Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о консервативном лечении больных местно- распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии 15
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Общая характеристика больных 54
2.2. Клиническая характеристика больных 57
2.3. Методы обследования 61
2.4. Способы и методики лечения больных 62
2.4.1. Стандартная дистанционная лучевая терапия 64
2.4.2. Конформная лучевая терапия 66
2.4.3. Методики одновременной и последовательной химиолучевой терапии с использованием системной химиотерапии 68
2.4.4. Методика болюсной регионарной химиоинфузии и химиоэмболизации 69
2.4.5. Способ применения колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами 70
2.5. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки 72
Глава 3. Основные результаты работы
3.1. Результаты клинических исследований 74
3.1.1. Непосредственные результаты лучевой и химиолучевой терапии 75
3.1.2. Ранние лучевые реакции и осложнения лучевой и химиолучевой терапии 83
3.1.3. Результаты использования колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами 87
3.1.4. Поздние изменения нормальных тканей при лучевой и химиолучевои терапии 90
3.1.5. Отдаленные результаты самостоятельной лучевой терапии 93
3.1.6. Отдаленные результаты одновременной химиолучевои терапии 98
3.1.7. Результаты одновременной химиолучевои терапии с использованием конформного облучения
3.1.8. Отдаленные результаты последовательной химиолучевои терапии 123
3.1.9. Результаты последовательной химиолучевои терапии, включающей регионарную химиоинфузию/ эмболизацию 137
3.2. Исследование связи результатов лучевой и химиолучевои терапии с некоторыми показателями периферической крови 150
Глава 4. Обсуждение 179
Заключение 200
Выводы 204
Практические рекомендации 206
Список литературы
- Клиническая характеристика больных
- Методики одновременной и последовательной химиолучевой терапии с использованием системной химиотерапии
- Ранние лучевые реакции и осложнения лучевой и химиолучевой терапии
- Результаты одновременной химиолучевои терапии с использованием конформного облучения
Введение к работе
Актуальность исследования
Консервативное лечение больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта поздних (III—IV) стадий является актуальной проблемой клинической онкологии. Несмотря на доступность визуального осмотра и использование современных методов диагностики, показатели запущенности при выявлении новообразований этих локализаций крайне высоки [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Чис-сов В.И. с соавт., 2008; Jemal A. et al., 2007]. Так, в 2008 году у 69,7% больных этой патологией диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс III—IV стадии [Петрова Г.В. с соавт., 2009; Гре-цова О.П. с соавт., 2009]. Быстрый инфильтративный рост, раннее лимфо- и гематогенное метастазирование, поздняя диагностика, и, как следствие, тяжелое клиническое течение существенно ограничивают радикальность терапии и являются причиной высокой летальности, которая достигает более 40% уже на первом году после установления диагноза [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Posner M.R. et al., 2007].
Дистанционная лучевая терапия является основным или единственно возможным методом лечения этой категории больных. Однако результаты ее самостоятельного применения невысоки: пятилетняя выживаемость колеблется от 5 до 15% [Гладилина И.А., 2001; Pignon J.P. et al., 2000; Bourhis J. et al., 2006]. Одним из перспективных направлений повышения эффективности лучевого лечения является его сочетание с химиотерапией при различной последовательности методов воздействия [Pignon J.P. et al., 2000; Bernier J. et al., 2006; Le Maitre A. et al., 2007]. Доминирующим подходом считается одновременная химиолучевая терапия, однако ее реализация ограничивается токсичностью, преимущественно местной, величина которой прямо пропорциональна интенсивности лечения. Менее токсичное последовательное химиолучевое лечение, по мнению ряда исследователей, уступает одновременному, в то же время использование современных схем индукционной химиотерапии признается достаточно перспективным [Hitt R., 2005; Posner М. et al., 2006; Remenar E., 2006; Calais G., 2006]. При объединении этих лечебных подходов, по данным литературы, все исследователи сообщают о крайне высокой местной и
общей токсичности, ограничивающей реализацию лечебного плана у 40-60% больных [Mantz С.А. et al., 2001; Hitt R. et al., 2002; Hains-worth J.D. et al., 2002; Posner M.R. et al., 2006]. В связи с этим, несмотря на многолетний опыт химиолучевого лечения, дискуссии в отношении приоритетов последовательности лучевого и лекарственного воздействия, а также рационального выбора химиопрепаратов продолжаются. Оптимальные лечебные комбинации, с точки зрения «эффективность-токсичность», до настоящего времени окончательно не определены [Posner M.R., 2004; Wong S.J. et al., 2006; Robles С et al., 2006].
Основными причинами неудач химиолучевого лечения являются локо-регионарные рецидивы, а факторами, лимитирующими его радикальность, служит тяжелый (3-4 степени) мукозит, частота развития которого достигает 70% и более [Trotti A., Bentzen S.M., 2004; Hitt R. et al., 2005; Medina J.A. et al., 2006]. Определенные надежды связывают с использованием конформной лучевой терапии, основная задача которой заключается в подведении к опухоли радикальной туморицидной дозы при минимально возможной лучевой нагрузке на органы риска и прилежащие здоровые ткани [Gross Е., 2007; Trela К., Gabrys D., 2008]. В случаях местно-распространенного орофарингеального рака вопрос о клинических преимуществах ее применения по сравнению со стандартной лучевой терапией требует дополнительного изучения.
В контексте этой проблемы отсутствие критериев индивидуальной радиочувствительности делает приоритетным направлением разработку способов профилактики и лечения местных лучевых реакций и осложнений слизистой орофарингеальной зоны. Использование современных технологий для создания материалов, обеспечивающих высокую и пролонгированную диффузию инкорпорированных в них лекарственных препаратов непосредственно к очагам поражения, представляется весьма перспективным для снижения частоты развития этих осложнений.
Использование регионарной химиоинфузии или химиоэмболиза-ции сосудов, питающих опухоль, одновременно или последовательно с лучевым лечением больных с поздними стадиями рака ротового отдела глотки и полости рта пока ограничено. С появлением ангио-графических методик, позволяющих селективно и неоднократно
устанавливать микрокатетеры, отношение к рентгеноэндоваскуляр-ным вмешательствам пересматривается в пользу необходимости более широкого их применения [Furutani К. et al., 2002; Kitagawa Y. et al., 2003; Kovacs A.F., 2004; Rohde et al., 2006]. Число исследований в этой области невелико и сконцентрировано в основном на непосредственных результатах лечения и вопросах безопасности, тогда как показания к его проведению до сих пор четко не установлены. Неизученным остается и вопрос о преимуществах индукционной регионарной химиоинфузии/эмболизации сосудов, питающих опухоль, по сравнению с индукционной системной химиотерапией в рамках последовательного химиолучевого лечения этой категории больных, в том числе при наличии или высоком риске опухолевого кровотечения [Tomura N. et al., 1999; Kovacs A. F. et al., 2003, 2005; Rohde S. et al., 2006].
Все виды туморицидной терапии сопровождаются в той или иной степени проявлениями гематологической токсичности, которая обычно расценивается как неизбежное осложнение, подлежащее последующему лечению. Вместе с тем вклад феномена гемодепрессии в реализацию терапевтического эффекта цитостатической терапии остается пока неясным. В связи с этим представляется целесообразным проведение тщательного анализа динамики показателей периферической крови в процессе лечения и, в первую очередь, показателей лимфоидного ряда как наиболее радио- и химиопоражаемого звена кроветворения [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002]. Такое исследование в сопоставлении с результатами лечения может внести дополнительную ясность в острую для клиницистов дискуссию о приоритетах тех или иных вариантов лечения.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования являлось повышение эффективности консервативного лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III—IV стадии путем оптимизации комбинаций лучевой и химиотерапии и разработки новых методик химиолучевого лечения.
Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:
1. Путем сравнительного анализа определены оптимальные комби
нации лучевой и химиотерапии по критериям непосредственных и
отдаленных результатов лечения, а также частоте и выраженности
лучевых реакций и осложнений.
Установлены рациональные варианты химиолучевой терапии при различных первичных локализациях опухоли орофарингеальной области.
Оценена эффективность и безопасность индукционной регионарной химиоинфузии/эмболизации сосудов, питающих опухоль, в схеме последовательной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III—IV стадии, в том числе при наличии или при высоком риске опухолевого кровотечения.
Разработана методика одновременной химиолучевой терапии с использованием конформного облучения и определена эффективность его применения по сравнению со стандартной лучевой терапией.
Разработан, апробирован и внедрен в практику способ профилактики и лечения радиационного мукозита на основе местного использования гидрогелевого материала «Колегель» с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином).
Определена патогенетическая значимость динамики лимфоци-тарных показателей периферической крови, в том числе клеток-предшественников гемопоэза в процессе лучевой и химиолучевой терапии.
Научная новизна исследования
Впервые установлены показания к последовательной химиолучевой терапии, включающей индукционную регионарную химиоинфу-зию или химиоэмболизацию сосудов, питающих опухоль. Определена эффективность метода при наличии опухолевого кровотечения или при высоком риске его возникновения.
Впервые показано, что применение конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением в схеме одновременного химиолучевого лечения больных раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии с обширным регионарным метастазированием не имеет существенных клинических преимуществ по критериям частоты
развития местных лучевых реакций и отдаленным результатам лечения.
Выявлено, что комбинация лучевой и химиотерапии как системной, так и регионарной не изменяет частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы.
Обнаружена прогностическая значимость непосредственного ответа опухоли на индукционную химиотерапию для определения эффективности последующего лучевого лечения.
Разработан новый способ профилактики и лечения радиационного мукозита, основанный на местном применении колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином). Установлено, что его использование снижает риск развития этого осложнения и сокращает сроки регенерации слизистой орофаринге-альной зоны (патент № 2347591 от 27.02.2009).
Впервые установлена связь лимфопоэтического ресурса с эффективностью лучевой и химиолучевой терапии: низкие уровни абсолютных значений лимфоцитов и высокий коэффициент их вариабельности в процессе лечения сопряжены с уменьшением средней продолжительности жизни больных.
Практическая значимость исследования
Полученные данные конкретизируют выбор оптимального варианта лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III—IV стадии.
Конформная лучевая терапия по сравнению со стандартной лучевой терапией в схеме одновременного химиолучевого лечения больных раком ротоглотки и полости рта с обширным регионарным мета-стазированием не имеет существенных клинических преимуществ.
Последовательная химиолучевая терапия, включающая регионарную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, является эффективным и безопасным методом лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III—IV стадии, в том числе при наличии опухолевого кровотечения или высоком риске его возникновения.
Непосредственные результаты индукционной химиотерапии прогнозируют эффективность последующего лучевого лечения.
Отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии зависят от схемы индукционной химиотерапии и первичной локализации опухоли.
Местное использование колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) в терапии сопровождения химиолучевого лечения обеспечивает снижение частоты развития мукозита 3-4 степени и сокращение сроков регенерации слизистой орофарингеальной зоны.
Апробация и внедрение результатов работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003); 7th International Workshop on Interventional Radiology (Прага, 2001); Невском радиологическом форуме «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2005; 2007; 2009); Санкт-Петербургском радиологическом обществе (Санкт-Петербург, 2006); VIII-й межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2008); V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008); Юбилейной конференции «От лучей рентгена - к инновациям. XXI века. 90 лет со дня основания первого в мире Рентгеновского института (РНЦРХТ)» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2009» (Москва, 2009); Ш-ем международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Сочи, 2009); Областной научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» (Санкт-Петербург, 2009); 9-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)» (Владикавказ, 2009); VII Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2009); 37th Annual Meeting of the European Radiation Research Society (Прага, 2009); Евразийском семинаре «Поддерживающая терапия в онкологии» (Екатеринбург, 2009); 31st ESPEN Congress (Вена, 2009). 8
Результаты работы внедрены в клиническую практику Ленинградской областной клинической больницы, Областного онкологического диспансера, Санкт-Петербургского ГУЗ Городской онкологический диспансер, отделения лучевой терапии онкологических заболеваний ФГУ РНЦРХТ, ГУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер. Материалы диссертации используются при чтении лекций, в семинарских и практических занятиях для студентов и ординаторов на кафедре рентгенологии и радиологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова.
Публикации
По материалам проведенных исследований опубликовано 34 работы в центральной и международной печати, в том числе 9 статей в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационного исследования. Получен патент РФ на изобретение «Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака» № 2347591 от 27.02.2009 г.
Объем и структура диссертации
Клиническая характеристика больных
Среди злокачественных опухолей головы и шеи рак ротоглотки и полости рта является одной из наиболее часто встречающихся патологий. Заболеваемость раком ротоглотки и полости рта в течение последних 10 лет сохраняется стабильно высокой. Так, в 2006 году показатели заболеваемости составили 10,54 на 100 000 мужчин и значительно ниже среди женщин - 1,66 [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Jemal A. et al., 2007; Чиссов В.И., Старин-ский В.В., Петрова Г.В., 2008]. При этом показатели запущенности при диагностике злокачественных новообразований (ЗНО) этих локализаций крайне высоки. В 2008 году у 69,7% больных заболевание было выявлено в поздних (ІП-IV) стадиях [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Bourhis J. et al., 2006; Posner M.R. et.al., 2007]. Показатели летальности достигают 40% и более уже на первом году после установления диагноза [Грецова О.П., Старинский В.В. с соавт., 2009].
Отличительными особенностями рака ротоглотки и полости рта являются быстрый и инфнльтративный рост с инвазией анатомических структур, а также раннее и множественное лимфогенное метастазирование.
Гистологически опухоли ротового отдела глотки и полости рта представлены в основном различными формами плоскоклеточного рака (орофа-рингеальная область выстлана неороговевающим плоским эпителием различной степени зрелости: слизистая полости рта - эктодермального, ротоглотки - эндодермального происхождения) [Fortin A. et al., 2001].
На момент установления диагноза более чем у половины больных регионарные лимфатические узлы уже поражены. Так, по сводным литературным данным, при раке корня языка и нёбных миндалин этот показатель составляет 60-80%, боковой и задней стенки глотки - 50-60%, мягкого нёба
40-50% [Beraier J. et al., 1986; Матякин Е.Г., Паршина СМ., 1990; Kim K.B. et al., 2001; Pivot X. et al., 2001]. Двусторонние метастазы встречаются более чем у 20% больных, а при поражении корня языка значительно чаще - в 40% случаев [Lefebvre J.L. et al., 2001; Nieder С. et al., 2001]. В диагностике метастатического поражения регионарных лимфоколлекторов высокооинформа-тивны неинвазивные лучевые методы, в частности, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Однако их чувствительность уступает позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), результаты которой высоко коррелируют с данными патологоанатомических исследований, достигая 97-100% совпадения [Hamoir М., 2007].
Кровообращение ротоглотки осуществляется из бассейна наружной сонной артерии. При обширном поражении орофарингеальной области близость язычной артерии может явиться причиной острого или эпизодического хронического опухолевого кровотечения, которое существенно ограничивает спектр возможных лечебных мероприятий, и в первую очередь, ЛТ как основного лечебного метода.
Отдалённые метастазы при злокачественных опухолях этих локализаций, по сводным литературным данным, диагностируются в 7-20% случаев, большую часть которых (до 60%) обнаруживают в легких, средостении, печени и костях скелета [Матякин Е.Г., Паршикова СМ., 1990; Licitra L. et al., 2004; Vermorken J.B., 2005].
Методы консервативного лечения В настоящее время стандартом лечения MP рака ротоглотки и полости рта является лучевая и ХЛТ в рамках- самостоятельного лечения и в комбинации с другими методами, в том числе хирургическими.
Относительно возможностей хирургического лечения в комбинации с лучевой или ХЛТ, столь эффективного при начальных стадиях, приходится констатировать, что в случаях обширного поражения орофарингеальной зоны они весьма ограничены и имеют существенные недостатки [Gourin C.G. et al., 2001; Танеева А.Ш. с соавт., 2002]. Травматичные, а иногда калечащие операции приводят к функциональным и эстетическим дефектам, социальной неполноценности и необходимости длительной реабилитации больных. Радикальность оперативного лечения напрямую связана с расширением объема хирургического вмешательства, но при этом вероятность локо-регионарного рецидивирования и отдалённого метастазирования сопоставима с таковой при консервативном лечении и составляет в среднем 30% [DeNittis A.S, et al., 2001]. По данным Е.Г. Матякина (2005), даже в резектабельных случаях ло-ко-регионарные рецидивы наблюдаются у 60% больных, а отдалённое мета-стазирование - у 18%. Кроме того, сохраняется и проблема послеоперационных осложнений, в частности, образование свищей, некроза кожных лоскутов и длительно незаживающих ран. Несмотря на то, что методы челюстно-лицевого протезирования, направленные на реадаптацию пациентов, прогрессивно развиваются и совершенствуются, коррекция послеоперационных нарушений сложна и часто безуспешна, что и является причиной отказа больных от оперативного лечения при наличии альтернативной терапии [Кропотов М.А. с соавт., 2006; Чуйков В.М. с соавт., 2006].
Накопленный десятилетиями опыт ЛТ как основного, а часто единственного метода лечения больных MP раком ротоглотки и полости рта Ш-IV стадии, позволил выработать общепринятые стандарты её использования [Гладилина И.А., 2001; Al-Sarraf М., 2002; Bourhis J. et al., 2005]. Стандартная дистанционная ЛТ (1,8-2,0 Гр/фракцию ежедневно, 5 фракций/неделю) подразумевает облучение первичного опухолевого очага через два противоле жащих щёчно-подчелюстных поля с соотношением поглощенных очаговых доз 1:1, а зон регионарного лимфооттока - через одно прямое переднее поле. При латерализованных образованиях небольших размеров допустимо одно-польное облучение, но при этом возможно недооблучение контрлатеральных подчелюстных и верхних шейных лимфатических узлов. Суммарные очаговые дозы (СОД) на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования составляют в среднем 64-68 Гр и 40-50 Гр соответственно. При резидуаль-ных опухолях мягкого нёба, нёбных дужек, миндалин, корня языка и при условии излеченных или интактных регионарных лимфатических узлов дополнительно применяют внутритканевое облучение до СОД 80-85 Гр [Регпо М., Luporsi Е., 1997].
Относительная радиорезистентность плоскоклеточного рака, неравномерная плотность и низкая толерантность окружающих тканей, а также обильная условно-патогенная микрофлора полости рта, наличие очагов распада, металлические коронки и зубные протезы существенно осложняют ЛТ. Кроме того, облучение больших объемов тканей в случае местно-распостраненного опухолевого процесса (60-250 см и более) усугубляет частоту развития и тяжесть местных лучевых реакций и осложнений. Указанные причины повышают риски рецидива опухоли или повреждения нормальных тканей - при недостаточной дозе облучения или при ее превышении соответственно.
Методики одновременной и последовательной химиолучевой терапии с использованием системной химиотерапии
Отсутствие критериев индивидуальной радиочувствительности слизистой, частично определяющих ее реакцию на ЛТ, приводит к тому, что основной критерий предполагаемого повреждения - это интенсивность цито-статического воздействия. Лечение мукозита, как правило, начинается на высоте лучевых осложнений. Этот подход менее эффективен, чем профилактика, которая является приоритетной задачей в случаях агрессивной ХЛТ.
Коррекция мукозита включает симптоматическое и патогенетическое лечение. С. Scully и соавт. (2003) выделяют несколько групп профилактических средств: противовоспалительные и антимикробные препараты, модификаторы биологического ответа, антиоксиданты. Неспецифическая терапия только частично купирует симптоматику радиационного поражения слизистой. Применение иммуномодуляторов, антиоксидантов, КСФ; рекомбинант-ного человеческого фактора роста, кератиноцитов, воздействующих на патогенетические факторы повреждения слизистой оболочки, в настоящее время активно исследуется, но результаты практического применения этих средств неоднозначны [Sprinzl G.M. et al., 2001; Gibson R. et al., 2002; Mantovani G. et al., 2003]. Имеются данные о местном применении паст и гелей, понижающих вероятность возникновения радиоэпителиита и постлучевого кариеса [Horiot J.C. et al., 1983]. По данным литературы, достаточно эффективны нефармакологические методы лечения, в частности низкоинтенсивное лазерное излучение и гипотермия [Barasch A. et al., 1995; Cowen D. et al., 1997].
Одним из перспективных направлений профилактики и лечения мукозита, учитывая локальность повреждения, представляется разработка лечебных материалов для направленной доставки лекарственных препаратов к пораженной слизистой. Работы, проведенные в НПО «Текстильпрогресс» Инженерной Академии и ООО «КОЛЕТЕКС» (генеральный директор - д.т.н., профессор Н.Д. Олтаржевская), позволили создать на основе современных нано-технологий биокомпозиции, обеспечивающие дозированное и пролонгированное поступление лекарственных препаратов через слизистую к очагам поражения при адресном, направленном их подведении. Основанием этих композиций служат биоактивные полимеры природного происхождения (в основном полисахариды и белки), в которые по специальной технологии инкорпорированы лекарственные препараты. Биополимер - полисахарид альги-нат натрия - можно рассматривать, согласно заключению ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН от 15.09.2008 г., как наносистему. Переход от крупных частиц препаратов к предварительно диспергированным и иммобилизованным в гидрогелевой композиции обеспечивает повышение эффективности лечебного эффекта, т.к. значительная часть лекарственных препаратов нерастворимы или малорастворимы в воде, что затрудняет их транспорт в организме и снижает эффективность действия на клеточном уровне.
Биополимер альгинат натрия, являясь «пролекарством», помимо лечебного воздействия, выполняет функции носителя тонкодисперсной формы лекарственной субстанции и защитного коллоида для предотвращения агрегации частиц лекарственных препаратов. Гель обволакивает слизистую, затекая во все зоны сложной поверхности, смазывая ее и удерживаясь на этой поверхности. Постепенно из геля высвобождается лекарственный препарат, оказывающий присущее ему лечебное воздействие. Скорость высвобождения лекарственного препарата обусловлена скоростью набухания геля. Важно, что этот процесс происходит длительно, что позволяет отнести колегель к лечебным материалам пролонгированного действия. Таким образом, позитивное действие оказывает как биополимерная основа геля (альгинат натрия), так и импрегнированное в нем лекарство. Гелевая основа по сравнению с жировой быстрее «отдает» лекарство и, что важно для больных со сниженным слюноотделением или с полным его отсутствием (ксеростомия 3 степени), дольше сохраняется «эффект влажности» в полости рта и ротоглотке.
Принимая во внимание тенденцию к усилению агрессивности режимов ХЛТ, профилактика и лечение мукозита как фактора, лимитирующего лечение, является приоритетной задачей. Использование в терапии сопровождения препаратов иммуномодулирущего и аналгезирующего действия в форме геля, возможно, позволит проводить лечение в щадящих условиях и в полном объеме.
Подводя итог обзору литературы, можно с уверенностью сказать, что ЛТ опухолей ротоглотки и полости рта III—IV стадии уступила место ХЛТ с различной последовательностью лучевого и лекарственного методов воздействия. Вместе с тем многочисленные исследования свидетельствуют об отсутствии общепринятых стандартов и множестве альтернативных комбинаций ЛТ и XT [Robles С. et al., 2006; Wong S.J. et al., 2006]. Одновременное использование ЛТ и XT является доминирующим подходом к лечению ОФР, но его реализация лимитируется токсичностью, преимущественно местной [Ru-dat V. et al., 2001; Kuhnt Т. et al., 2003; Merlano M. et al., 2005; Hitt R. et al., 2005; Medina J.A. et al., 2006]. Менее токсичная последовательная ХЛТ уступает одновременной, но в то же время использование современных схем индукционной XT, по мнению ряда исследователей, приводит к сопоставимости этих методов. Дискуссии в отношении приоритетов последовательности использования ЛТ и ХЛТ к настоящему времени продолжаются и пока не привели к однозначному мнению.
С внедрением в клиническую практику консервативного лечения больных с опухолями головы и шеи конформной ЛТ большие надежды возлагаются на снижение частоты и степени выраженности побочных реакций и осложнений лучевой и тем более ХЛТ. Однако в случаях поражения ротоглотки и полости рта, соответствующего ІП-ГУ стадии с обширным регионарным
Ранние лучевые реакции и осложнения лучевой и химиолучевой терапии
Проведен сравнительный анализ частоты развития и выраженности лучевых реакций и осложнений, а также непосредственных и ближайших отдаленных результатов одновременной ХЛТ с использованием конформного или стандартного облучения.
Частота мукозита 3-4 степени при использовании конформного облучения достигла 55,6%, что достоверно не различалось с таковой при стандартной ЛТ (54,5%) (р 0,05). Более того, частота и тяжесть реакции кожных покровов в зоне облучения оказалась достоверно выше при конформной ЛТ: эпителиит 2 степени наблюдали в 77,8% случаев против 63,6% (р 0,05). Однако это не являлось причиной дополнительных перерывов в лечении.
Применение конформной ЛТ, по сравнению со стандартной ЛТ, достоверно не повлияло на непосредственные результаты одновременной ХЛТ: сумма полных и частичных ответов составила 77,8% против 81,9% соответственно (р 0,05).
Частота и выраженность поздних реакций нормальных тканей (изменения кожи в зоне облучения, фиброзные изменения подкожной жировой клетчатки, ксеростомия, атрофические изменения слизистой полости рта, дисфа-гия) также не различались в группах больных, получивших стандартную и конформную ЛТ.
При сравнительном анализе ближайших отдаленных результатов лечения различий в зависимости от планирования ЛТ также обнаружено не было. Так, одногодичная прямая общая выживаемость больных, получивших конформную ЛТ в рамках одновременной ХЛТ, составила 66,7% против 75,6% при стандартной ЛТ, 2-летняя - 55,6% против 62,8% соответственно (р 0,05). Показатели безрецидивной выживаемости также были неразличимы (59,3% против 72,5% и 44,4% против 59,3%) (р 0,05).
Таким образом, по нашим данным, использование конформной ЛТ по сравнению со стандартным облучением, в рамках одновременной ХЛТ у больных раком ротоглотки и полости рта III—IV стадии с обширным регионарным метастазированием, не имеет клинических преимуществ по критериям непосредственного ответа опухоли, частоте и тяжести ранних и поздних лучевых реакций, а также ближайшим отдаленным результатам лечения. Вместе с тем, при конформной ЛТ, несомненно, расширились варианты планирования облучения на локальном этапе лечения, позволяющие оптимизировать пространственное распределение поглощенной дозы и добиться высокой его равномерности при объективном контроле предельно допустимых лучевых нагрузок на органы риска, что являлось гарантией качества ЛТ.
Анализ отдаленных результатов последовательной ХЛТ проведен на базе данных о 98 из 110 больных (89,0%), в том числе индукционная XT по схеме TPF проведена у 31 (31,6%), PF - у 67 (68,4%). Сроки наблюдения за пациентами составили от 61 до 92 мес.
Сведения о 5-летних результатах лечения представлены в табл. 14. После окончания лечения 5 лет и более (от 62 до 90 мес.) из 98 больных прожили 24 (24,5%), 21 из которых находились в состоянии клинической ремиссии, а трое получали лечение по поводу рецидива первичной опухоли. У одной больной с поражением корня языка (T4NiM0) была выявлена метахронная опухоль молочной железы через 56 месяцев после окончания лечения. На момент анализа (92 мес.) больная жива без признаков рецидива заболевания.
Умерли 74 пациента (75,5%) в сроки от 2 до 61 месяца после окончания лечения. Причинами смерти 66 из них (67,4%) был рецидив заболевания, в том числе у 59 (60,2%) - локо-регионарный. Отдаленное метастазирование явилось причиной смерти четырех (4,1%) больных, а в трех случаях (3,1%) одновременно с местным рецидивом. Умерли от причин, не связанных с основным заболеванием, 8 человек (8,2%) в сроки от 18 до 54 месяцев.
Показатели прямой общей выживаемости больных, получивших последовательную ХЛТ, были следующими: одногодичная - 73,5%, 3- и 5-летняя - 35,7% и 24,5% соответственно.
По сравнению с только ЛТ показатели 2-, 4- и 5-летней общей выживаемости были достоверно выше: 48,9% против 33,3% (р=0,02), 27,6% против 17,3% (р=0,05) и 24,5% против 13,3% (р=0,03), а одногодичные и 3-летние результаты достоверно не различались (73,5% против 64,3%; р=0,08 и 35,7% против 25,6%; р=0,06).
По сравнению с одновременной ХЛТ показатели 2-летней общей выживаемости оказались ниже и составили 48,9% против 62,3% (р=0,03), различия достоверные. Вместе с тем 3- и 5-летние результаты достоверно не различались: 35,7% против 38,7% (р=0,4) и 24,5% против 24,4% (р=0,4) (рис. 40). Общая выживаемость больных (лучевая, одновременная и последовательная химиолучевая терапия)
Медиана общей выживаемости оказалась равной 24,0±0,4мес. против 16,8±0,5мес. и 31,1±0,5мес. при только ЛТ и одновременной ХЛТ соответственно. В показателях безрецидивной выживаемости больных прослеживались аналогичные тенденции.
По сравнению с самостоятельной ЛТ 2-, 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость была достоверно выше: 44,9% против 29,3% (р=0,02); 34,7% против 22,3% (р=0,03); 22,5% против 10,7% (р=0,02), а одногодичная не различалась и составила 65,3% против 61,5% (р=0,3).
По сравнению с одновременной ХЛТ по показателям 2-летней безрецидивной выживаемости последовательная ХЛТ оказалась менее эффективной: 44,9% против 59,3 (р=0,03). Вместе с тем достоверных различий по 3- и 5-летним результатам не обнаружено: 34,7% против 37,3% (р=0,4) и 22,5% против 20,9% (р=0,4) (рис. 41).
Результаты одновременной химиолучевои терапии с использованием конформного облучения
Из системных реакций организма, сопровождавших ХЛТ, наиболее часто встречались цитопенические состояния. Цитопенические реакции различной степени выраженности неизбежно сопутствуют всем видам туморицид-ной терапии и проявляются, как правило, на уровне наиболее чувствительного к повреждению лимфопоэтического гематологического звена. При этом их роль в формировании результата лечения остается неясной, так как проявления гематологической токсичности расценивают, как правило, исключительно как нежелательное осложнение, подлежащее лечению.
В литературе представлены работы, посвященные влиянию анемии на отдаленные исходы заболевания больных с MP раком ротоглотки и полости рта и прогностической значимости этого показателя. В ряде исследований было показано, что низкий уровень гемоглобина является фактором неблагоприятного отдаленного прогноза [Гладилина И.А. с соавт., 2002; Масленникова А.В., 2008]. Что касается других гематологических показателей, в частности лимфоцитарного ряда, а именно, динамики этих показателей в процессе лучевой и ХЛТ, то в доступной нам литературе таких работ мы не встрет тили. В связи с этим представляло интерес более детально исследовать на этапах лучевой и ХЛТ динамику показателей лимфоцитарного звена как наиболее химио- и радиопоражаемого с целью выявления возможных корреляций с непосредственными и отдаленными результатами лечения. Мы также полагали, что такое исследование сможет вскрыть причины столь индивидуальной продолжительности жизни при однотипном лечении клинически однородных групп больных.
Анализ показателей периферической крови больных, получивших ЛТ или ХЛТ, показал,- что одинаковое цитостатическое воздействие приводит к развитию лимфопении различной степени выраженности в однородных по общепринятым характеристикам опухолевого процесса группах больных. Более того, даже при условии статистически неразличимых до начала лечения средних значениях лимфоцитов в клинически однородных группах уровни лимфопении в процессе лечения и после него также различались. При этом глубина развивающейся лимфопении, по нашим данным, оказалась сопряженной с непосредственными результатами лучевой и ХЛТ. Худшие отдаленные результаты лечения наблюдали у больных с более низкими средними значениями лимфоцитов, измеренными в процессе индукционной XT. Наряду с этим высокий коэффициент вариабельности этого показателя оказался также неблагоприятным фактором отдаленного прогноза. Наличие статистически достоверной связи между указанными параметрами с непосредственными и отдаленными результатами лечения расценено как снижение способности системы лимфопоэза восполнять клеточные потери, индуцируемые лечением.
Представляется, что для достижения оптимального терапевтического эффекта степень повреждения системы лимфопоэза не должна достигать критического уровня как численности, так и степени гомеостатического поддержания клеток в узких пределах (коэффициент вариации).
Перечисленные феномены, обнаруженные в исследовании, подтверждены нами в частных клинических ситуациях. Так, анализ группы больных, переживших 2-летний срок наблюдения, показал, что более 90% из них имели прогностически благоприятные гематологические показатели на момент проведения терапии (средний уровень лимфоцитов и коэффициент его вариации, рассчитанные за период индукционной химиотерапии).
При сравнении эффективности двух схем индукционной XT (PF и TPF) в однородных группах больных с одинаковыми стартовыми средними значениями лимфоцитов были обнаружены различия по критерию средней продолжительности жизни. В группе пациентов с лучшим результатом лечения (большей СПЖ) отмечено достоверное понижение коэффициента вариабельности средних значений лимфоцитов, что указывало на существенную роль стабильности (меньшей вариабельности) уровня лимфоцитов в процессе лечения, в формировании отдаленных результатов лечения.
В другой ситуации, также при отсутствии различий в показателях лимфоцитов до начала лечения, в двух группах больных, достоверно различающихся по критерию подведенных СОД, выживаемость оказалась, как и следовало ожидать, различной. При этом ожидаемого ослабления повреждающего действия облучения при меньшей СОД зарегистрировать не удалось -глубина лимфопении в двух группах оказалась одинаковой, несмотря на различия подведенных СОД. Обнаруженный феномен указывает на скрытый ресурс лимфопоэза, который не манифестируется показателями периферической крови до начала лечения, а проявляется в процессе терапии. Таким образом, нельзя исключить, что меньшая продолжительность жизни больных могла быть обусловлена не только меньшим лучевым воздействием (СОД), но и меньшим ресурсом кроветворения, в, частности лимфопоэза. Подобного рода влияние лимфопоэза на результат лечения можно распространить и на предыдущий пример.
На основании совокупности полученных данных любые лимфопениче-ские состояния (скрытые и явные) можно трактовать как вероятный механизм опосредованной реализации терапевтического эффекта лучевой или ХЛТ [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002]. Вместе с тем, дальнейшее исследование показало, что количественные закономерности влияния общих лимфоцитов на результат лечения отражают более тонкое состояние системы продукции клеток-предшественников в целом и более всего циркулирующих CD34+ клеток-предшественников. Как известно, способность кроветворения к воспроизводству клеток.ассоциируется со стволовыми клеточными элементами гемопоэза, общепринятым маркером которых является клеточный антиген CD34. При ряде злокачественных новообразований терминальный период характеризуется неустойчивой (турбулентной) продукцией стволовых клеток и незрелых форм лимфоцитов с неизбежным увеличением коэффициента вариации средних значений показателей. В продолжение этих исследований в настоящей работе предпринята попытка изучить связь уровней циркулирующих гемопоэтических стволовых клеток с помесячным риском смертности в сроки от 3 до 14 месяцев до летального исхода. Установлено, что в указанные сроки максимальный темп смертности совпал с максимальным содержанием общего пула CD34+ клеток-предшественников в мононуклеарах циркулирующей крови, а именно, в трех составляющих этот пул фракциях: предшественников нелимфоцитарно-немоноцитарного происхождения, больших гранулированных лимфоцитов и лимфоцитов. При этом риск смертности был достоверно связан только с уровнем содержания клеток-предшественников лимфоцитарной фракции. Полученные данные расценены как аргумент в пользу существенной связи исходного состояния гемопоэтического ресурса больного с результатами лечения по показателю СПЖ.
Таким образом, гемодепрессивное действие цитостатической терапии, рассматриваемое как неизбежное осложнение, по сути может являться предполагаемым механизмом опосредованной реализации цитостатического воздействия, что не противоречит концепции морфообразовательной функции лимфоцитов, проявляющейся как в отношении нормальных, так и опухолевых тканей (Бабаева А.Г, 1987; 2001; Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002; Че-решнев В.А., 2002).
