Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиология СД как сопутствующей патологии у пациентов 14
1.2. Этиология и патогенез развития гипергликемии у пациентов хирургического профиля в ОРИТ 15
1.3. Патофизиология гипер- и гипогликемии у пациентов ОРИТ 18
1.4. Контроль гипергликемии у пациентов ОРИТ 22
1.5. Способы введения инсулина 35
Глава 2. Методология и методы исследования 37
2.1. Дизайн исследования 37
2.2. Методы исследования 40
2.3. Клиническая храктеристика больных 53
Глава 3. Динамика показателей гликемии у больных СД 2 типа в ОРИТ хирургического профиля при использовании различных протоколов инсулинотерапии 65
3.1. Достижение целевого диапазона и удержание в нем значений гликемии в течение 72 часов 65
3.2. Вариабельность гликемии при использовании различных протоколов инсулинотерапии 70
3.3. Резюме 83
Глава 4. Течение и исход основной патологии у больных СД 2 типа в зависимости от протокола инсулинотерапии в ОРИТ 85
4.1. Результаты лечения пациентов в наблюдаемых группах 85
4.2. Место протокола инсулинотерапии в ряду факторов, определяющих течение и прогноз пациентов в ОРИТ хирургического профиля 87
4.3. Резюме 99
Глава 5. Обобщение и обсуждение результатов .100
Выводы 110
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Этиология и патогенез развития гипергликемии у пациентов хирургического профиля в ОРИТ
- Клиническая храктеристика больных
- Вариабельность гликемии при использовании различных протоколов инсулинотерапии
- Место протокола инсулинотерапии в ряду факторов, определяющих течение и прогноз пациентов в ОРИТ хирургического профиля
Введение к работе
Актуальность исследования.
Сахарный диабет (СД) является междисциплинарной проблемой и осложняет течение практически всех других заболеваний. В России этот вопрос стоит особенно остро, так как более 70% больных находятся в состоянии хронической декомпенсации сахарного диабета независимо от его типа (Шустов С.Б., 2012; Дедов И.И., 2013). Несмотря на то, что риски осложнений оперативного пособия среди пациентов с СД за последние годы снизились, хирургическое лечение для таких больных более опасно (Токмакова Ю.А, 2011).
Операционный стресс является причиной различных метаболических расстройств, которые затрагивают и эндокринную систему, а также сопровождаются изменением уровня глюкозы в крови. Стойкая гипергликемия, в свою очередь, – фактор риска развития эндотелиальной дисфункции, увеличения длительности заживления послеоперационных ран, ишемии головного мозга (Потемкин В.В., 2008; Дедов И.И., 2010).
Степень разработанности темы исследования.
Накопление данных о повреждающем действии гипергликемии и расширения технических возможностей инсулинотерапии активизировали исследования эффективности и безопасности протоколов строгого гликемического контроля с целевыми уровнями глюкозы крови, соответствующими нормоглике-мии. Блестящие результаты, полученные в первых исследованиях, у пациентов ОРИТ хирургического профиля, среди которых выделялась работа Van den Berghe с соавт., 2006 г. не были подтверждены впоследствии. Более того, в крупнейшем исследовании NICE – SUGAR (Finfer S. et al., 2009), было показано, что строгий контроль (достижение нормогликемии) сравнительно с умеренным, снижает 90 дневную выживаемость больных. Следствием этого авторитетного исследования стал консенсус экспертов (American Association of Clinical Endo-crinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient gly-cemic control, 2009), рекомендовавший для всех больных в критических состоя-3
ниях (вне зависимости от этиологии), нуждающихся в контроле гликемии, целевой диапазон 7,8 -10,0 ммоль/л, исходя главным образом из соображений безопасности.
Оптимальность целевого диапазона 7,8-10,0 ммоль/л не базируется на клинических доказательствах высокого уровня. Исследования Leuven Study и NICE – SUGAR сравнивали разные диапазоны: в первом случае это 4,4-6,1 ммоль/л в качестве строгого контроля и 10,0-11,0 для общепринятого, а во втором случае это 4,4-6,1 и 7,8-10,0. При этом в обоих исследованиях не рассматривался, например, диапазон меньший, чем 7,8-10,0, но больший, чем 4,4-6,1 ммоль/л. Поэтому в ряде руководств, например, в стандартах лечения СД, принятых ADA в 2010 году, указывается, что в ряде случаев лучший результат может быть достигнут именно в таком диапазоне.
Остается не до конца проясненным аспект, связанный с методом инсули-нотерапии, применяемым у пациентов ОРИТ хирургического профиля. Хотя существует экспертное соглашение о применении внутривенной инфузии инсулина у этой категории пациентов, нет достаточной доказательной базы, свидетельствующей о преимуществе такого введения при любых целевых диапазонах глюкозы крови. Более того, есть точка зрения, что при относительно высоких (>10,0 ммоль/л) целевых уровнях инфузионная инсулинотерапия не имеет преимуществ и сложна для реализации во многих лечебных учреждениях. Кроме того, остается в тени вопрос: должен ли зависеть целевой диапазон гликемии от применяемого метода введения инсулина? Недавнее исследование этого аспекта у больных инсультом (Стронгин Л.Г., 2010) показали, что оптимальные целевые диапазоны для внутривенной инсулинотерапии не совпадают. Для больных хирургического профиля такие исследования не проводились.
Цель исследования.
Оптимизировать протокол инсулинотерапии больных сахарным диабетом
2 типа, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии в связи с
наличием хирургической патологии.
Задачи исследования.
1. Оценить прогностическое значение факторов, которые ассоциированы с
сопутствующим сахарным диабетом 2 типа у пациентов в отделении реанима
ции и интенсивной терапии хирургического профиля.
2. Сравнить качество гликемического контроля при разных протоколах
инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в отделении реани
мации и интенсивной терапии хирургического профиля.
3. Сравнить влияние варианта инсулинотерапии на тяжесть и 90-дневную
выживаемость у пациентов с данной патологией.
Научная новизна работы.
Показано, что использование метода непрерывной инфузии инсулина с целевым диапазоном 6,5-8,5 ммоль/л является эффективным методом инсулино-терапии в отделении реанимации и интенсивной терапии у больных хирургического профиля с СД 2 типа в первые 72 часа. Продемонстрирована негативная роль высокой вариабельности гликемии в ухудшении прогноза выживаемости данной категории пациентов в течение 90 дней. Проведена оценка факторов риска смерти в течение 90 дней у больных хирургического профиля с СД 2 типа, находящихся в ОРИТ. Установлено, что на выживаемость пациентов наряду с возрастом, исходной тяжестью состояния, тяжестью хирургической патологии, влияют факторы, ассоциированные с СД 2 типа: гипергликемия при поступлении, компенсация СД 2 типа до госпитализации, уровень гликированного гемоглобина, нефропатия. Эти факторы увеличивают риск смерти в ОРИТ хирургического профиля.
Теоретическая и практическая значимость исследования.
Практическая значимость определяется отягощающим влиянием СД 2 типа у пациентов с различной хирургической патологией, находящихся в ОРИТ. В настоящее время не всегда используется адекватная инсулинотерапия у данной категории пациентов. Внедрение полученных в данной работе данных поможет
врачам ОРИТ оптимизировать лечение методом непрерывной инфузии инсулина и дробными подкожными инъекциями инсулина у данной категории пациентов. Показана важность использования метода непрерывной инфузии инсулина у больных хирургического профиля с СД 2 типа, находящихся в ОРИТ. Проведена оценка факторов, влияющих на изучаемые показатели эффективности и безопасности инсулинотерапии у пациентов хирургического профиля с СД 2 типа, находящихся в ОРИТ.
Методология и методы исследования.
В исследование включено 89 пациентов, госпитализированных в ОРИТ МЛПУ «Городская больница № 5» в период с 2009 по 2012 г. по поводу различной острой хирургической патологии, имеющих СД 2 типа или гипергликемию > 11 ммоль/л. При поступлении в ОРИТ пациенты рандомизированы на 4 группы. В группе 1 (n=25) и 2 (n=20) поддерживался уровень гликемии 6,5 - 8,5 ммоль/л. В группе 3 (n=21) и 4 (n=22) поддерживался уровень гликемии 8,6-11,0 ммоль/л.
Исследуемые группы не различались по возрасту, характеру хирургической патологии, исходной тяжести состояния, длительности диабета и степени декомпенсации. Контроль инсулина в первые 72 часа осуществлялся инсулином короткого действия путем внутривенной инфузии (гр.1 и 3) через инфузомат или подкожных инъекций (гр.2 и 4). Мониторинг гликемии осуществлялся с частотой 1 раз в 1-3 часа. Оценивались 72-часовая динамика тяжести по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений), количество гипогликемий, 90 - дневная выживаемость. Ретроспективно также рассмотрено влияние характеристик диабета, структуры хирургической патологии и показателей качества гликемического контроля на риск неблагоприятного исхода. Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (“StatSoft Inc.”, USA).
Положения, выносимые на защиту.
1. Непрерывная внутривенная инфузия инсулина по сравнению с дробными подкожными инъекциями обеспечивает лучшее качество гликемического
контроля у больных сахарным диабетом 2 типа, помещенных в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с хирургической патологией, что выражается в более быстром достижении целевого диапазона концентрации глюкозы крови, проявляется меньшей вариабельностью гликемии, более редкими гипог-ликемиями и меньшим расходом инсулина.
-
У больных хирургического профиля в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в первые 72 часа пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии контроль гликемии, выполняемый непрерывной внутривенной инфузией инсулина, имеет преимущество перед дробными подкожными инъекциями этого гормона как в целевом диапазоне концентрации глюкозы крови 6,5-8,5 ммоль/л, так и в диапазоне 8,6-11,0 ммоль/л, что подтверждается достоверно большей 90-дневной выживаемостью и лучшей динамикой общего состояния по шкале Apache II.
-
Наряду с возрастом, исходной тяжестью состояния, тяжестью хирургической патологии огромное значение имеют факторы, ассоциированные с сопутствующим сахарным диабетом. Эти факторы в не меньшей степени увеличивают риск смерти в первые 90 дней после госпитализации пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля: гипергликемия при поступлении 20 ммоль/л – в 2,9, длительность диабета 10 лет – в 1,6, нефропатия - в 1,7, НвА1с 9% - в 1,5, вариабельность гликемии – в 1,85 раз.
Достоверность и апробация результатов исследования.
О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточное количество наблюдений, современные методы исследования и данные статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными фактическими данными, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.
Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры эндокриноло
гии и внутренних болезней Нижегородской государственной медицинской ака
демии, на 3-м международном конгрессе «Congress on Controversies to Consensus
in Diabetes, Obesity and Hypertension» (Прага, 2010), XVI медико-социальном
форуме «Дни диабета в Нижегородской области» (Нижний Новгород, 2011), на
учно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая
школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медици
ны» (Санкт-Петербург, 2012), 48th Annual Meeting of the European Association for
the Study of Diabetes (EASD), (Germany, Berlin, 2012), 7th International
Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD 2014) poster presentation 5-8 февраля 2014 г. Вена, Австрия.
Этиология и патогенез развития гипергликемии у пациентов хирургического профиля в ОРИТ
Любая стрессовая реакция организма вследствие травмы, кровотечения, ожогов, гипоксии, инфекции, шока, операции как у больных СД, так и у лиц, не страдающих им, вызывает существенное нарушение метаболизма, одним из проявлений которого является развитие синдрома гиперметаболизма и гипергликемии как его составляющей. Развитие гипергликемии связывают с повышением уровня контринсулярных гормонов, активацией липолиза, протеолиза и цикла Кори. При этом происходит изменение пострецепторного сигнала в клетках скелетной мускулатуры, в результате чего отмечается ингибиция пируватдегидрогеназы – ключевого фермента, являющегося посредником между путем гликолиза Эмдена–Мейергофа и циклом трикарбоновых кислот [30]. Снижение активности пируватдегидрогеназы ведет к неполному окислению глюкозы, накоплению пирувата и стимуляции глюконеогенеза [31]. Существенную роль в стабилизации гипергликемии в условиях стрессорного ответа на повреждение играет резистентность к инсулину клеток скелетной мускулатуры, гепатоцитов, жировой ткани в сочетании с относительной инсулиновой недостаточностью, связанной с ограниченной компенсаторной способностью -клеток поджелудочной железы [32]. Развитие устойчивости клеток к действию инсулина в свою очередь связано с сопутствующей стрессу «медиаторной бурей» – выбросом в системную циркуляцию контринсулярных гормонов, катехоламинов и провоспалительных цитокинов. Основные механизмы, способствующие формированию стрессорной гипергликемии, представлены в таблице 1.1 (по В.А. Руднову). При разных критических состояниях доминируют различные механизмы, реализующие СГ. У септических больных наиболее существенное значение в запуске СГ имеют провоспалительные цитокины, тогда как при механической травме главной причиной является повышение продукции глюкозы в печени, а не повреждение утилизации тканями [49, 51, 53]. При тяжелых ожогах, на начальных этапах, глюкагон – ведущий фактор, способствующий поддержанию гипергликемии. В дальнейшем, несмотря на повышение уровня инсулина в крови, сохраняющаяся длительное время стрессовая гипергликемия (более 3 недель) в большей степени связана с инсулинорезистентностью [42,54]. Усилению и поддержанию инициированной эндогенными медиаторами гипергликемии может способствовать ряд лекарственных средств, широко используемых в практике интенсивной терапии, например экзогенное введение эпинефрина/норэпинефрина и других симпатомиметиков, глюкокортикоидов (ГК) и ряда цитостатиков (циклоспорин, такролимус) [51, 54, 80]. Характерно, что совместное введение катехоламинов и ГК в три раза чаще сопровождается развитием гипергликемии [42,53]. Некорректное введение парентерального или энтерального питания пациентов ОРИТ также может способствовать повышению уровня глюкозы крови: например, при введении декстрозы развитие гипергликемии зарегистрировано у 50% пациентов [80].
Адекватность анестезиологического пособия, выбор его метода и нейровегетативной стабилизации в послеоперационном периоде влияют на выраженность операционного стресса и, следовательно, на способность организма к поддержанию уровня глюкозы крови после хирургических вмешательств. По-видимому, наиболее благоприятным методом, снижающим риск развития гипергликемии в послеоперационном периоде, является эпидуральная анестезия [111]. Применение ингаляционной анестезии связано с определенным риском развития гипергликемии: например, применение изофлюрана одновременно повреждает усвоение глюкозы и повышает ее продукцию. Внутривенная анестезия с высокими дозами опиоидов в значительной мере ослабляет гипергликемический ответ на операционную травму [111, 203]. В эксперименте было также показано, что свободной циркуляции глюкозы в крови способствует интенсивное волемическое возмещение, а выраженность резистентности к инсулину определяется длительностью операции и может сохраняться в течение нескольких недель [116].
Клиническая храктеристика больных
Обследовано 89 больных сахарным диабетом 2 типа с различной хирургической патологией в возрасте от 48 до 82 лет, находящихся в ОРИТ. Основные клинические характеристики включенных в исследование больных представлены в таблице 2.10.
Среди исследуемых пациентов женщин было 67,5%, мужчин – 32,5%. Возраст женщин был больше, чем у мужчин.
Стенокардия напряжения наблюдалась у 72% больных. Гипертоническая болезнь встретилась всего у 85%, гипертоническая болезнь 2 степени, стадии – у 64% больных, 2 степени, стадии – у 21% пациентов.
Исходная характеристика параметров СД 2 представлена в таблице 2.11.
Длительность СД 2 составила от 0 до 25 лет. У 9 больных (17,5%) СД 2 был впервые диагностирован при госпитализации в стационар, 24 пациента (30%) страдали этим заболеванием более 10 лет.
Признаки диабетической ретинопатии выявлены у 34% больных, нефропатии с различной степенью тяжести ХБП – у 48% больных. Самым частым осложнением СД 2 оказалась диабетическая периферическая дистальная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПНП) – 91%. Наличие осложнений СД 2 ассоциировано с большей его длительностью (см. таблицу 2.11).
На момент включения в исследование 1 пациент находился на диете (стол № 9). Инсулинотерапию, в том числе и комбинации инсулинов с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП), получали 37,5% пациентов. Препараты сульфанилмочевины (СМ) получали 25% больных; у использовались Диабетон МВ и Манинил. Препараты Метформина (М) – Сиофор и Глюкофаж – применялись у 9,5% больных. 27% пациентов получали комбинированную терапию с использованием препаратов СМ и М. В группах по структуре сахароснижающей терапии до поступления в стационар статистически значимых различий не было, р=0,2. Терапия ИБС и ГБ была стандартной для всех пациентов, осуществлялась согласно российским рекомендациям по лечению данной группы пациентов. Все препараты применялись в необходимых дозах.
По всему контингенту обследуемых больных на момент включения в исследование наблюдалась картина хронической декомпенсации углеводного обмена по всем параметрам. Уровень HbA1c составил 8,5% (7,3–11,3)%, 8,1% (7,4–10,7)%, 8,6% (7,5–9,7)% и 8,3% (7,1–9,4)% в группах 1, 2, 3 и 4 соответственно. Уровень HbA1c 6,5% имели только 4 пациента (4,4%). Таким образом, подавляющее большинство пациентов имели НbА1с 7,5% (85%).
Как уже отмечалось, ДН выявлялась у 48% включенных в исследование пациентов. Кроме того, установлено, что при увеличении длительности СД 2 растет и тяжесть ХБП. Данные исследования функции почек представлены в таблице 2.12.
Уровень креатинина крови в группах достоверно не отличался и составил соответственно 91,6 [76,6–109,6]. С помощью электронного калькулятора был произведен расчет СКФ в четырех группах: в группе 1 медиана СКФ составила 60 [56–72], в группе 2 – 64 [50–73], в группе 3–62 [49–74], в группе 4 – 65 [52–76], р=0,2.
Как видно из представленных данных, большинство больных в группах (77,6, 56, 26,6, 32% больных соответственно) имели 2-ю стадию ХБП, что соответствует повреждению почек с незначительно выраженным снижением СКФ. По количеству больных с 1-й и 2-й стадией ХБП достоверной разницы в группах не выявлено (р=0,07); количество больных с 3-й и 4-й стадиями ХБП в двух группах достоверно не различалось, р=0,1. Следует отметить, что терминальную стадию ХБП со СКФ 15 мл/мин не имел никто. Структура поражения почек у данной категории больных отражена на рисунке 2.4.
Как видно из таблицы 2.13, пациенты не имели статистически значимых различий по структуре хирургической патологии. Количество оперированных больных также не имело статистически значимых различий между группами (1 группа – 88%, 2 группа – 76%, 3 группа – 75%, 4 группа – 81%, p=0,11).
Все больные находились в отделении реанимации и интенсивной терапии от 3 до 11 суток. Часть пациентов находилась на парентеральном питании (в группе 1 16 (64%), во группе 2 - 10 (50%), в группе 3 13 (61%), в группе 4 9 (39%)). Все больные получали инфузионную терапию: кристаллоидные растворы, плазмозамещающие растворы, а также препараты для парентерального питания: растворы аминокислот, жировые эмульсии, глюкозу. На каждые 200 мл 4% глюкозы пациентам с СД 2 типа добавлялось 8 Ед инсулина короткого действия.
Терапия больных в группах проводилась согласно стандартам лечения.
Оcтрый аппендицит (МКБ-10-К35).
Лабораторные исследования: общий анализ крови, сахар крови, группа крови и резус-фактор, общий анализ мочи.
Аппаратные исследования (ЭКГ, рентгенография органов брюшной полости, УЗИ и другие исследования) по специальным показаниям.
Вопрос о выборе метода анестезии при неосложненных формах острого аппендицита, особенно у детей, беременных женщин и у лиц старческого возраста решается индивидуально с участием анестезиолога. Местная анестезия используется как исключение. Наличие клинических признаков разлитого перитонита служит показанием к изначальному планированию эндотрахеального метода наркоза с миорелаксацией. Острые желудочно-кишечные кровотечения (шифр-МКБ-10-К25.0). Состояния, объединяемые данным шифром, могут быть осложнениями более 100 различных заболеваний и синдромов. Стандартизация диагностики и лечения всех форм желудочно-кишечных кровотечений невозможна. Поэтому в качестве объектов стандартизации выбраны наиболее распространенные формы: кровотечения из острых и хронических гастродуоденальных язв и гастроэзофагеальные кровотечения при синдроме портальной гипертензии, а также состояния и синдромы, часто выявляемые в процессе дифференциальной диагностики указанных форм геморрагический эрозивный гастрит, синдром Мэллори-Вейсса, язва Даллафуа, кровотечения из злокачественных и незлокачественных опухолей желудка (не диагностированных ранее по данным анамнеза). В целом обозначенные формы составляют до 80% состояний, объединяемых в синдром «Острые желудочно-кишечные кровотечения». Группа больных с выраженными признаками постгеморрагической анемии (тяжелая степень кровопотери), но без явных признаков продолжающегося кровотечения в просвет желудочно-кишечного тракта направляется в ОРИТ, где после постановки катетера в магистральную вену и начала интенсивной инфузионной терапии проводится комплексная диагностика основных нарушений общесоматического статуса, оценивается тяжесть кровопотери и составляется программа ее восполнения, ориентированная на реальные возможности обеспечения. Параллельно осуществляются диагностические мероприятия по распознаванию источника кровотечения, установлению факта его продолжения или остановки, а также лечебные мероприятия с целью достижения временного или устойчивого гемостаза при наличии более или менее убедительных признаков продолжающегося кровотечения.
Вариабельность гликемии при использовании различных протоколов инсулинотерапии
В таблице 3.1. представлены характеристики вариабельности гликемии в течение 72 часов. По уровню среднесуточной гликемии между четырьмя группами была выявлена достоверная разница (р=0,01), также была выявлена достоверная разница по уровню минимальной гликемии в течение трех суток (р=0,03). Кроме того, было получено достоверное различие между группами по средней амплитуде гликемии в течение трех суток (р=0,001) и максимальное изменение уровня глюкозы в течение трех суток. Таким образом, в группах 1 и 3, где использовался метод непрерывной инфузии инсулина, суточные колебания гликемии, максимальное изменение уровня глюкозы в течение трех суток были значительно меньше, чем в группах 2 и 4, где использовались дробные подкожные инъекции инсулина. Рисунок 3.5. Средняя амплитуда гликемического размаха в течение 3 суток (р=0,001)
На рисунке 3.5 показана средняя амплитуда гликемии в группах в течение 72 часов. В группе 1 средняя амплитуда гликемии составила 1,1 ммоль/л, в группе 2 – 3,4 ммоль/л, в группе 3 и 4 - 0,9 и 2,9 ммоль/л соответственно. Между группами была выявлена достоверная разница (р=0,001). Средняя амплитуда гликемии в течение 72 часов была достоверно ниже в группах, где использовался метод непрерывной инфузии инсулина, по сравнению с группами с дробным подкожным введением инсулина. Рисунок 3.6. Максимальное изменение уровня глюкозы крови в течение 3 суток
Как видно на рисунке 3.6, наибольшее максимальное изменение уровня гликемии в течение 3 суток наблюдалось в группе 2, где использовались дробные подкожные инъекции инсулина. Наименьшее изменение уровня глюкозы крови наблюдалось в группе 3, где целевыми уровнями гликемии были 8,6–11,0 ммоль/л. Таким образом, на максимальное изменение гликемии влияет как метод инсулинотерапии, так и целевой уровень гликемии у пациентов. Более высокий целевой уровень гликемии, а также использование метода непрерывной инфузии инсулина дают меньшую вариабельность гликемии у пациентов. Между группами была получена достоверная разница (р=0,02).
Во всех группах у пациентов в течение 3 суток встречались гипогликемии, но частота их существенно различалась. Данные о частоте биохимических гипогликемий (уровень глюкозы крови 3,9 ммоль/л) представлены на рисунке 3.7. Распределение гипогликемических событий по группам различается статистически достоверно (р=0,001), хотя это преимущественно зависит от очень большой частоты их в группе 2. Столь большая их частота ставит под серьезный вопрос возможность применения использованного в этой группе протокола по соображениям безопасности.
Корреляционная таблица (таблица 3.2) показывает связь между различными показателями вариабельности гликемии в группах. Как видно из таблицы, достоверно корреляционная связь имеется между показателями минимальной гликемии в течение 3 суток и среднесуточной гликемией (R=0,24; p=0,019). Также достаточно сильная корреляционная связь – между максимальным изменением уровня глюкозы крови в течение 3 суток и средней амплитудой (R=0,6; p=0,001). Отсутствие корреляционной связи отмечена между показателями среднесуточной гликемии и средней амплитудой гликемического размаха в течение 3 суток (R=0,06; p=0,55). В связи с тем, что эти показатели не зависят друг от друга, можно предположить, что они могут характеризовать разные аспекты гликемического контроля. Можно сделать вывод, что средняя амплитуда гликемического размаха в большей степени зависит от метода инсулинотерапиии, а среднесуточная гликемия в большей степени зависит от заданного целевого уровня гликемии. В свою очередь именно два этих параметра формируют остальные характеристики гликемического профиля.
Место протокола инсулинотерапии в ряду факторов, определяющих течение и прогноз пациентов в ОРИТ хирургического профиля
Течение СД 2 типа и прогноз пациентов в ОРИТ зависел от многих факторов. Для более глубокой интерпретации результатов, представленных в параграфе 4.1, нами рассмотрены риски неблагоприятных исходов, связанные с факторами, ассоциированными с СД 2, протоколом инсулинотерапии, возрастом и хирургической патологией наблюдаемых пациентов.
Группы выживших и умерших имеют достоверные различия (таблица Влияние имеют возраст, наличие гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, исходная тяжесть состояния по шкалам APACHE II, SAPS II. По полу, ИМТ достоверных различий в группах выявлено не было. В таблице 4.3 рассмотрены факторы, связанные с СД 2 типа у пациентов. Видно, что все факторы имеют значения: длительность СД 2 типа, нефропатия, гликемия при поступлении. Это подтверждают и другие авторы [1]. Также имеются и те показатели, которые связаны с протоколом лечения. В группах имеются достоверные различия по показателям со средней амплитудой колебания гликемического размаха (MAGE), удержанием значений глюкозы крови в целевом диапазоне, количество гипогликемий. Особого внимания заслуживает величина MAGE. Неблагоприятное влияние высокой вариабельности гликемии в первые 72 часа пребывания больных в ОРИТ на 90-дневную выживаемость показано кривыми КапланаМейера на рис 4.1. Как было показано в главе 3, величина MAGE является важнейшей характеристикой метода инсулинотерапии ее значение при использовании ВВИТ значительно ниже, чем при ПКИТ. Также, безусловно, может играть роль и хирургическая патология. При рассмотрении наиболее частой хирургической патологии установлено, что некоторые заболевания значительно чаще встречались в группе с неблагоприятным прогнозом: острый панкреатит 9% в группе выживших пациентов и 22% в группе умерших пациентов, р=0,019; желудочно-кишечные кровотечения – 2% в группе выживших пациентов и 26% – в группе умерших пациентов, р=0,0001; синдром диабетической стопы – 30% в группе умерших и 16% в группе выживших, р=0,029 (таблица 4.4).
Для сравнения риска неблагоприятных исходов в связи с разными факторами использована регрессия Кокса. В таблице 4.5 представлен риск смерти (в течение первых 90 дней), ассоциированный с различными факторами. Величина риска выражена показателем Exponent Beta. В таблице представлены только статистически достоверные значения этого показателя.
Анализ риска неблагоприятных исходов со всей очевидностью подтверждает, что риски, ассоциированные с сахарным диабетом 2 типа, не менее, а зачастую и более значительны, чем риски, связанные с основной патологией или возрастом пациентов. Хотя риск, связанный с возрастом (старше 60 лет), не требует особых пояснений, даже он оказывается меньше, чем риск, связанный с высокой гипергликемией (больше 20 ммоль/л) при поступлении в ОРИТ. И особенно примечателен высокий риск (третье место!), который занимает показатель вариабельности гликемии (MAGE) в течение 72 часов, который в значительной мере определяется методом инсулинотерапии (ВВИТ или ПКИТ). Одновременно показатель средней гликемии за 72 часа оказывает хотя и статистически значимое, но очень небольшое влияние на риск гибели пациентов. Но средний уровень гликемии, как это было показано в главе 3, является характеристикой, отражающей целевой диапазон, используемый при инсулинотерапии, который действительно в значительно меньшей степени, чем метод введения инсулина, оказывал влияние на исходы основного заболевания.
Разумеется, свой вклад в риск смерти пациентов в течение 90 дней вносят и иные факторы, связанные как с диабетом, так и с хирургической патологией.
В таблице 4.6 представлен риск недостаточной динамики общей тяжести состояния пациента по шкале APACHE ( APACHE 5), ассоциированный с различными факторами. Величина риска выражена показателем Exponent Beta. В таблице представлены только статистически достоверные значения этого показателя.
Анализ представленной таблицы показывает, что факторы риска «вялой» динамики общей тяжести состояния за 72 часа в общем схожи с факторами, повышающими риск смерти. Возраст, гипергликемия при поступлении, нефропатия и вариабельность гликемии занимают первые четыре строчки по показателю риска, однако максимальный риск при этом сопряжен с возрастом. Роль хирургической патологии, в том числе хирургического вмешательства, сохраняется, хотя абсолютная величина риска несколько меньше. В целом складывается впечатление, что на 72-часовую динамику тяжести состояния влияние факторов, ассоциированных с СД 2 и протоколом инсулинотерапии, несколько меньше, чем на 90-дневную выживаемость.Риск гипогликемии прежде всего обусловлен факторами, связанными с сахарным диабетом и методом инсулинотерапии, а также с возрастом. На первое место выходит риск, связанный со средней амплитудой гликемического размаха, которая, как было установлено в главе 3, характеризует метод инсулинотерапии.
Итак, факторы, связанные с СД 2 типа и методом инсулинотерапии, существенно влияют на риск изучаемых исходов, и прежде всего – главного из них 90-дневной выживаемости. Это служит подтверждением вывода, сделанного в главе 4.1, что ВВИТ обеспечивает лучшие исходы, чем ПКИТ. При этом в данной главе не было обнаружено убедительного различия между целевыми диапазонами гликемии 6,5–8,5 и 8,6–11,0 ммоль/л как для ВВИТ, так и для ПКИТ. Отчасти это подтверждалось тем, что средний уровень гликемии за первые 72 часа, отражающий целевой диапазон, оказывал хотя и достоверное, но не слишком большое влияние на риск смерти. В то же время выявлялись некоторые данные, которые предостерегали от слишком поспешного вывода о том, что в диапазоне 6,5–11,00 ммоль/л результат инсулинотерапии зависит только от метода введения препарата (ВВИТ или ПКИТ).
Однако некоторые свидетельства различий между разными целевыми диапазонами для ВВИТ (группы 1 и 3) и ПКИТ (группы 2 и 4) все же имелись. Так, в группе 1 по сравнению с группой 3 выявлена тенденция к более быстрой динамике общей тяжести и меньшему сроку пребывания в стационаре, но при этом имеется тенденция к более частым гипогликемиям. В группе 4 по сравнению с группой 2 также отмечена тенденция к более быстрой динамике общей тяжести и меньшему сроку пребывания в стационаре, при этом число гипогликемий было достоверно меньше, чем в группе 2.
В связи с этим представлялось интересным выяснить возможную неоднородность этих групп по факторам, не связанным с СД 2 типа, влияние которых могло бы нивелировать возможный эффект, связанный с целевым диапазоном в рамках одного метода инсулинотерапии. Такая неоднородность изучена для тех факторов, значимость влияния которых на риск исходов подтверждена с помощью регрессии Кокса.
Хотя при множественном сравнении наблюдаемых групп по возрасту статистических различий выявлено не было, при сравнении указанных пар по доле пациентов в возрасте 60 лет, с которым и было связано изученное увеличение риска, такие различия выявились. Так, между группами 1 и 3, где использовался ВВИТ, была выявлена разница в пользу группы 1 (56 и 33% соответственно, р=0,003), а также между группами 2 и 4, протоколы которых предполагали ПКИТ, также имелись значимые различия в пользу группы 4 (40 и 69,5% соответственно, р=0,0001).
