подкожно-жировой клетчаткой, молочные железы были плотные, безболезненные, региональные лимфоузлы не увеличены. Диагноз «Susp. Фиброаденома правой молочной железы».
По данным УЗ исследования ЖФК справа был 19,4мм и слева 19,2мм, пониженной эхогенности, протоки до 2мм, стенки местами уплотнены. В правой молочной железе на 9ч. лоцировалось округлое гипоэхогенное образование с ровными четкими контурами, без кровотока в режиме ЦДК, размерами 10,0х7,8мм, представленное на рисунок 68.
Под контролем УЗ была проведена тонкоигольная аспирационная биопсия образования, материал отправлен на цитологическое исследование. По результатам цитологического заключения № 531/08 в препарате были обнаружены клетки кубического эпителия с признаками пролиферации, единичные эритроциты (цитограмма характерная для фиброаденомы). Больная А.К. была направлена на плановое хирургическое лечение в ГБУЗ НООД фил. №1, где во втором онкологическом отделении была проведена секторальная резекция по поводу фиброаденомы правой молочной железы. По результатам постоперационного гистологического исследования №1274: интраканикулярная фиброаденома.
Результаты динамического ультразвукового наблюдения за состоянием тканей молочных желез у женщин, длительно принимавших в качестве комбинированной оральной контрацепции этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг (группа 3)
В течение 5-него динамического наблюдения за пациенками использования этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг, РМЖ не было выявлено ни у одной пациентки.
Фиброаденомы (доброкачественные образования молочных желез) в течение 1 года использования КОК появились у 8 женщин, что составило 7,8% от всего числа женщин, что сопоставимо с 7% обнаружения данной патологии в популяции (Высоцкая И.В., 2013; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009; Tavassoli F.A., Devilee P., 2003).
За все время последующего наблюдения рецидивов данной патологии на фоне приема этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг у пациенток, принявших решение продолжить прием КОК после хирургического лечения по поводу фиброаденом молочных желез, зафиксировано не было. Масталгия, связанная с началом приема этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг, наблюдается почти у всех женщин. Субъективно наибольшую интенсивность болей отмечают женщины с ранее установленным диагнозом ДФКМ (т.е. патологическими изменениями в 122 структуре ткани молочных желез) и старшей возрастной группы – 40-45 лет. Средняя продолжительность болевого синдрома составила 2,3 месяца, а медикаментозная коррекция потребовалась всего 19 женщинам (18,6%) из 102чел.
Если говорить об общей УЗ картине состояния молочных желез на фоне длительного применения этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг к моменту завершения наблюдения, то в целом прослеживалась положительная динамика УЗ показателей. У всех пациенток имевших ранее диагноз «ДФКМ» наблюдалось исчезновение кист, кистозного расширения протоков.
Диагноз «ДФКМ» не был поставлен ни одной женщине на момент итогового УЗ осмотра. Стойкое утолщение показателей ЖФК наблюдалось на протяжении всего периода наблюдения во всех возрастных группах в пределах 16,4±1,2мм, что может рассматриваться как функциональное состояние ткани молочной железы на фоне приема этинилэстрадиола 30мкг/дроспиренона 3мг. Сочетание дисгормональной гиперплазии ткани молочных желез с дилатацией протоков имеет прямую связь с давностью лактации и нивелируется со временем, р0,01. Наибольшие значения толщины ЖФК как средние, так и максимальные сохранялись в возрастной группе 20-29 лет 16,6±0,3мм и 22,7±0,4мм. В группе 40-45 лет толщина ЖФК стремилась к должным значениям нормы – 14,0±0,3мм и максимальные и средние значения были практически одинаковыми 14,9±0,4мм и 14,7±0,3мм соответственно. У пациенток 30-39 лет максимальные значения толщины ЖФК составили 19,5±0,4мм, а средние – 14,3±0,3мм, в этой же группе по итогам обследования 3 женщинам (6,0% группы и 3,0% всех женщин) был поставлен диагноз возрастной нормы.
Кроме того, к моменту завершения исследования 74 пациенткам (76,2%) из всех наблюдаемых был поставлен диагноз «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез» и 20чел. (20,6% всех женщин) - «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез, линейная дилатация протоков», при этом расширение протоков совпадало с данными лактационного мастита в анамнезе.
В возрастной группе 40-45 лет, наибольшее количество пациенток были с диагнозом «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез» 29 чел. (93,5%) и у 2 чел.(6,4%) «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез, линейная дилатация протоков».
Так же, в возрастной группе 20-29 лет данные диагнозы распределились почти поровну 9чел. (56,2%) «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез» и 7чел. (43,7%) «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез, линейная дилатация протоков».
Среди наблюдаемых 30-39лет «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез» определялась у 36 женщин (64,0% от общего числа группы), у 3 чел. (6,0%) УЗ картина соответствовала норме, и 11 пациенткам (22,0%) был поставлен диагноз «Дисгормональная гиперплазия ткани молочных желез, линейная дилатация протоков».
При этом к моменту завершения динамического наблюдения за женщинами, длительно принимавшими КОК, дилатация протоков молочной железы определялась у пациенток с лактационными маститами в анамнезе. Как видно из приведенного выше материала, можно говорить о том, что поствоспалительная дилатация протоков нивелируется со временем, и не имеет достоверной связи с приемом КОК, р0,05.
Так же результаты динамического сонографического контроля за пациентками, длительно принимавшими этинилэстрадиола 30 мкг/дроспиренона 3мг показали, что риск развития доброкачественной патологии молочных желез на фоне приема КОК может увеличиваться при толщине ЖФК свыше 17,0±0,4мм. Гиперплазия железистой ткани молочной железы свыше 17,0±0,4мм может служить предрасполагающим критерием развития очаговых образований молочных желез, р0,01.
Пациентки с толщиной ЖФК свыше 17,0±0,4мм даже при отсутствии жалоб и патологии молочных желез до начала приема КОК, в первый год наблюдения входят в группу риска по развитию патологии молочных желез и должны обследоваться первый раз от начала приема препарата не позже 6 мес., а так же требуют более пристального и регулярного наблюдения врача-маммолога, акушера - гинеколога, УЗ-диагностики. Как видно по вышеизложенному материалу длительное использование этинилэстрадиола 30 мкг/дроспиренона 3мг, эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг, ВМС левоноргестрела 20мг в целом оказывает положительное действие на состояние тканей молочных желез. По данным УЗ диагностики увеличилось число пациенток с состоянием молочных желез соответствующим параметрам возрастной нормы. Происходило уменьшение размеров и числа кист, нивелировалось кистообразное расширение протоков. Диагноз «ДФКМ» по данным итогового сонографического контроля был поставлен только 2 пациенткам (0,7%) из всех 281 наблюдаемых. Появление доброкачественных образований молочных желез - фиброаденом (13чел. (4,6%) из 281чел. – меньше, чем 7% обнаружения данной патологии в популяции (Высоцкая И.В., 2013; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009; Tavassoli F.A., Devilee P., 2003).) - связано с исходно высокими показателями толщины ЖФК, резким увеличением значения толщины ЖФК, связанным с началом использования гормональной контрацепции в течение 1 года использования данных препаратов, р0,05. Рецидивов возникновения фиброаденом на фоне использования этинилэстрадиола 30 мкг/дроспиренона 3мг, эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг, ВМС левоноргестрела 20мг, в т. ч. у пациенток с фиброаденомами в анамнезе, зафиксировано не было. Пациентки с толщиной ЖФК свыше 17,0±0,4мм на фоне приема этинилэстрадиола 30 мкг/дроспиренона 3мг и 15,9±0,8мм при использовании ВМС левоноргестрела 20мг даже при отсутствии жалоб и патологии молочных желез до начала приема гормональной контрацепции, в первый год наблюдения входят в группу риска по развитию патологии молочных желез и должны обследоваться первый раз от начала приема препарата не позже 6 мес., а так же требуют более пристального и регулярного наблюдения врача-маммолога, акушера - гинеколога, УЗ-диагноста. 125 Кроме того, с более частой кратностью осмотров должны наблюдаться женщины с исходно высокими значениями толщины ЖФК по данным УЗ исследования и/или при резком увеличении цифр толщины ЖФК от исходных на фоне использования гормональных средств.
