Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные тенденции, нерешённые проблемы химиолучевого лечения рака верхних отделов пищеварительного тракта и лёгких (обзор литера туры) 14
1.1. Роль и основные направления совершенствования химиолуче-вой терапии 14
1.2. Молекулярно-биологические основы химиолучевого лечения 15
1.3. Лекарственные препараты, используемые для радиосенсибилизации опухоли 19
1.4. Эволюция режимов и фракционирования дозы лучевой терапии 24
1.5. Химиолучевая терапия рака пищевода 32
1.6. Комбинированное лучевое лечение и химиотерапия при раке полости рта и ротоглотки 37
1.7. Современное химиолучевое лечение ограниченного мелкоклеточного рака лёгких 44
1.8. Проблемы химиолучевого лечения местнораспространённого немелкоклеточного рака лёгких 50
Глава 2. Материал и методы исследования 60
2.1. Клиническая характеристика больных 60
2.2. Методы обследования 65
2.2.1. Клинические и лабораторные исследования 65
2.2.2. Рентгенологическое исследование 68
2.2.3.Эндоскопическое исследование 68
2.2.3. Ультразвуковое исследование 69
2.2.5. Оценка эффективности лечения 69
2.2.6. Морфологическое исследование 71
2.2.7. Статистический анализ 73
2.3. Методы лечения 74
2.3.1. Лучевая терапия 74
2.3.2. Химиолучевая терапия 76
2.4. Основные осложнения лечения и их коррекция 80
2.5. Используемые методы для получения валидированных данных... 85
Глава 3. Результаты собственных исследований. сравнение различных вариантов неоадъювантного хи-миолучевого лечения рака пищевода 87
3.1. Дизайн исследования 87
3.2. Обследование пациентов и критерии исследования 88
3.3. Тактика и методы лечения в рамках исследования 90
3.4. Характеристика пациентов 97
3.4. Токсические реакции 103
3.6. Эффективность предоперационного лечения 104
3.7. Анализ выживаемости больных 107
Глава 4. Оценка эффективности различных режимов радиомодификации цисплатином при одновремен ном химиолучевом лечении рака полости рта и ро тоглотки 113
4.1.Актуальность проблемы и общий дизайн исследования 113
4.2.Методика лечения первичной и остаточной опухоли 116
4.3. Сравнение лучевого и химиолучевого лечения 120
4.3.1. Характеристика пациентов 120
4.3.2. Анализ непосредственной эффективности лечения 126
4.3.3. Осложнения лечения 128
4.3.4. Частота возникновения рецидивов заболевания 130
4.4. Сравнительная характеристика различных режимов химиолучевого лечения 134
4.4.1. Характеристика пациентов 134
4.4.2. Подсчёт дозы цисплатина 138
4.4.3. Эффективность химиолучевого лечения 140
4.4.4. Анализ осложнений проведенного лечения 141
4.4.5. Отдалённые результаты химиолучевого лечения 145
Глава 5. Влияние последовательности проведения химио- и лучевой терапии на результаты лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких 149
5.1. Общий план исследования 149
5.2. Методы лечения больных в группах 151
5.3. Сравнение одновременного и последовательного химиолучевого лечения 155
5.3.1. Характеристика больных 155
5.3.2. Противоопухолевая эффективность химиолучевого лечения 158
5.3.3. Развитие нежелательных явлений терапии МРЛ 159
5.3.3. Частота рецидивов и отдалённая выживаемость пациен
тов после проведенного лечения 163
Глава 6 . Влияние дополнительных индукционньіх и консолидирующих циклов химиотерапии на результаты химиолучевого лечения местнораспространённого немелкоклеточного рака лёгих 169
6.1. План исследования 169
6.2. Методы лечения первичной опухоли и дальнейшая тактика ведения больных 172
6.3. Сравнение лучевого и химиолучевого лечения 175
6.3.1. Характеристика больных 175
6.3.2. Эффективность лечения 179
6.3.3. Сравнительная характеристика осложнений лечения 181
6.4. Анализ различных режимов химиолучевого лечения 182
6.4.1. Характеристика больных 182
6.4.2. Эффективность химиолучевого лечения НМРЛ 185
6.4.3. Осложнения проведенного лечения 187
Глава 7. Тактические аспекты многофакторного по тенцирования лучевой терапии 191
Заключение 197
Выводы 223
Практические рекомендации 225
Список литературы 227
- Роль и основные направления совершенствования химиолуче-вой терапии
- Комбинированное лучевое лечение и химиотерапия при раке полости рта и ротоглотки
- Клиническая характеристика больных
- Дизайн исследования
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В настоящее время сохраняется тенденция к росту частоты возникновения злокачественных новообразований в мире и в России. Так, в Российской Федерации за период с 1995 по 2004 гг. число больных с установленным впервые в жизни диагнозом злокачественного новообразования увеличилось на 13,5% [9]. При опухолях желудочно-кишечного тракта, лёгких остаётся на прежнем высоком уровне частота первичного обращения пациентов с распространённым опухолевым процессом. От 30 до 40% пациентов обращаются к врачу впервые уже в IV стадии заболевания [20].
Хирургическое лечение является основным при большинстве злокачественных опухолей. Результаты оперативного лечения зависят от многих факторов, прежде всего от локализации, стадии заболевания, гистологического строения. Так, например, пятилетняя выживаемость колеблется от 25-45% при раке желудка, кишечника, лёгких, до 70-95% при раке кожи, молочной железы, матки [18,11]. Однако хирургическое лечение злокачественных опухолей не позволяет решить все задачи, связанные с достижением желаемой цели, особенно при значительном местном распространении новообразования. Даже полное удаление органа с первичной опухолью и регионарными лимфатическими узлами нередко сопровождается рецидивами [84].
Лучевая терапия в настоящее время применяется при лечении более 80% онкологических больных. Применение ионизирующего излучения позволяет на 20-40% повысить результаты хирургического лечения некоторых злокачественных новообразований, а при ряде опухолей лучевая терапия является самостоятельным и весьма эффективным методом лечения [18,15].
Однако возможности лучевого лечения при многих солидных новообразованиях также ограничены и не позволяют получить стойкую клиническую
ремиссию у большинства пациентов. Неудовлетворительные результаты лучевой терапии связаны как с первичной распространённостью опухолевого процесса, так и с относительно невысокой радиочувствительностью ряда злокачественных новообразований [25,13]. Очевидно, что возникла необходимость в поиске вариантов, способных улучшить результаты лечения при воздействии ионизирующего излучения на опухоль. На протяжении ряда лет разрабатываются методики увеличения доз облучения опухоли [41,189], использования различных режимов фракционирования [94,176], радиосенсибилизаторов и радиопротекторов [194,104]. Одним из путей повышения эффективности лучевой терапии является проведение химиотерапии в составе последовательного или одновременного химиолучевого лечения [23,2,13]. В настоящее время использование комбинации лучевой и химиотерапии стало стандартом лечения для многих заболеваний: рака полости рта и ротоглотки, пищевода, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгких, прямой кишки, рака шейки и тела матки, головного мозга [21,85].
Одним из наиболее активных цитостатических агентов, потенцирующих воздействие ионизирующего излучения на опухолевую клетку, остаются препараты платины [86,178,29,100]. В большинстве клинических ситуаций их взаимодействие с лучевой терапией способно улучшать местный контроль над заболеванием [65].
Вместе с тем, серьезной проблемой остаётся существенное повышение токсичности лечения, которая может значительно ухудшать переносимость комбинированной терапии и качество жизни больных [171,26,208,114,217].
В связи с этим остаются неопределенными оптимальные режимы химиолучевого лечения: применяемые дозы, частота введения цитостатиков, дозы и фракционирование лучевой терапии, а также последовательность использования этих двух методов в комбинации [174,36,25]. Повышение эффективности лечения в сочетании со снижением токсичности приводит к инициации всё но-
вых исследований, а использование химиолучевого лечения опухолей становится одним из перспективных направлений в онкологии [13].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Улучшение результатов химиолучевого лечения больных раком лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта путём оптимизации последовательности проведения химиотерапии и лучевого лечения, количества циклов химиотерапии, доз и режимов введения противоопухолевых лекарственных
средств.
ЗАДАЧИ
Сравнить токсичность, эффективность и отдалённые результаты лучевой терапии и химиолучевого лечения злокачественных эпителиальных опухолей лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.
Внедрить новый метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционного режима фракционирования.
Провести сравнительный анализ различных режимов проведения химиотерапии цисплатином в сочетании с лучевым лечением при раке полости рта и ротоглотки.
Внедрить и оценить эффективность химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких в зависимости от времени начала лучевой терапии при проведении одновременного химиолучевого лечения.
Оценить влияние дополнительных циклов химиотерапии и их место в одновременном химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгких.
6. Разработать методические основы проведения химиолучевого лечения пациентам со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Разработан и впервые внедрён новый метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования (рационализаторское предложение №222 от 08.11.2004 г.).
Впервые с использованием рандомизированного исследования изучены токсичность, эффективность и отдалённые результаты различных режимов введения цисплатина при одновременном химиолучевом лечении у больных с опухолью полости рта и ротоглотки.
На основании рандомизированного исследования впервые проведен научный анализ оптимального времени начала проведения лучевой терапии в составе химиолучевого лечения больных ограниченным мелкоклеточным раком лёгких.
Впервые с использованием методов доказательной медицины оценена роль дополнительных циклов химиотерапии при одновременном химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгких.
Разработан и внедрён метод комплексного подхода к проведению химиолучевого лечения у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.
11 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Выявлена более высокая эффективность одновременного химиолучево-го метода лечения по сравнению с последовательным режимом. При их использовании установлено преимущество раннего начала лучевой терапии в сравнении с более поздним его проведением в комбинации с химиотерапией, что позволяет в настоящее время широко применять этот подход для лечения пациентов при наличии злокачественных эпителиальных опухолей лёгких и верхних отделах пищеварительного тракта.
Разработан и активно используется метод неоадъювантного химиолу-чевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков в сочетании с нетрадиционным режимом фракционирования.
Определён и широко применяется оптимальный режим введения цис-платина для проведения одновременного химиолучевого лечения у больных раком полости рта и ротоглотки.
Установленное сходство результатов одновременного химиолучевого лечения мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгких позволило использовать одномоментное проведение химиотерапии в сочетании с ранним началом облучения опухоли и путей лимфооттока для повышения результативности терапии. Учёт токсичности позволил определить и внедрить показания к выбору одновременного или последовательного режимов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Применение химиотерапии одномоментно с лучевым лечением обладает преимуществом над последовательным режимом у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями лёгкого и верхних отделов пищеварительного тракта.
Предложенный метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования позволяет повысить резектабельность опухолевого процесса и улучшить отдалённые результаты лечения.
Уменьшение дозы цисплатина в сочетании с одновременным увеличением частоты его введения при одновременном химиолучевом лечении больных раком полости рта и ротоглотки не приводит к увеличению эффективности лечения.
Одномоментное проведение химиотерапии и лучевого лечения в составе комплексного лечения пациентов с ограниченным мелкоклеточным раком лёгкого увеличивает эффективность терапии при одновременном повышении частоты токсических реакций.
Увеличение количества циклов химиотерапии в дополнении к одновременному химиолучевому лечению у больных местнораспространённым немелкоклеточным раком лёгких не влияет на результаты терапии
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы диссертации одобрены локальным этическим комитетом и включены в лечебный процесс химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ "Челябинский областной клинический онкологический диспансер", радиологических отделений ГУЗ "Областной онкологический диспансер № 2" г. Магнитогорска, ГУЗ "Областной онкологический диспансер № 3" г. Копейска, МУ "Городская больница № 1 им. Г.К. Маврицкого" г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии Челябинской государственной медицинской академии, Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Результаты работы доложены на Российской юбилейной конференции, посвященной 70-летию онкологической службы Тюменской области в г. Тобольске (2005г.); на VI съезде онкологов России, в г. Ростов-на-Дону (2005г.); на IV съезде онкологов и радиологов СНГ в г. Баку (2006г.); на конгрессе "Радиология 2006" в г. Москве (2006г.); на Российской конференции "Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований" в г. Обнинске (2008г.); на заседаниях Ассоциации онкологов Челябинской области (2005-2008гг.). Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Ассоциации онкологов Челябинской области, совместном заседании кафедры онкологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и радиологии Уральской медицинской академии дополнительного образования.
ПУБЛИКАЦИИ
Основные положения диссертации изложены в 28 научных работах, среди которых 7 статей в журналах, 21 публикаций в различных сборниках.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 252 страницах компьютерного текста, содержит 47 таблиц и 64 рисунка. Список литературы включает в себя 224 источников, в том числе, 25 отечественных и 199 зарубежных авторов.
Роль и основные направления совершенствования химиолуче-вой терапии
Развитие фундаментальных научных дисциплин и их практические разработки в сфере онкологии позволяют в настоящее время использовать большой арсенал различных методов лечения. Традиционно самым радикальным и частым методом противоопухолевого воздействия является хирургическое вмешательство [18,8,25]. Только оперативное лечение позволяет решить задачу удаления первичной опухоли в пределах здоровых тканей и подавления возможности возобновления опухолевого роста, обусловленного диссеминацией опухолевых клеток [8]. В 2006 году в России только хирургическое лечение получили 45% больных [20]. Однако возраст, сопутствующая патология, функциональные возможности пациентов могут в значительной степени повысить риск хирургической операции [76]. Кроме того, эффективность метода значительно снижается при распространении первичной опухоли за пределы органа или вследствие появления регионарных метастазов [8,69]. Решить проблему местной девитали-зации опухоли без столь мощного фактора, как лучевая терапия, на современном этапе развития онкологии не представляется возможным [18]. К сожалению, радиорезистентность многих злокачественных опухолей не позволяет получать аналогичные хирургическому лечению результаты, поэтому облучение зоны распространения опухоли в самостоятельном варианте используется нечасто. По статистике в России в 2006 году только 14,5% больным злокачественными новообразованиями была проведена лучевая терапия в самостоятельном варианте [20]. Задачей многих исследований является повышение эффетивности метода за счёт снижения резистентности опухоли и повышения толерантности окружающих тканей к лучевому лечению [13]. Существует много путей для решения этих проблем. Один из них заключается в увеличении доз облучения опухоли [41,189,52,181,42,43]. Другой путь - это применение различных режимов фракционирования [95,176,73,106,166]. Рядом авторов предлагается использование радиосенсибилизаторов и радиопротекторов [194,104]. Много исследований посвящено одновременному проведению лучевой и химиотерапии [150,147,200,48,113,97].
Многообразие предлагаемых методов увеличения противоопухолевой активности лучевой терапии свидетельствует об их недостаточной эффективности. Кроме того, отсутствует единая концепция проведения химиолучевого лечения у пациентов с различной локализацией злокачественной опухоли. Остается неопределённым ряд тактических аспектов проведения ХЛТ, в частности, последовательность проведения химиотерапии и лучевого лечения, количество циклов химиотерапии, дозы и режимы введения противоопухолевых лекарственных средств.
История химиолучевого лечения начинается с 50-х XX века, когда C.Heidelberger et al. (1958) попытались комбинировать 5-фторурацил с лучевой терапией в преклинических исследованиях с противоречивыми результатами. Но лишь через 16 лет удалось продемонстрировать успешные результаты в клинике при лечении пациентов с раком анального канала, лучевой терапией в комбинации с 5-фторурацилом и митомицином С [155]. Накопление опыта в этой области исследований позволило G.Steel, M.Peckham (1979) определить несколько ключевых концепций проведения одновременно лучевой и химиотерапии [194]: 1. Пространственное взаимодействие. Опухоль в анатомической зоне, не в состоянии быть излеченной одним методом, адекватно лечится другим. Примером является локальное воздействие лучевой терапии на опухоль, эффект же химиотерапии может распространяться на значительном расстоянии от патологического очага. 2. Независимая токсичность. Если существует возможность для комбинации двух эффективных агентов без значимого изменения уровня активности, то можно ожидать улучшение терапевтического результата. 3. Защита нормальных тканей. Комбинация химиотерапевтического агента с лучевой терапией позволяет увеличить дозу лучевой терапии без увеличения токсичности для нормальных тканей. Такими препаратами могут быть амифостин [135,127], гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [210]. 4. Усиление противоопухолевого воздействия. Назначение одного агента усиливает действие другого или эффект комбинации выше ожидаемого. В обычной практике очень сложно охарактеризовать эффективность взаимодействия различных противоопухолевых агентов. Для уточнения степени влияния химиотерапии на эффективность ионизирующего облучения была предложена следующая градация результатов лечения [161]:
Комбинированное лучевое лечение и химиотерапия при раке полости рта и ротоглотки
По данным Российской статистики в 2006 году [20,12], заболеваемость раком полости рта и глотки составляет 28,8 человек на 100 тыс. населения. Среднегодовой темп прироста - 0,58%. Из года в год продолжает увеличиваться количество запущенных больных, находящихся в IV стадии болезни. За последние 10 лет этот показатель вырос с 26,4% до 30,9%. Летальность в течение года с момента установления диагноза сохраняется на прежнем уровне и составляет 40,3%. Это заставляет искать всё новые методы и подходы к лечению больных опухолями полости рта и ротоглотки. Во всём мире накоплен немалый опыт проведения химиотерапии и лучевого лечения злокачественных новообразований области головы и шеи, который суммирован в метаанализе MACH-NC [164]. См. табл. 6.
Как следует из таблицы, главный вывод работы заключается в том, что химиотерапия, проведенная неоадъювантно одновременно с лучевым лечением или адъювантно, обладает абсолютным улучшением 5-летней выживаемости на 4%. Наилучший эффект был получен от проведения одновременной химиолу-чевой терапии. Абсолютное увеличение 5-летней выживаемости составило 8%. В 2004 году на ASCO были опубликованы обновлённые данные к метаанализу MACH-NC [51]. Добавлены сведения из дополнительных 24 новых исследований, большинство из которых представляли собой одновременное химиолуче-вое лечение. Всего было проанализировано 87 клинических испытаний, включающих более чем 16 000 пациентов. Выводы оказались практически идентичными: абсолютное улучшение 5-летней выживаемости для всех больных, получивших химиотерапию (4%), и для пациентов, которым лечение проводилось одновременно (8%). Не наблюдалось статистически значимой разницы между моно- и полихимиотерапией.
В 2004 году одновременно вышли в свет две большие работы EORTC 22931 и RTOG 9501/Intergroup [39,72], продемонстрировавшие необходимость проведения адъювантной химиолучевой терапии больным раком полости рта, ротоглотки, гипоглотки, гортани с высоким риском развития рецидива в результате проведенного хирургического лечения. К высокому риску в работе EORTC 22931 относили стадии III и IV болезни, обнаружение микроскопической опухоли по краю резекции, экстранодальное распространение, перинев-ральную инвазию, эмболию сосудов опухолевыми клетками; в исследовании RTOG 9501/Intergroup - вовлечение 2 или более лимфатических узлов, экстранодальное распространение, опухолевые клетки по краю резекции. Результаты представлены в табл. 7.
Одновременное проведение химиотерапии и лучевого лечения, кроме преимуществ, имеет и свои недостатки. При увеличении агрессивности лечения возрастает токсичность. Наиболее частыми осложнениями являются лейкопения, анемия, мукозит, дисфагия. По данным ряда авторов [114,215], различия могут достигать 34% - 43% в сравнении с пациентами, которые получают самостоятельную лучевую терапию.
Несмотря на многочисленные рандомизированные исследования, мета-анализы, демонстрирующие преимущество химиолучевого лечения, оптимальный режим до сих пор неизвестен [174]. Разрабатывались альтернативные режимы для уменьшения токсичности и повышения радиосенсибилизирующего эффекта. В одном рандомизированном исследовании проводилось сравнение лучевой терапии и химиолучевого лечения с использованием монотерапии цис-платином в дозе 40 мг/м еженедельно в течение всего периода облучения опухоли [63]. В другой работе с аналогичным дизайном больным вводили циспла-тин по 6 мг/м ежедневно параллельно с лучевой терапией [114]. В группе ежедневного введения препарата токсичность лечения оказалась схожей с группой лучевой терапии. Недостатком этих исследований является то, что в обоих случаях не проводилось сравнения со стандартным режимом, когда цисплатин вводится в дозе 100 мг/м один раз в 3 недели [174]. Предпринимались попытки замены цисплатина на менее токсичные аналоги платины. В одном из рандомизированных исследований проводилось сравнение лучевой терапии и сочетания её с ежедневным введением карбоплатина в дозе 25 мг/м " и цисплатина 6 мг/м2 [116]. Пациенты в группе с химиотерапией имели статистически значимый лучший общий ответ на лечение, большую безрецидивную и общую выживаемость. Не было получено различий между двумя группами химиотерапии по выживаемости, общему эффекту и гематологической токсичности. К недостаткам можно отнести небольшое общее количество пациентов - всего 159.
Поиск оптимальных режимов химиолучевой терапии опухолей головы и шеи неизбежно привёл к клиническим испытаниям, сравнивающим монохимиотерапию препаратами платины и режимы с использованием полихимиотерапии. Несмотря на то, что непосредственная эффективность комбинаций цито-статических средств традиционно более активна, не удалось получить данных, превосходящих активность цисплатина в монорежиме. Как было упомянуто выше, обновлённый метаанализ MACH-NC показал одинаковый относительный шанс редукции смертности для монотерапии препаратами платины (26%), полихимиотерапии на основе платины (23%) и полихимиотерапии без платины (20%) [51]. Показательной явилась работа DJ.Adelstein et al. (2003). В ней сравнивались больные, которым проводилось в одной группе лучевое лечение в со-четании с введением цисплатина 100 мг/м , в другой — фторурацила 100 мг/м2/день в виде длительной инфузии и болюсного введения цисплатина 75 мг/м . Большая выживаемость была получена при использовании стандартного режима - 100 мг/м .
До настоящего времени нет полной ясности в ответе на вопрос о необходимости изменения режимов фракционирования лучевой терапии. Метаанализ MACH-NC свидетельствует о незначительном улучшении показателей общей выживаемости у больных, получавших облучение с изменёнными фракциями, по сравнению с традиционным режимом фракционирования [51]. В крупном рандомизированном исследовании III фазы (RTOG 9003) оценивалось 1073 па-циента[95], которые были разделены на 4 группы:
Клиническая характеристика больных
В основу настоящей работы включено исследование результатов лечения 557 больных раком пищевода, полости рта, ротоглотки и лёгких, которые обследовались и лечились в период с 1 января 1995г. по 31 декабря 2007г. в ГЛПУ "Челябинский областной клинический онкологический диспансер". Всего больных раком пищевода было пролечено 78, раком полости рта - 180, раком лёгких - 299 пациентов. Соотношение больных по нозологическим единицам представлено на рис. 6. 14% Ш Рак пищевода Ш Рак полости рта Рак лёгкого Рис. 6. Доля пациентов по нозологическим единицам к общему числу пролеченных больных. Для работы характерен ряд особенностей, определивших количественный состав и форму проведения исследований: 1. Больше половины всех пролеченных составили пациенты с раком лёгких. Такое преобладание обусловлено тем, что в указанную группу включено два исследования пациентов с мелкоклеточным и немелкоклеточным раком лёгких. 2. Во всех трёх разных нозологических группах больных осуществлялось сравнение одновременного химиолучевого лечения, выполнявшегося в различных вариантах, с контрольными группами пациентов, которым проводилась только дистанционная лучевая терапия. В связи с низкой заболеваемостью населения раком пищевода количество пролеченных пациентов РП оказалось невысоким даже при продолжительном наборе больных. В результате исследование оказалось проспективным, но не рандомизированным. Остальные сравнительные исследования были основаны на принципе простой рандомизации пациентов перед началом лечения. Все рандомизированные исследования проводились при одобрении Локального Этического Комитета с непосредственного согласия пациентов. Рандомизация проводилась централизованно, с использованием генератора случайных чисел ППП. Statistica 6.0. Каждому варианту лечения присваивался случайный номер, который впоследствии оказывался порядковым номером пациента. Информация в виде пронумерованных запечатанных конвертов поступала в отделение. При поступлении пациента в клинику после проведения соответствующих процедур обследования лечащий врач вскрывал конверт, и в соответствии с указанными данными больному назначалось соответствующее лечение. Лечебная программа была оформлена в виде протокола, регламентирующего порядок обследования, процедуры лечения, необходимости снижения доз или полной отмены лечения в случае развития неприемлемой токсичности. Всего рандомизированному исследованию подверглись 299 (53,7%) из 557 пациентов. Контрольные группы пациентов, которым проводилась только дистанционная лучевая терапия, формировались на основании ретроспективного анализа историй болезни. Документация отбиралась за определённый промежуток времени на основании морфологического заключения и стадии заболевания. Данные предварительно не изучались с целью исключения предвзятости отбора больных. Общий дизайн исследования представлен на рис. 7 Как видно из рисунка, отсутствует группа пациентов с ограниченным мелкоклеточным раком лёгких, которым проводилась только лучевая терапия. В группу сравнения вошли больные, получавшие последовательно химиотера 63 пию и дистанционную лучевую терапию. Это вызвано необходимостью соответствия исследования правилам проведения клинических испытаний, которые определенны в ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice [111]. В соответствии с этими правилами все пациенты в исследовании должны получать лечение, по своим предполагаемым результатам не менее эффективное, чем стандартный метод терапии для той или иной опухоли. Это значит, что ожидаемая польза от экспериментального лечения должна была оправдывать риск испытания. Проведение только лучевой терапии больным с локализованным МРЛ было бы существенно менее эффективным, чем химиолучевое лечение, являющееся стандартным методом терапии в нашем центре. Этим объясняется отсутствие этой группы в дизайне исследования. Все проведенные рандомизированные исследования осуществлялись исходя из принятых в настоящее время в нашей клинике стандартов лечения [21]: 1. Лечение пациентов РП с ТЗ-Т4 N0-1M0 стадиями болезни должно осуществляться с использованием предоперационного химиолучевого лечения; 2. Пациентам с нерезектабельным РПРиР необходимо выполнять одновременное химиолучевое лечение с препаратами платины; 3. Больным с ограниченной стадией МРЛ должно проводиться не менее 4-6 циклов химиотерапии в сочетании с лучевой терапией. Пациентам с клинической ремиссией заболевания показано проведение профилактической лучевой терапии на область головного мозга; 4. Стандартом лечения больных местнораспространённым нерезектабельным НМРЛ является химиотерапия с препаратами платины в сочетании с лучевой терапией.
Дизайн исследования
Лечение пациентов с РП представляет определённые сложности для клинициста. Появление небольших размеров опухоли в просвете органа или развитие острого воспалительного процесса быстро нарушает транспортную функцию и процесс пищеварения, что приводит к быстрому истощению пациентов. Кроме того, сложность топографо-анатомического расположения пищевода в средостении, в тесном контакте с жизненно важными органами: лёгкими, сердцем, аортой, трахеей, позвоночником, грудным лимфатическим протоком -приводит к раннему прорастанию в смежные органы. Благодаря проведению неоадъювантной терапии, появилась возможность повысить резектабельность опухоли, частично восстановить просвет в пищеводе и улучшить энтеральное питание до хирургического лечения. Однако для пациентов с РП в связи с наличием исходной дисфагии, диспротеинемии, потери веса немаловажным остаётся токсичность проводимого лечения и его переносимость. Перед нами была поставлена задача: разработать вариант неоадъювантно-го химиолучевого лечения, который сочетал бы в себе высокую непосредственную эффективность терапии и приемлемую для пациентов токсичность. Для выполнения этой задачи было необходимо: 1. Сравнить непосредственный эффект различных вариантов лечения; 2. Провести анализ резектабельности в изучаемых группах; 3. Оценить токсичность лечения; 4. Изучить безрецидивную и общую выживаемость в различных группах. Исследование не было рандомизированным и проведено на небольшом количестве пациентов. Это объясняется невысокой заболеваемостью данной патологией в нашем регионе и тем, что клиническое испытание было моноцентровым. С 1997г. по 2006г. проведено лечение 78 пациентам. См. рис. 11. Пациенты раком грудного отдела пищевода п = 78 (1997-2006гг.) Группа А Неоадъювантная лучевая терапия п=26 (1997-1998гг.) Группа Б Неоадъювантная химиолучевая терапия с пролонгированным 10-дневным введением цитостатиков п=27 (2001-2004гг.) Группа В Неоадъювантная химиолучевая терапия с пролонгированным 4-дневным введением цитостатиков п=25 (2005-2006гг.) Рис. 11. Распределение пациентов по группам В отрезке времени с 2001г. по 2006г. проспективно проводился набор в две группы пациентов, которым было запланировано с неоадъювантной целью химиолучевое лечение. С 1997г. по 1998г. ретроспективно в качестве контрольной группы нами оценены 26 больных раком грудного отдела пищевода, которым была проведена перед операцией только лучевая терапия. 3.2. Обследование пациентов и критерии исследования Первоначальное обследование больных на амбулаторном этапе включало в себя проведение: 1. Фиброгастроскопии с биопсией опухоли и морфологическим заключением диагноза злокачественной опухоли пищевода; 2. Обзорной рентгенографии в прямой и левой боковой проекции с томографией срединной тени в прямой, при необходимости в боковой проекции; 3. Рентгенографии пищевода с контрастированием сульфатом бария в двух проекциях; 4. Ультразвукового исследования органов брюшной полости и забрюшин-ного пространства. После поступления пациентов в клинику проводилась беседа, в ходе которой выясняли жалобы и анамнез заболевания для уточнения общего статуса, дефицита веса, сопутствующей патологии, предшествующего лечения. Производился наружный осмотр с пальпацией периферических лимфоузлов, измерение веса и роста больного. При необходимости дополнительно уточняли степень распространённости опухолевого процесса с помощью компьютерной томографии органов грудной клетки. Обязательными были выполнение электрокардиографии и исследование функции внешнего дыхания для определения функциональных возможностей пациента. В результате получения всех данных обследования уточнялся диагноз и больной оценивался на предмет участия в клиническом испытании. Пациенты подлежали включению в исследование согласно следующим критериям: 1) возраст более 18 лет; 2) активность по шкале ECOG 2; 3) наличие после выполнения ФГС с биопсией опухоли морфологически подтверждённого диагноза плоскоклеточного рака грудного отдела пищевода; 4) больные со ПА - III стадией болезни; 5) пациенты предварительно не должны были получать какого — либо лечения по поводу рака пищевода; 6) отсутствие некорригируемой лекарственными средствами тяжёлой сопутствующей патологии (нестабильная стенокардия, нарушение ритма сердечной деятельности, сахарный диабет и т.д.); 7) абсолютное число нейтрофилов 1500 в мкл, тромбоцитов 100 000 в мкл, общий билирубин 30 ммоль/л, ACT и АЛТ 2,5 кратного превышения от верхней границы нормы, креатинин 130 мкмоль/л; 8) возможность энтерального питания; 9) отсутствие дефицита веса более 20%. Пациенты с I стадией заболевания в исследование не включались, так как использование неоадъювантной терапии не является в нашей клинике стандартом лечения для этой категории больных.
