Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
Глава II. Материал и методы исследования
Глава III. Результаты собственных исследований
1. Результаты лечения больных раком шейки матки сочетанной лучевой терапией
2. Результаты лечения больных раком шейки матки при применении сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной химиотерапией гидроксимочевиной .
3. Результаты лечения больных при применении сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной химиотерапией производными платины
4. Сравнение результатов лечения больных раком шейки матки в зависимости от программы химиолучевого лечения
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Результаты лечения больных раком шейки матки сочетанной лучевой терапией
- Результаты лечения больных раком шейки матки при применении сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной химиотерапией гидроксимочевиной
- Результаты лечения больных при применении сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной химиотерапией производными платины
- Сравнение результатов лечения больных раком шейки матки в зависимости от программы химиолучевого лечения
Введение к работе
Высокая заболеваемость раком шейки матки (РШМ) и смертность от данной патологии на протяжении последних десятилетий позволяет считать исследование всех аспектов данного вопроса одним из самых актуальных в клинической онкологии.
Рак шейки матки занимает второе место среди всех злокачественных новообразований женских половых органов.
По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляют около 370000 новых случаев заболевания, из них примерно 190000 женщин умирают от РШМ в течение первого года с момента установления диагноза [21, 90]. Несмотря на то, что РШМ относится к визуально определяемым локализациям, остается высоким удельный вес больных РШМ, имеющих на момент выявления III - IV стадию заболевания (34,2 - 38,8%) [13, 64, 83].
В 2001 году в Российской Федерации было зарегистрировано 12201 первичных больных РШМ (стандартизованный показатель на 100000 женщин составил 11,1)
и от него умерло 6322 женщины. Отношение смертности к заболеваемости раком шейки матки по Российской Федерации достигло 52%, при среднемировом показателе 51%, что свидетельствует о высокой смертности от РШМ у нас в стране [75].
За последние 15 лет изменилась и повозрастная структура заболеваемости РШМ за счет значительного ее увеличения у молодых женщин репродуктивного возраста. Так в возрастной группе 15-24 лет заболеваемость увеличилась в 4 раза [20], а в группе 25 - 34 лет - в 2,5 раза [55].
При этом смертность от РШМ в возрастных группах 20 - 29 и 30 - 39 лет увеличилась в 1,5 раза [23,39, 71, 106].
Сегодня основным методом лечения большинства больных III - IV стадии РШМ является сочетанная лучевая терапия.
Этот метод за последние десятилетия претерпел значительную эволюцию.
Однако, несмотря на достигнутые успехи и внедрение новых программ лучевого лечения, отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии РШМ сохраняются в пределах постоянных цифр.
Поэтому, одной из основных задач клинической онкологии и наиболее важной проблемой для практического онколога является вопрос правильного выбора программы лечения, адекватной злокачественному процессу и последующей оценки эффективности системы лечебных воздействий.
Это обусловлено тем, что до настоящего времени нет четких показаний к единым комбинированным и комплексным методам лечения. Помимо этого, обилие существующих методов лечения данной патологии значительно затрудняет онкологов в выборе рационального плана индивидуального лечения. Немаловажным фактором, влияющим на выбор того или иного метода лечения, является его экономическая стоимость.
Выше перечисленное диктует необходимость продолжения научных исследований по разработке новых и усовершенствования уже существующих методов лечения рака данной локализации, в том числе методов комбинированного и комплексного РШМ.
Исследования в этой области, направленные прежде всего на повышение эффективности лекарственной терапии, которая все чаще используется с сочетанной лучевой терапией, что
рассматривается актуальным направлением в современной онкогинекологии [9, 51].
Цель исследования.
Повышение непосредственных и отдаленных результатов
лечения рака шейки матки, повысить выживаемость и качество
жизни данной категории больных благодаря
усовершенствованию методов комбинированного и
химиолучевого лечения.
Задачи исследования.
Для реализации этой цели нами были сформулированы основные задачи настоящего исследования:
1. дать оценку результатов сочетанного лучевого лечения
местнораспространенного рака шейки матки II - IV стадии;
изучить эффективность лучевого лечения рака шейки матки II - IV стадии в сочетании с системной химиотерапией препаратами платины;
изучить результаты лучевого лечения рака шейки матки II — IV стадии в сочетании с системной химиотерапией производными гидроксимочевины;
провести сравнительный анализ токсических реакций при комбинировании сочетанной лучевой терапии с системной химиотерапией гидроксимочевиной и цисплатином.
5. провести сравнительный анализ отдаленных результатов
лечения в трех группах больных и определить наиболее
эффективный вариант сочетания лучевого лечения с
конкретным цитостатиком.
Новизна исследования.
Проведена оценка эффективности традиционной сочетаннои лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки II - IVb стадии, в сочетании с системной химиотерапией препаратами группы цисплатина и гидроксимочевины.
Разработаны, клинически апробированы и внедрены научные принципы оптимизации радикального комплексного лечения рака шейки матки, основанные на оценке чувствительности опухоли к проводимому лечению и разработаны методы его коррекции.
Определены рациональные подходы к использованию комбинированного и комплексного лечения в зависимости от степени распространенности процесса, гистологического строения опухоли, возраста, наличия сопутствующей патологии и др. факторов.
Положения, выносимые на защиту.
Комплексное химиолучевое лечение рака шейки матки препаратами платины (цисплатин) в силу незначительной выраженности токсического воздействия на организм, достаточной эффективности и экономической доступности может быть рекомендовано как один из вариантов эффективного лечения больных с факторами неблагоприятного прогноза.
Обзор литературы.
На протяжении десятилетий основным методом лечения большинства больных раком шейки матки остается сочетанная лучевая терапия. Внедрение в практику новых технологий лучевого лечения на сегодняшний день, тем не менее, не позволяет добиться значительного улучшения результатов в лечении достаточно большого контингента больных РШМ с местно распространенными формами опухоли.
Так, в начале 70-х годов XX века 5-летняя выживаемость после сочетанной лучевой терапии составляла по данным разных авторов для Т2 стадии 40,7 - 68,5%, для Т3 - 21 - 44% [31, 34, 38,63,64,104].
В настоящее время свыше одного года живет не более половины радикально леченных больных. По данным различных авторов показатели летальности на первом году после проведенного лечения у женщин репродуктивного возраста варьируют от 22,5% до 39% [24, 39, 68, 70, 77].
Основной причиной высокой летальности являются ранние
местные рецидивы и раннее отдаленное метастазирование. Е.Е.
Вишневская (1983), СВ. Канаев, В.Г. Туркевич, В.В.
Авакумова (1998), Г.М. Жаринов с соавт. (2002), J.A. Benda (1985) установили, что ранние местные рецидивы и отдаленные метастазы в 35 - 42% случаев приводят к летальным исходам в течение первого года после проведенного лечения [15, 26, 27, 81].
По данным О.М. Ким (1986), B.C. Крауз с соавт. (1988), А.А. Левицкого с соавт. (2002) и Н. Anton-Culver et al. (1992) даже при раке шейки матки IB - ИА стадии у больных, получивших комбинированное лечение в полном объеме рецидивы диагностируются в 18,7 - 20,5% [29, 43, 48, 78]. Из них в малом тазу - 60,7%, за его пределами - 25,2% и сочетанные — 14,3% [22].
Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями шейки матки влекут за собой поиск новых вариантов и способов лечения, дополняющих лучевую терапию.
Методы проведения химиолучевой терапии при раке шейки матки изучаются с 70-х годов XX века (Л.Я Розенко, 1975; В.Ф. Савинова, 1979; G. Piver 1974; C.R. Stanhope et al., 1980), но до настоящего времени ответы на вопросы об истинной роли химиотерапии при РШМ не решены.
Многие теоретические и практические вопросы химиотерапии при РШМ недостаточно изучены. Нет достоверных данных, подкрепленных результатами длительного динамического наблюдения за больными, о преимуществах введения той или иной схемы цитостатиков с точки зрения их эффективности, дозировки, в улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения распространенных форм рака шейки матки при различных типах гистологического строения опухоли.
Несмотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрение различных вариантов динамического фракционирования дозы, применение различных видов радиомодификаторов и радиопротекторов, включение в схему лечения различных групп цитостатиков и их комбинаций в схемах лечения и других методических приемов, среднестатистические цифры выживаемости больных раком шейки матки II - III стадий не превышают по данным С.Я. Максимова (2002) и Yuan С. (2003) 55,0 - 60,0% [51, 128].
Одной из причин этого является генетическая и цитокинетическая резистентность рака шейки матки к
существующим в настоящее время способам лечения, и, в том числе, к лучевой терапии [89].
Среди других факторов необходимо выделить повышенную активность Р-гликопротеинового «насоса», выбрасывающего цитостатик из опухолевых клеток в связи с экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости, а также детоксикацию лекарств благодаря гену глутатион-5-трансферазы [95, 100].
В последние три десятилетия ведущие онкологические центры мира активно накапливают клинический опыт химиолучевой терапии рака шейки матки у первично неоперабельных больных. Кроме того, в последнее время имеет место тенденция отказа от ультрарадикальных операций в связи с тем, что это не приводит к увеличению продолжительности жизни больных, но в то же время сопровождается высокой частотой тяжелых осложнений [3, 107, 117].
Использование верхних пределов суммарных очаговых доз при проведении сочетанной лучевой терапии приводит к повреждению тканей и органов малого таза, что в свою очередь, лимитирует дальнейшее увеличение дозы облучения и ухудшает качество жизни больных. Однако исследования В.В. Кузнецова
(1980), B.C. Крауз с соавт. (1988), Г.В. Голдобенко (2000), Т. Arai (1984) и О. Bleker (1993), изучивших результаты различных методов лечения больных рака шейки матки I - IV стадий показали, что у больных с регионарными метастазами возможности излечения лучевыми методами иллюзорны, в то время как применении различных вариантов комбинированного лечения значительно улучшает прогноз [19, 43, 44, 79, 87].
Применение цитостатической терапии усиливает лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в те фазы клеточного цикла, которые они наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Кроме того, цитостатики уменьшают число опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии [122].
В настоящее время одним из наиболее перспективных путей повышения эффективности химиолучевой терапии рака шейки матки является применение платиносодержащих схем лечения.
Данные зарубежной и отечественной литературы свидетельствуют о накоплении положительного, но весьма ограниченного опыта по их применению [9, 13, 14, 32, 124, 125].
Это объясняется многообразием механизмов действия цитостатических препаратов: кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, они ингибируют также репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли [103,105,113].
По данным В.В. Кузнецова с соавт. (2002) и J.D. Bloss et al. (1995) использование внутривенной инфузии цисплатина в дозе 100 мг/м в схеме химиолучевой терапии рака шейки матки позволяет достигать полной регрессии первичной опухоли и патоморфоза IV степени более чем у одной трети больных раком шейки матки, регрессии более 50% при патоморфоз III степени —у половины леченных больных. Регрессия менее 50% при патоморфозе I - II степени достигается примерно у одной четверти леченных женщин [45, 88].
Рандомизированные исследования С.Н. Buckley (1996), Y. Minagjwa (1997), Т. Kamura (1999) и L.D. Roman (2000) показали отчетливое увеличение 3-летней выживаемости на 10,0 - 15,0% в
группах больных после химиолучевого лечения по сравнению с самостоятельной сочетанной лучевой терапией [94, 108, 112, 121].
Исследования H.W. Bruijn (1998) также подтвердили достоверность значительного положительного эффекта химиолучевой терапии по сравнению только с лучевым методом [91].
Проследив результаты лечения больных раком шейки матки IB стадии, из которых 186 человек (I группа) получали только лучевую терапию, а 183 (II группа) - химиолучевое лечение с введением цисплатина в дозе 40 мг/м ежедневно в течение 6 недель на протяжении курса лучевой терапии. Суммарная доза облучения на первичную опухоль в обеих группах составляла 75 Гр, а на зоны регионарного метастазирования - 55 Гр.
Совместное назначение лучевой терапии и цитостатика относительно удовлетворительно переносилось больными и позволило практически в 2 раза снизить частоту регионарного метастазирования с 39% в первой группе до 16% во второй, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни.
Показатели 3-летней выживаемости составили в группе химиолучевой терапии 84%, в группе больных получивших только комбинированное лечение - 68% (р = 0,008). Отмечено также снижение риска смерти от рака шейки матки на 46% при применении комплексного лечения.
Безрецидивная 5-летняя выживаемость среди больных раком шейки матки IB - IV стадии, получивших одновременно с дистанционной лучевой терапией на область малого таза химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м в I день и 5-фторурацилом 4 мг/м внутривенно 5-суточной непрерывной инфузии, составила 67%; в контрольной группе, где аналогичным больным проводилась только сочетано-лучевая терапия — 40%.
Общая 5-летняя выживаемость составила соответственно 73% и 58% (р = 0,004). Частота развития отдаленных метастазов в группе, получавших химиолучевое лечение была почти в 3 раза меньше, по сравнению с контрольной группой (13% и 33% соответственно), что привело к снижению риска смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению с лучевой терапией.
По данным И.А. Косенко (2000) Химиолучевая терапия рака шейки матки с применением 5-фторурацила и цисплатина
обуславливает частичную регрессию опухоли у всех больных на 20 — 45% от исходного объема [33].
R. Rose et. al. (1999) сравнил эффективность применения цисплатина, его комбинации с 5-фторурацил ом и гидроксимочевиной и приемом только Гидреа в схеме комплексного лечения рака шейки матки ИВ, III и IVA стадий у 526 больных [122].
В I группе больные получали лучевую терапию и одновременным назначением гидроксимочевины в дозе Зг/м 2 раза в неделю в течение 6 недель. Во II группе вводился цисплатин по 40 мг/м еженедельно в течение 6 недель. В III -использовалась схема из трех цитостатиков: цисплатин по 50 мг/м внутривенно в 1-й и 29-й дни, 5-фторурацил 4г/м в непрерывной инфузии в 1-4 и 29-32 дни и гидроксимочевина 2г/м внутрь 2 раза в неделю в течение 6 недель. Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр или 51 Гр с последующей брахитерапией через 3 недели в дозе 40 Гр при ИВ стадии или 30 Гр при III - IVa стадиях.
Суммарная очаговая доза на точки А составила 81 Гр, на точки В - 55 - 60 Гр. В группах, где больные получали препараты платины, 2-летняя безрецидивная выживаемость была достигнута
у 65,5%, по сравнению с 47% у больных, получавших гидроксимочевину.
Относительный риск смерти больных от осложнений при платиносодержащей схеме лечения составил 0,61 — 0,58 (показатель смерти в группе больных, получавших гидроксимочевину, составил 1), то есть был ниже на 42% и 39% соответственно. Учитывая меньшую степень токсичности цисплатина в монорежиме по сравнению с комбинацией нескольких цитостатиков, сочетание цисплатина и лучевой терапии признано в этом исследовании наиболее целесообразным.
По результатам большого рандомизированного исследования GOG (протокол №110) было также отмечено, что наиболее эффективными являются схемы с использованием цисплатина [122].
Увеличение продолжительности жизни больных раком шейки матки при химиолучевой терапии достигается за счет снижения частоты местно-регионарных рецидивов (в 3 раза) и отдаленных метастазов (в 5 раз) по сравнению с традиционной лучевой терапией. [35, 99].
Результаты лечения больных с размерами опухоли, соответствующей Т3 стадии, на первом году наблюдения улучшаются, по данным И.А. Косенко (2000), на 32,7%, ближайшие - на 20,8%, отдаленные - на 14%.
Комбинирование сочетанной лучевой терапии с химиотерапией дает большой процент непосредственных объективных эффектов, улучшает качество жизни, но в большинстве случаев незначительно улучшает безрецидивную и общую выживаемость у больных с распространенными формами рака шейки матки: увеличение продолжительности жизни больных, по данным различных авторов, свыше одного года наблюдения на 25 - 33%, свыше 3 лет - на 7 - 12%, свыше 5 лет - на 3 - 7%. [14,40,58, 59,99].
В то же время R. Paercey, М. Brundage, P. Droving et al. (2002) исследовав эффективность назначения цисплатина в схеме комплексного лечения рака шейки матки получили прямо противоположные результаты.
Больные (259 человек) местно распространенным плоскоклеточным раком шейки матки IB - IVa стадии с опухолью более 5 см и гистологически верифицированными
метастазами в лимфоузлы таза были подвергнуты рандомизированному исследованию в пределах 2 групп: в первой группе больным проводили стандартную лучевую терапию и химиотерапию цисплатином 40 мг/м еженедельно, во второй группе - только лучевую терапию.
Проанализировать результаты лечения удалось у 253 больных. Средний период наблюдения составил 82 месяца. За этот период не было получено данных о существенных преимуществах в продолжительности безрецидивного периода, 3-летней (69% и 66% соответственно) и 5-летней выживаемости (62% и 58%) в группе химиолучевого лечения и самостоятельной лучевой терапии [115].
Изучались и другие схемы комплексного лечения. В ранее
опубликованных исследованиях J.D. Bloss, J.A. Blessing, B.C.
Behrens et al. (1993 - 1999) было показано, что добавление
блеомицина к комбинации цисплатина и ифосфамида может
улучшить частоту объективного эффекта химиотерапии и,
возможно, продолжительность жизни больных
распространенным плоскоклеточным раком шейки матки.
В исследование было включено 303 больных, из них эффективность лечения удалось оценить у 287. Все больные были рандомизированы на 2 группы: в первой группе химиотерапия проводилась по схеме CI: цисплатин 50 мг/м + ифосфамид 5 г/м в течении 24-часовой инфузии + месна 6 г/м во время инфузии ифосфамида и в последующие 12 часов. Во второй группе - по схеме СІВ: блеомицин 30 мг 24-часовая инфузия в 1 день, цисплатин 50 мг/м в/в 2 день + ифосфамид 5г/м в течении 24-часовой инфузии и месна в том же режиме.
При изучении отдаленных результатов лечения (2002 год) ни в одной из групп не было зарегистрировано преимуществ по частоте объективного эффекта (32% и 31,2% соответственно), продолжительности безрецидивного периода или общей продолжительности жизни.
Безрецидивная и общая выживаемость зависели от общего состояния больной на момент начала лечения: у больных с начальным статусом по ECOG 0 - риск раннего рецидива и смерти был ниже, чем у больных с показателями ECOG 2.
Добавление блеомицина к комбинации цисплатина и ифосфамида не улучшило отдаленных результатов лечения
больных с распространенным плоскоклеточным раком шейки матки [88].
Большие надежды возлагаются сегодня на цитостатики последних поколений: паклитаксел и иринотекан.
В 2002 году представлены результаты рандомизированного исследования J.P. Curtin, J.A. Blessing, K.D. Webster et al. в котором 280 больных с рецидивами или метастазами рака шейки матки получали химиотерапию цисплатином 50 мг/м или цисплатином 50 мг/м в сочетании с паклитакселом 135 мг/м 24 часа каждые 3 недели 6 курсов.
Комбинация цисплатина и паклитаксела
продемонстрировала достоверно более высокую частоту объективного эффекта (26% и 19%) и увеличение времени до прогрессирования (4,8 и 2,8 месяца).
Однако более высокая эффективность этой комбинации также не сказалась существенных образом на увеличении общей продолжительности жизни, которая составила 9,7 против 8,8 месяца для комбинации и цисплатина соответственно [98].
С. Lhomme, P. Fumoleau, P. Fargeot et al. (1999) была оценена эффективность и переносимость иринотекана (СРТ-11) при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.
В исследование были включены 51 больная в возрасте от 30
до 71 года (средний возраст 47 лет) с гистологически
подтвержденным, неоперабельным, прогрессирующим,
метастатическим или рецидивирующим раком шейки матки, не получавших лучевую терапию в течение предыдущих 3 месяцев и никогда ранее не получавших химиотерапии.
Начальная доза иринотекана составляла 350 мг/м каждые 3 недели и могла уменьшаться в зависимости от токсичности. В случае достижения полной регрессии планировалось проведение еще 6 курсов химиотерапии. При частичной регрессии лечение прекращалось в случае прогрессирования заболевания, или появления признаков тяжелой токсичности. При стабилизации болезни проводили еще 3 курса лечения.
Больные при анализе результатов лечения были разделены на 2 группы: группа А - имевшие более одного измеряемого метастатического очага в ранее не облучаемых зонах с
прогрессированием заболевания или без него в ранее облученных зонах и группа В - больные, имеющие новые измеряемые очаг(и) в ранее облученных зонах.
Частота объективного эффекта для 51 включенной в исследование больной составил 15,7%: в группе А - 23,5% и в группе В-0%. Медиана времени до прогрессирования и медиана продолжительности жизни составили соответственно 4,0 и 8,2 месяца для группы А и 2,5 и 4,2 месяца для группы В.
В группе В были зарегистрированы 4 смерти, обусловленные токсичностью. У пациенток без предшествующей лучевой терапии на область малого таза заметно реже отмечали осложнения 3-4 степени.
Таким образом, иринотекан оказался эффективен при лечении рака шейки матки с локализацией опухоли вне ранее облученных областей [110].
Неоднократно проводились исследования по оценке эффективности сочетания неоадьювантной химиотерапии рака шейки матки с радикальной операцией, по сравнению с самостоятельной сочетанной лучевой терапией.
В исследовании P. Benedetti-Panic, S. Greggi, G. Scambia et al. (2002) были обобщены наблюдения за 441 больной плоскоклеточным раком шейки матки 1В2 - III стадии. Все больные были рандомизированы на 2 группы: 210 больным была проведена неоадьювантная химиотерапия с включением цисплатина, после чего - операция в объеме радикальной гистерэктомии + тазовой лимфаденэктомии (группа А). У 199 больных (группа В) была проведена лучевая терапия СОД 45-50 Гр с внутриполостной лучевой терапией СОД 20-30 Гр. Запланированное лечение в полном объеме удалось провести только 76% больных из группы А и 72 % больных из группы В.
Адъювантная химиотерапия была проведена 48 (29%) больным перенесшим оперативное вмешательство. Ни в одной группе не было отмечено случаев смертельных осложнений лечения.
5-летняя общая выживаемость составила 58,9% в группе А, 54,5 % в группе В, безрецидивная 5-летняя выживаемость составили соответственно 55,4% и 51,3%. В подгруппе больных со стадией IB2-IIB пятилетняя выживаемость составила 64,7 % в группе А, 60,4 % - в группе В, безрецидивная пятилетняя
выживаемость в этой подгруппе составили соответственно 59,7% и 54,7%. В группе больных со стадией III пятилетняя выживаемость составила 41,6 % в группе А, 36,7 % в группе В, безрецидивная пятилетняя выживаемость в этой подгруппе составили соответственно 41,9% и 36,4%.
Был сделан вывод о том, что комбинированный метод лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающий проведение неоадъювантной химиотерапии по выше названной схеме с последующей операцией, имеет достоверные преимущества только у больных с III (T1-2N1M0) стадией заболевания [85].
Представленные обнадеживающие результаты
исследований последних лет о роли химиотерапии в лечении прогностически неблагоприятной группы больных местно-распространенным и метастатическим раком шейки матки позволяют рассчитывать на значительное улучшение показателей лечения.
Но проблема все же далека от своего разрешения: отсутствуют четкие критерии к назначению тех или иных
схем химиотерапии;
не решен вопрос о последовательности этапов комплексного лечения;
кроме того, проводимые в настоящее время исследования по изучению фармакологического действия новых цитостатиков и их комбинаций, возможно, покажут лучшие результаты лечения рака шейки матки, тем самым переведя его на качественно новый уровень.
Поэтому настоящее научное исследование
предусматривало получение сравнительных результатов в оценке эффективности сочетанной лучевой терапии и двух схем монохимиотерапии с использованием платины и Гидреа.
Материал и методы исследования.
Настоящее исследование обобщает наблюдение за 500 больными раком шейки матки, получивших лечение в Астраханском областном онкологическом диспансере в 1996 -2003 годах.
Возраст больных варьировал от 27 до 78 лет, при этом число больных до 30 лет составило 11 человек (2,2%), в возрасте 30 - 39 лет было 50 больных (10,0%), 40 - 49 лет - 118 больных (23,6%), 50 - 59 лет - 194 (38,8%) и старше 60 лет - 127 больных (25,4%).
По стадиям заболевания больные распределились следующим образом: рак шейки матки II стадии (T2N0M0) диагностирован у 5,8% больных (29); III стадию (T2.3N0,iMo и ТШ-2N,M0) - 82,6% (413 больных) и IV6 стадию ( - 11,6% (58 больных).
Форма роста первичной опухоли в 49,2% наблюдений (246 больных) была экзофитной, в 19,8% (99 больных)- смешанной с распадом и деформацией шейки матки, в 4,2% (21 больная) имел место опухолевый стеноз влагалища. В 26,8% (134 больных)
заболевание протекало без нарушения анатомической формы органа.
У всех 500 больных клинический диагноз рака шейки
матки имел морфологическое подтверждение по
Гистологической классификации опухолей женского полового
тракта ВОЗ (1993): плоскоклеточный ороговевающий и
неороговевающий рак составлял 84,2% (421 больных),
аденокарцинома - 7,4% (37 больных),
низкодифференцированный рак - 8,4% (42 больные), что соответствует данным литературы [6, 21, 83].
Классификация и интерпретация результатов
динамического цитологического исследования мазков с шейки матки в ходе специального лечения основывалась на The Bethesda System (1988, 1991).
Общая клиническая характеристика больных представлена в таблице № 1.
Таблица №1. Общая клиническая характеристика больных.
Таблица №1 (продолжение).
В зависимости от применяемой программы лечения, все больные раком шейки матки были распределены на 3 группы.
Первую группу составили 200 больных РШМ, которым была проведена только сочетанная лучевая терапия (СЛТ).
Средний возраст больных этой группы составлял 55,1 лет, степень распространенности соответствующую T2N0Mo имело 3,5% больных (п = 7), TlbN,M0 и T2.3No-iMo - 90,0% (n = 180), T2-3No-iMi -6,5%(п=13).
В данной изучаемой группе больных плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак шейки матки составлял 89,5% случаев (n = 179), низкодифференцированный рак -6,5% (п = 13), аденокарцинома шейки матки - 4,0% (n = 8).
Во вторую - включено 220 больных, которым проведена
химиолучевая терапия с использованием производного
гидроксимочевины - Гидреа.
Средний возраст больных данной группы составлял 54,5 года, стадию T2N0M0 имело 5,9% больных (n = 13), Т^Ї^Мо и T2.3No-iMo - 80,45% (п = 177), , - 13,64% (n = 30).
По гистологической структуре опухолевого процесса больные второй группы распределились следующим образом: плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак шейки
матки был верифицирован примерно в 85,91% наблюдений (п = 189), низкодифференцированный рак - в 8,18% (n = 18), железистый рак шейки матки - в 5,91% (n = 13).
В третью группу вошло 80 больных, получивших комплексное химиолучевое лечение на основе системной химиотерапии производными платины - цисплатином.
Средний возраст больных данной группы составлял 47,5 лет, степень распространенности процесса, соответствующую T2NoM0 имело 11,25% больных (п = 9), TibNjMo и T2-3N0-1M0 -70,0% (п = 56), T2_3No.,M, - 18,75% (n = 15).
По морфологическому строению больные распределились следующим образом: плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак шейки матки наблюдался в 66,25% случаев (п = 53), низкодифференцированный рак - в 13,75% (n = 11), аденогенный рак шейки матки - в 20,0% (n = 16) (табл. №2).
із j:
S S
S S re
о\
о и
О"
05 Я
о о
о н
н о із as
к п
u>
Распределение больных в изучаемых группах по стадиям заболевания на основе классификации FIGO представлено на рисунке 1.
Рисунок 1. Распределение больных в изучаемых группах (в %) по стадиям заболевания (классификация FIGO).
Все больные, включенные в программу исследования имели соматический статус 0 - 1 по системе ECOG, что позволило реализовать у них радикальные программы облучения и химиотерапии с минимальным числом тяжелых осложнений.
У 58 из них (11,6%) лечение было дополнено расширенной экстирпацией матки с придатками по методу Wertheim в модификации Я.В. Бохмана.
Методика лечения.
Все больные получили двухэтапное лучевое лечение либо в качестве самостоятельного сочетанного лучевого метода, либо в плане комплексного или комбинированного лечения: дистанционная гамма-терапия /самостоятельно (I группа) или в сочетании с неоадьювантной химиотерапией (II и III группы) + расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма (II и III группы) + сочетанная лучевая терапии (самостоятельно (I группа) или в сочетании с адьювантной химиотерапией(И и III группы)/.
Планирование лучевой терапии осуществлялось на основании анатомо-топографических особенностей органов малого таза.
Первый этап лечения - дистанционное облучение — осуществлялось по методике, описанной Fletcher (1980) и А.С. Павловым, К.Н. Костроминой (1983 - 2003), с двух противолежащих фигурных полей (надлобкового и ягодично-кресцового), ширина которых составляла 14-16 см., высота — 16 - 18 см. В зону лучевого воздействия включалась первичная опухоль, параметральная клетчатка и подвздошные лимфатические узлы. Ежедневная очаговая доза на весь
анатомический район составляла 2 Гр, суммарная - 30 Гр. Распределение дозных полей представлено на рисунке 2.
Перед вторым этапом лечения делался двухнедельный перерыв для стихания лучевых реакций и реализации эффекта.
Рисунок 2. Схема планирования дистанционного облучения: а-дозное распределение при облучении малого таза с двух открытых противолежащих полей 15 х 17 см, б- дозное распределение при облучении малого таза с четырех полей 6 х 17 см, в- дозное распределение при облучении малого таза с двух противолежащих полей с центральным блоком.
При поступлении на второй этап оценивалась эффективность проведенной дистанционной лучевой терапии: при положительном эффекте, полной клинической резорбции первичной опухоли, создающей возможности для радикальной операции, и при отсутствии к ней противопоказаний выполняли расширенную экстирпацию матки с/без придатков с последующей сочетанной лучевой терапией.
При частичном, у части больных, ответе опухоли на лечение второй этап включал только лучевое или комплексное лечение.
Сочетанную лучевую терапию на втором этапе проводили чередованием дистанционной и внутриполостной гамма-терапии. СОД от дистанционной лучевой терапии подводили на параметральные отделы клетчатки и лимфатические узлы таза до 24 - 26 Гр (с учетом первого этапа - 54 - 56 Гр).
Внутриполостная гамма - терапия реализована источниками Со.60: 2 фракции в неделю, РОД 5 Гр на точку А, общее их число 6 -7, СОД - 30 - 35 Гр (с учетом доз первого этапа СОД на первичную опухоль составила 60 -65 Гр).
Во второй группе начиная с первого этапа комплексного лечения 220 больным проводили системную монохимиотерапию
производным гидроксимочевины - Гидреа - в дозе 3000 мг/м2 дважды в неделю в течении всех шести недель лучевого лечения.
Медикаментозное сопровождение химиотерапии у больных данной группы проводили по схеме: 60,0 мг дексаметазона и 40,0 мг метоклопрамида гидрохлорида («Церукал») в день приема Гидреа. Далее проводили аэметогенную и симптоматическую терапию с учетом объективного состояния и жалоб больных.
В третьей группе у 80 больных одновременно с началом дистанционной гамма-терапии проводили химиотерапию цисплатином в еженедельной дозе 40 мг/м внутривенно капельно 1 раз в неделю с первой по шестую неделю лучевого лечения включительно.
Терапия сопровождения включала водную нагрузку в объеме 2000,0 мл при инфузии цисплатина, приём 12,0 мг ондансетрона («Emeset») и 60,0 мг дексаметазона за 30 минут до инфузии цисплатина; на следующий день: ондансетрон 8,0 - 12,0 мг/день, дексаметазон 30,0 мг утром и метоклопрамид гидрохлорид до 40,0 мг/день.
В последующие дни препараты сопровождения применяли в дозах, адекватных жалобам больных на тошноту и рвоту.
Алгоритмы лечения больных представлены на схемах 1,2,3.
Рак шейки матки T2-3No-lMo-l
\7
Дистанционная гамма-терапия в дозе 30 Гр
Дистанционная гамма-терапия в дозе 20-25 Гр + эндовагинальная
гамма-терапия в дозе 40 Гр
Схема 1. Алгоритм лечения больных I группы.
Рак шейки матки T2-3No-lMo-l
Дистанционная гамма-терапия в дозе 30 Гр + Гидреа 3 г/м 2 р/ нед
Расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма
V
Дистанционная гамма-терапия в дозе 20-25 Гр + эндовагинальная гамма-терапия в дозе 40 Гр + Гидреа 3 г/м 2 р/ нед
Схема 2. Алгоритм лечения больных II группы.
Рак шейки матки T2-3No-lMo-l
\7
Дистанционная гамма-терапия в дозе 30 Гр + цисплатин 40 мг/м в нед
Расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма
х/
Дистанционная гамма-терапия в дозе 20-25 Гр + эндовагинальная гамма-терапия в дозе 40 Гр + цисплатин 40 мг/м в нед
Схема 3. Алгоритм лечения больных III группы.
Основным критерием выбора химиопрепаратов для настоящего исследования служил механизм их действия.
Выбор гидроксимочевины определялся двумя ключевыми моментами в механизме ее действия:
Ингибирование фермента рибонуклеотид-редуктазы, являющейся важнейшим энзимом для трансформации четырех рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды, необходимые для синтеза ДНК; в результате подавления активности рибонуклеотид-редуктазы происходит ингибирование и гибель клеток в фазе синтеза ДНК (S -фаза клеточного цикла) [25].
Способность гидроксимочевины оказывать влияние на активность полимераз, что приводит к нарушению процесса восстановления ДНК после потенциально летальных повреждений излучением или химическими агентами [12].
Исследования В. Maurer-Schultze et al. (1988) показали, что клетки на фоне действия данного препарата могут включаться в раннюю S - фазу с обычной скоростью и задерживаться в ней до собственной гибели. При этом наблюдается синхронизация деления клеток, которые оказываются ингибированными в G1 —
фазе также, как и клетки, которым удается «выжить» в S - фазе [111].
Цисплатин приводит к аналогичному эффекту, но отличается по механизму действия: бифункционально алкилирует нити ДНК, чем подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывая гибель клеток. Двухступенчато превращается в активную форму. На первом этапе тормозит синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образует метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелаты с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот и таким путем формировать связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК [102]. Способность вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов отчасти обусловлена и влиянием на иммунную систему организма [124].
Следствием нарушением активности полимераз является накопление «ошибок» в ДНК, приводящих клетку к гибели. Этот механизм действия препаратов позволяет использовать их и в качестве радиосенсибилизаторов [123, 125].
Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка в фазе G1, характеризующейся чрезвычайной уязвимостью к облучению [127].
В качестве оборудования для ультразвуковой диагностики использовали аппараты "SA 4800 HD" фирмы MEDISON и "Spectra Master Gateway 2D FX" фирмы Diasonic Sonotron с использованием электронных линейных датчиков 3,5 MHz для трансабдоминального исследования органов малого таза и брюшной полости и 6,5 MHz для трансвагинального исследования.
Результаты лечения больных раком шейки матки сочетанной лучевой терапией
Все больные получили двухэтапное лучевое лечение либо в качестве самостоятельного сочетанного лучевого метода, либо в плане комплексного или комбинированного лечения: дистанционная гамма-терапия /самостоятельно (I группа) или в сочетании с неоадьювантной химиотерапией (II и III группы) + расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма (II и III группы) + сочетанная лучевая терапии (самостоятельно (I группа) или в сочетании с адьювантной химиотерапией(И и III группы)/.
Планирование лучевой терапии осуществлялось на основании анатомо-топографических особенностей органов малого таза.
Первый этап лечения - дистанционное облучение — осуществлялось по методике, описанной Fletcher (1980) и А.С. Павловым, К.Н. Костроминой (1983 - 2003), с двух противолежащих фигурных полей (надлобкового и ягодично-кресцового), ширина которых составляла 14-16 см., высота — 16 - 18 см. В зону лучевого воздействия включалась первичная опухоль, параметральная клетчатка и подвздошные лимфатические узлы. Ежедневная очаговая доза на весь анатомический район составляла 2 Гр, суммарная - 30 Гр. Распределение дозных полей представлено на рисунке 2.
Перед вторым этапом лечения делался двухнедельный перерыв для стихания лучевых реакций и реализации эффекта.
При поступлении на второй этап оценивалась эффективность проведенной дистанционной лучевой терапии: при положительном эффекте, полной клинической резорбции первичной опухоли, создающей возможности для радикальной операции, и при отсутствии к ней противопоказаний выполняли расширенную экстирпацию матки с/без придатков с последующей сочетанной лучевой терапией.
При частичном, у части больных, ответе опухоли на лечение второй этап включал только лучевое или комплексное лечение.
Сочетанную лучевую терапию на втором этапе проводили чередованием дистанционной и внутриполостной гамма-терапии. СОД от дистанционной лучевой терапии подводили на параметральные отделы клетчатки и лимфатические узлы таза до 24 - 26 Гр (с учетом первого этапа - 54 - 56 Гр).
Внутриполостная гамма - терапия реализована источниками Со.60: 2 фракции в неделю, РОД 5 Гр на точку А, общее их число 6 -7, СОД - 30 - 35 Гр (с учетом доз первого этапа СОД на первичную опухоль составила 60 -65 Гр).
Во второй группе начиная с первого этапа комплексного лечения 220 больным проводили системную монохимиотерапию производным гидроксимочевины - Гидреа - в дозе 3000 мг/м2 дважды в неделю в течении всех шести недель лучевого лечения.
Медикаментозное сопровождение химиотерапии у больных данной группы проводили по схеме: 60,0 мг дексаметазона и 40,0 мг метоклопрамида гидрохлорида («Церукал») в день приема Гидреа. Далее проводили аэметогенную и симптоматическую терапию с учетом объективного состояния и жалоб больных.
В третьей группе у 80 больных одновременно с началом дистанционной гамма-терапии проводили химиотерапию цисплатином в еженедельной дозе 40 мг/м внутривенно капельно 1 раз в неделю с первой по шестую неделю лучевого лечения включительно.
Терапия сопровождения включала водную нагрузку в объеме 2000,0 мл при инфузии цисплатина, приём 12,0 мг ондансетрона («Emeset») и 60,0 мг дексаметазона за 30 минут до инфузии цисплатина; на следующий день: ондансетрон 8,0 - 12,0 мг/день, дексаметазон 30,0 мг утром и метоклопрамид гидрохлорид до 40,0 мг/день.
Результаты лечения больных раком шейки матки при применении сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной химиотерапией гидроксимочевиной
Объективный эффект от проводимого лечения регистрировали при достижении СОД 20 и 40 Гр. Динамический контроль осуществляли на протяжении трех лет после окончания лечения: изучали общую и безрецидивную выживаемость и время до прогрессирования.
В соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения для наружных и пальпируемых локализаций новообразований с целью мониторинга желательно использование методов, отвечающих следующим критериям: неинвазивность, доступность и возможность многократного применения в процессе лечения и диспансерного наблюдения.
Наиболее важными критериями ответа опухоли на проводимое лечение является уменьшение ее размеров и/или отсутствие прогрессирования (рецидива) заболевания, что определялось клинически и документировалось при проведении компьютерной (КТ) и ядерно-магнитной резонансной (ЯМРТ) томографии и ультразвукового исследования (УЗИ) (трансвагинальным и трансабдоминальным датчиками) органов малого таза, паховых, подвздошный и парааортальных групп лимфатических узлов и органов брюшной полости в сочетании с бимануальным ректовагинальным исследованием, морфологическим исследованием материала с шейки матки.
Размеры первичной опухоли (вместе с шейкой матки и параметральными инфильтратами) по данным УЗИ варьировали в широких пределах: от 14,0 до 243,0 см3.
В ходе нашего исследования наблюдали четыре степени реакции опухоли на проводимое лечение: полную регрессию - полное визуальное исчезновение опухоли; частичную регрессию - уменьшение размеров опухоли более чем на 50% с уменьшением инфильтрации сводов, влагалища и регрессия инфильтратов в параметральной клетчатке; стабилизацию процесса - опухоль шейки матки становилась плоской, уменьшалась в размере до 50% первичного объема; при этом поверхность ее полностью очищалась от участков некроза, уменьшалась контактная кровоточивость; прогрессирование - увеличение в размерах первичной опухоли и/или инфильтратов, появление регионарных и отдаленных метастазов.
При проведении первого этапа лучевой терапии больные данной группы получали наружное дистанционное облучение в СОД 30 Гр. Полная регрессия опухоли достигнута у 43 больных (21,5%), частичная регрессия наблюдалась у 58 больных (29,0%). Однако, у 5 больных (2,5%) на фоне лучевого лечения СОД 30 Гр было констатировано прогрессирование процесса, проявившееся в увеличении размеров опухоли (4 больных) и появлением метастазов в надключичной группе лимфоузлов (1 больная).
Проведением этого этапа лечения ни у одной больной не удалось достичь такой степени регрессии опухоли, которая позволяла бы выполнить вторым этапом радикальное хирургическое лечение.
Результаты лечения больных при применении сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной химиотерапией производными платины
После первого этапа сочетанной лучевой терапии в комбинации с системной монохимиотерапией производными гидроксимочевины полной регрессии опухоли удалось достичь у 9,55% (21 больная). В качестве следующего этапа лечения этим больным выполнена операция Вертгейма.
При гистологическом исследовании удаленного препарата наиболее выраженная регрессия наблюдалась в опухоли на шейке матки и влагалищной манжетке. В то же время, уменьшение в размерах подвздошных групп лимфатических узлов происходило незначительно.
После завершения второго этапа сочетанной лучевой терапии, с одновременным применением Гидреа, полной регрессии дополнительно удалось достичь еще у 37,27% (82 больные).
Таким образом полный объективный эффект от лечения достигнут у 46,82%) пациентов этой группы (103 больные). Динамику регрессии опухоли иллюстрирует рисунок 7. При цитологическом исследовании мазков с шейки матки и цервикального канала патоморфоз IV степени наблюдался у 31,1% больных, патоморфоз III степени -у 50,95%, патоморфоз II степени - у 13,75% больных и патоморфоз I степени выявлен у 4,2% леченных женщин (рис. 9). с \ 38% \ її 2 D3j
Степени выраженности лучевого патоморфоза: 1- IV; 2- III; 3- II.
Рисунок 9. Соотношение степеней выраженности лучевого патоморфоза опухоли шейки матки при комбинации сочетанной лучевой терапии с приемом Гидреа
Анализ осложнений от химиолучевого лечения гидроксимочевиной (по шкале токсичности NCI - EORTC) показал, что тошнота в той или иной степени выраженности наблюдалась у 81,8% (180 больных), рвота - 8,2% (18 больных) (I степени у 7,3%, И-у 0,9% (16 и 2 больных соответственно).
Анемия в I и II степени выраженности была зарегистрирована у 18,2% (40 больных) и 41,8% (92 больных) соответственно; III степени - у 6,8% (15 больных), при этом у больных показатели крови достигли критических значений, что потребовало переливания им эритроцитарной массы.
Лейкопения в той или иной степени тяжести наблюдалась у всех больных, но у подавляющего числа пациентов (89,6%) имела место I степень. Тромбоцитопении зарегистрирована у 40% (83 больные).
Нарушения со стороны органов пищеварительной системы (ректиты и энтероколиты) составили 8,7%. Остальные виды осложнений носили единичный характер.
Количество послеоперационных осложнений у больных данной группы не превышали стандартных показателей (табл. №4.)
Летальность к концу первого года в этой группе составила 11,82% (26 больных), при этом все умершие относились к подгруппе с частичной регрессией опухоли или стабилизацией опухолевого роста. Необходимо отметить, что у 12 из 220 леченных больных (5,45%) основная причина смерти обусловлена сопутствующей патологией и напрямую не связана со злокачественным процессом шейки матки. Таким образом, прямая летальность от рака шейки матки в данной группе составила 6,36% (14 человек).
Летальность за три года составила в данной группе 38,18% (84 больные): у 27,73% из них (61 больная) летальный исход развился вследствие рецидива рака шейки матки, обусловленной низкой чувствительностью опухоли к проводимой противорецидивной терапии.
Сравнение результатов лечения больных раком шейки матки в зависимости от программы химиолучевого лечения
Наши данные подтвердили также влияние морфологического строения опухоли на непосредственные результаты лечения.
Среди больных, включенных в наше исследование, у 84,2% наблюдался плоскоклеточный ороговевающий или неороговевающий рак, у 8,4% был верифицирован низкодифференцированный процесс, а у 7,4% - железистый.
Среди больных с полной регрессией, достигнутой при лучевой терапии в сочетании с цисплатипом наибольшее число 84 50,65% (39 больных) имели низкодифференцированный рак шейки матки и 35,06% (27 больных) аденокарциному; 14,29% (11 больных) — плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак.
Доля низкодифференцированного рака шейки матки среди больных с полной регрессией после сочетанной лучевой терапии, составила только 19,23% (15 больных).
Наилучшие результаты были достигнуты при плоскоклеточном раке шейки матки - 70,51% (55 больных). При аденокарциноме полная степень регрессии после сочетанной лучевой терапии была достигнута только у 10,26% (8 больных).
Аналогичные результаты лечения были зарегистрированы и при сочетанной лучевой терапии с Гидреа: при низкодифференцированном раке шейки матки полная регрессия была достигнута у 20,39% (21 больной); при плоскоклеточном ороговевающем и неороговевающем раке - 67,96% (70 больных); при железистом раке - 11,65% (12 больных).
Таким образом, частота полных регрессий опухоли, обусловленных облучением с системной химиотерапией препаратами платины при низкодифференцированном раке шейки матки превышает аналогичные показатели при других схемах лечения почти в 2,5 раза (рис. 19). схема лечения: t- СЛТ + цисплатин; 2- СЛТ + Гидреа; 3 - только СЛТ;
Полученные результаты позволили установить, что у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших комплексное лечение, включающее: сочетанную лучевую терапию, системную неоадьювантную и адьювантную химиотерапию производными платины, и расширенную экстирпацию матки по методу Вертгеима, спустя три года частота локальных рецидивов опухоли в культе влагалища составила 2,5% (2 больные), в параметральной клетчатке — 7,5% (6 больных), отдаленных метастазов 2,5% (2 больных).
Замена платины на гидроксимочевину в подобной схеме увеличивает частоту локальных и параметральных рецидивов и метастазов соответственно равную 9,09% (20 больных); 14,55% (32 больные); 17,73% (39 больных).
У больных, получивших в качестве лечения только сочетанную лучевую терапию, частота отдаленных метастазов, локальных и параметральных рецидивов, прослеженная в течении трех лет наблюдения, практически не отличалась от больных, у которых лучевое лечение было дополнено приемом Гидреа, и составила 20,5% (41 больная), 9,5% (19 больных) и 14,5% (29 больных) соответственно (рис. 20).
Похожие диссертации на Сравнение эффективности трех программ химиолучевого лечения рака шейки матки II - IV клинической стадии
