Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 11
1.1. Медико-статистические данные и актуальность проблемы 11
1.2. Современные тенденции в лучевой терапии МРРШМ 15
1.3. Химиотерапия в лечении МРРШМ 37
1.4. Клинико-морфологические факторы неблагоприятного прогноза у больных МРРШМ 49
1.5. Локальная радиомодификация в лечении МРРШМ 59
1.6. Осложнения многокомпонентного лечения МРРШМ и современные методы их коррекции...
Материал и методы 76
2.1. Характеристика клинического материала 76
2.1.1. Статистическая обработка данных 76
2.12. Диагностические процедуры и аппаратура 77
2.1.3. Общая характеристика клинического материала 78
22. Общая характеристика методов лечения 95
III. STRONG Клинико-морфологические факторы прогноза и принципы формирования программ лучевой
терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ STRONG 108
3.1. Клинико-морфологические факторы прогноза и принципы формирования программы
лучевой терапии у оперированных больных МРРШМ 108
32. Клинико-морфологические факторы прогноза и принципы формирования программ лучевой терапии в консервативном лечении МРРШМ 122
IV. Стратегия и тактика послеоперационной лучевой терапии в программах комбинированного и комплексного лечения МРРШМ 135
4.1. Топометрия и верификация облучения 135
42. Методики модифицированной послеоперационной лучевой терапии в программах комбинированного и комплексного лечения МРРШМ 143
42.1. Методика модифицированного послеоперационного внутриполостного облучения с использованием источников Со и 192 Ir HDR 143
4.2.2. Методика модифицированного послеоперационного дистанционного облучения с использованием гамма-аппаратов и линейного ускорителя элеюронов различных энергий 147
4.2.3. Методика проведения дистанционного облучения расширенного объема с включением парааортальной зоны при комбинированном и комплексном лечении МРРШМ 153
42.4. Особенности реализации послеоперационного облучения у больных МРРШМ с транспозицией
яичников 156
V. Стратегия и тактика лучевой терапии в программах консервативного лечения МРРШМ 166
5.1. Современная предлучевая подготовка и динамическая коррекция параметров облучения как
основа визуально-контролируемой лучевой терапии в консервативном лечении МРРШМ
5.1.1. Топометрия 166
5.12 Мониторинг консервативного лучевого лечения: задачи, алгоритмы, методики проведения
в группах консервативного лечения МРРШМ 175
52. Стратегия и тактика лучевой терапии в химио-лучевом лечении МРРШМ 183
53. Радикальная сочепганная лучевая терапия МРРШМ в условиях локальной радиомодификации 193
5.3.1. Методика пролонгированной локальной химиорадиомодификации в радикальной сочетанной
лучевой терапии МРРШМ 194
5.3 2. Методика локальной радиомодификации радикальной сочетанной лучевой терапии МРРШМ
с использованием локальной лазериндуцированной гипертермии (ЛИГТ) 197
5.3.3. Методика локальной радиомодификации радикальной сочетанной лучевой терапии МРРШМ с использованием локальной криогипотермии 200
VI. Результаты лечения МРРШМ в основной и контрольной группах 204
6.1 Непосредственные результаты многокомпонентного лечения больных МРРШМ 206
6.1.1 .Непосредственные результаты послеоперационной лучевой терапии в подгруппах оперированных
больных МРРШМ 206
6.12. Непосредственные результаты консервативной терапии МРРШМ в основной и контрольной группах 207
62. Ближайшие и отдаленные результаты многокомпонентного лечения МРРШМ 215
62.1. Ближайшие и отдаленные результаты лечения оперированных больных МРРШМ в основной и
контрольной группах. 215
622. Ближайшие и отдаленные результаты лечения неоперированных больных МРРШМ в основной и контрольной группах 224
6.3. Сравнительная оценка эффективности лечения МРРШМ в основной и контрольной группах
Осложнения лечения МРРШМ в основной и контрольной группах 233
Сравнительная характеристика ранних и поздних осложнений лечения МРРШМ в основной и контрольной группах 233
Немедикаментозная коррекция осложнений многокомпонентного лечения МРРШМ с применением озоно лазерного терапевтического комплекса 243
Заключение 246
Выводы 275
Практические рекомендации 277
Список литературы 279
Список сокращений 310
Приложения 311
- Клинико-морфологические факторы неблагоприятного прогноза у больных МРРШМ
- Диагностические процедуры и аппаратура
- Клинико-морфологические факторы прогноза и принципы формирования программ лучевой терапии в консервативном лечении МРРШМ
- Методика модифицированного послеоперационного дистанционного облучения с использованием гамма-аппаратов и линейного ускорителя элеюронов различных энергий
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Эффективное лечение местно-распространенных форм рака шейки матки (РШМ) остается одной из важнейших медико–социальных задач современной онкогинекологии. По данным ВОЗ (2006), ежегодно в мире выявляется около 370 000 новых случаев заболевания, приводящего к смерти 250 000 женщин в год, из которых 190 000 (51,4%) умирают от РШМ в течение первого года с момента установления диагноза (WHO,2006; Jemal A., 2010). В РФ за последние 7 лет число женщин с впервые установленным РШМ выросло на 8%, составляя в среднем 12 215 случаев в год, до 40% которых представлены запущенными формами заболевания (41,2% – в 2002 г., 40,6% – в 2007 г.). Анализ динамики показателей смертности от РШМ в РФ также не демонстрирует за указанный период отчетливой тенденции к снижению, составляя 5,2-5,3 на 100 000 женского населения в год, причем в некоторых регионах отмечено превышение этих показателей (Мерабишвили В.М., Урманчеева А.Ф., 1999; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Важенин А.В. с соавт., 2010; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2010).
Особую опасность представляет распространенность данного заболевания среди молодых женщин до 40 лет. За период с 1990 года по 2007 год в возрастной группе 15 – 24 года заболеваемость РШМ в РФ увеличилась в 4 раза, в группе 25–34 года – в 2,5 раза,; при этом смертность от РШМ в возрастных категориях 20–29 и 30–39 лет увеличилась за 15 лет в различных регионах страны в 1,5 – 2,2 раза, являясь основной причиной смерти от онкологического заболевания в указанной возрастной категории (Новикова Е.Г. с соавт., 2000, 2008; Урманчеева А.Ф., 2002; Ашрафян Л.А. с соавт., 2003, 2004, 2008; Демидова Л.В. с соавт., 2005, 2008; Кузнецов В.В., 2005; Чиссов В.И. с соавт., 2010).
В целом, в настоящее время в РФ до 70% больных РШМ подвергаются лечению по поводу опухоли, выходящей за пределы органа и имеющей признаки местного распространения на прилежащую клетчатку, влагалище, лимфатические узлы таза и брюшной полости (Костромина К.Н., 1999; Титова В.А. с соавт., 2003, 2006; Ашрафян Л.А. с соавт., 2004, 2008; Демидова Л.В., Бойко А.В., 2006, 2008; Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., 2007; Крикунова Л.И. с соавт., 2010). Единственным стандартизованным методом лечения местно-распространенного рака шейки матки (МРРШМ) в течение многих десятилетий является сочетанная лучевая терапия, отдаленные результаты которой в целом невысоки и не превышают по данным отчетов Cochrane Database 65% для II-й и 47% – для III cтадии заболевания (Green J., 2005).
Расширение границ курабельности, улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных МРРШМ связываются большинством исследователей с расширением показаний к многокомпонентному лечению, с включением в программы химиотерапии и хирургических вмешательств радикального и сверхрадикального объема (Вишневская Е.Е., Косенко И.А., 1999; Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., 2003; Кузнецов В.В. с соавт., 2005; Ашрафян Л.А. с соавт., 2007; Крикунова Л.И. с соавт., 2010; Benedetti–Panici P., 2002, 2007; Bartelink H., 2002; Fowler J.,2004, Eifel P.,2004; Park D.C.,2009). Активное использование, начиная с 90х годов, в программах терапии МРРШМ цитостатиков в различных сочетаниях позволило констатировать в последнее десятилетие рост абсолютного числа больных РШМ, подвергающихся комбинированному и комплексному лечению. Вместе с тем в этот же период отмечено снижение на 15 - 20% числа больных, закончивших лечение первоначально запланированного объема при объективно регистрируемом росте первичной неизлеченности (Аксель Е.М., 2004; Кандакова Е.Ю., 2002; Максимов С.Я., 2004; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2009; Bloss J.D.., 1995; Lopes–Graniel C., 2001; Grigsby P., 2001; Narayan K., 2008). Недостаточный учет преимущественных видов токсичности применяемых цитостатиков, отсутствие объективных критериев выбора варианта многокомпонентного лечения, формальные принципы планирования и реализации лучевой терапии в режимах, разработанных для принципиально иных клинических ситуаций, признаны ведущими причинами, снижающими эффективность проводимого многокомпонентного лечения, особенно на этапе внедрения предлагаемых программ в практическое здравоохранение.
В тоже время радиологические возможности в эффективной терапии этого заболевания отнюдь не исчерпаны и используются далеко не полностью. Бурное развитие медицинской техники, создание и внедрение в практику принципиально нового оборудования для дистанционного и контактного облучения, появление целого спектра аппаратов для высокоточной визуализации органов и тканей и современных компьютерных технологий для обработки данных обуславливают техническую возможность достижения стойкого излечения и полноценной реабилитации женщин с запущенными формами РШМ. Однако, различия в техническом оснащении и технологическом обеспечении самого радиологического воздействия, предлучевых этапов, проблемы унификации лечебного процесса и воспроизводимости методик, существенно влияют на результаты (Костромина К.Н., 2001; Бойко А.В., Демидова Л.В., 2002; Марьина Л.А. с соавт., 2008; Кравец О.А., 2010; Ling C., 2006; Narayn K., 2008).
Таким образом, в настоящее время назрела необходимость в формировании рационального, медицински и экономически обоснованного подхода к лечению МРРШМ, ключевым моментом которого является разработка эффективной стратегии и тактики лучевого компонента терапии.
Цель исследования.
Улучшение результатов лечения больных МРРШМ путем разработки эффективной
стратегии лучевого этапа и принципов ее индивидуальной реализации в программах многокомпонентного лечения МРРШМ.
Задачи исследования.
-
Определить принципы формирования программ облучения при различных вариантах многокомпонентного лечения МРРШМ.
-
Оптимизировать комплекс топометрической подготовки и мониторинга лучевой терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ на основе синтеза данных ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно–резонансной томографии.
-
Разработать стратегию и тактику внутриполостного и дистанционного этапов послеоперационной лучевой терапии в многокомпонентном лечении оперированных больных МРРШМ.
-
Обосновать стратегию и тактику проведения внутриполостного и дистанционного этапов сочетанной лучевой терапии в программах химио-лучевого лечения МРРШМ – после неоадъювантной химиотерапии и в едином курсе с химиотерапией.
-
Разработать методики проведения радикальной сочетанной лучевой терапии МРРШМ в условиях локальной радиомодификации – пролонгированной химиорадиомодификации, лазериндуцированной гипертермии, криогипотермии.
-
Оценить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты исследуемых программ многокомпонентного лечения МРРШМ и дать их сравнительную характеристику.
-
Оценить характер, частоту, степень тяжести и сроки развития осложнений исследуемых программ многокомпонентного лечения МРРШМ и дать их сравнительную характеристику.
Научная новизна.
Впервые при МРРШМ научно обоснованы и адаптированы применительно к отечественной клинической практике методики визуально–контролируемой лучевой терапии, разработаны оригинальные комплексы предлучевой подготовки и мониторинга лучевой терапии в рамках многокомпонентного лечения МРРШМ на основе оптимизации сочетания ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Определены современные принципы формирования программ лучевой терапии в многокомпонентном лечении МРРШМ на основании индивидуальных карт учета клинико-морфологических факторов прогноза, дана статистическая оценка влияния выделенных факторов на отдаленные результаты лечения. Разработаны стратегия, тактика и сформированы алгоритмы проведения лучевой терапии в многокомпонентном лечении оперированных и неоперированных больных МРРШМ на основе индивидуального выбора и коррекции параметров облучения с учетом профиля токсичности используемых цитостатиков, результатов предлучевых этапов лечения, динамики опухоли в ходе реализации терапевтической программы. На репрезентативном клиническом материале – 828 больных МРРШМ – в рамках одноцентрового исследования проведена сравнительная оценка эффективности вариантов многокомпонентного лечения МРРШМ, статистически обоснованы принципы предпочтительного их применения. Разработана методика и научно обоснована целесообразность расширения объема дистанционной лучевой терапии с симультантным облучением параааортальных лимфатических узлов без пролонгации лучевого этапа у оперированных и неоперированных больных МРРШМ при высоком риске лимфогенного метастазирования. Разработаны принципиально новые для лечения МРРШМ методики локальной радиомодификации – пролонгированной химиорадиомодификации с применением текстильных депо-систем, криогипотермии, лазериндуцированной гипертермии (ЛИГТ), проведена комплексная сравнительная оценка результатов применения, статистически определена целесообразность приоритетного использования ЛИГТ в качестве радиомодификатора при МРРШМ. Дана сравнительная оценка характера, частоты, степени тяжести, сроков развития токсических реакций, ранних и поздних осложнений при различных вариантах многокомпонентного лечения МРРШМ в соответствии с международными классификациями, статистически обоснованы противопоказания и ограничения к применению различных программ многокомпонентного лечения МРРШМ.
Практическая значимость.
Комплексный анализ клинико–морфологических факторов прогноза на каждом из этапов лечения МРРШМ с формированием индивидуальных карт учета позволяет объективизировать параметры выбора и коррекции программ терапии и рационализировать расходы на многокомпонентное лечение МРРШМ. Реализация лучевой терапии в программах многокомпонентного лечения МРРШМ в рамках предлагаемых научно обоснованных алгоритмов – с дифференцированным выбором разовых и суммарных очаговых доз, объемов и ритма облучения, сроков начала, длительности курса и последовательности его этапов, оптимизацией терапии сопровождения, в том числе с применением оригинального озоно–лазерного комплекса для немедикаментозной профилактики и коррекции осложнений – стойко улучшает на 20–30% общие результаты лечения больных МРРШМ с повышением на 35–40% уровня локального контроля. Предлагаемые программы не требуют при внедрении в клиническую практику принципиально нового аппаратурного оснащения, воспроизводимы на радиотерапевтических установках различных поколений, позволяют оптимизировать трудовые затраты персонала радиологических и смежных диагностических служб и формировать экономичные режимы продуктивного использования высокотехнологичного оборудования. Внедрение новой методики локальной радимодификации – ЛИГТ – расширяет терапевтический интервал и общие границы курабельности больных МРРШМ, на 15% повышая общую эффективность самостоятельного лучевого лечения без системного применения цитостатиков.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Современная стратегия эффективного лечения МРРШМ требует перехода от конвенциальной лучевой терапии к многокомпонентным программам на основе сочетания модифицированных вариантов облучения с неоадъювантной химиотерапией и при наличии условий – с радикальным хирургическим вмешательством. Для выбора и коррекции варианта многокомпонентного лечения при МРРШМ необходим комплексный анализ клинико-морфологических факторов прогноза у каждой больной с формированием индивидуальных карт их учета до начала лечения и на каждом из его этапов.
-
Современным стратегическим принципом, определяющим тактику проведения лучевых этапов в рамках многокомпонентного лечения оперированных и неоперированных больных МРРШМ, является дифференцированный в соответствии с результатами анализа клинико-морфологических факторов выбор объемов облучения, разовой и суммарной очаговых доз, способов их подведения, вариантов профилактики и коррекции осложнений. Технологическую основу данной стратегии составляют адаптированные методики визуально-контролируемой лучевой терапии с интеграцией современных ультразвуковых технологий в стандарт топометрии и мониторинга.
Внедрение результатов исследования.
Основные результаты исследования одобрены и внедрены в практику Российского научного центра рентгенорадиологии Минздравсоцразвития РФ в виде внутреннего протокола лечения РШМ (С53/10), используются при подготовке специалистов в рамках первичной специализации по специальностям «Акушерство и гинекология», «Онкология», «Радиология» и на циклах повышения квалификации, проводимых на базе РНЦРР, оформлены в виде новых медицинских технологий – «Послеоперационная сочетанная лучевая терапия у больных местно-распространенным раком шейки матки с учетом клинико-морфологических факторов прогноза» (ФС №2009/151 от 15.06.2009), «Многокомпонентные программы лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища и прямой кишки в условиях радиосенсибилизирующего действия локальной лазерной гипертермии» (ФС №2009/389 от 25.11.2009),«Комплексная коррекция осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций с использованием озонотерапии и низкоинтенсивного лазерного излучения» (ФС №2009/391 от 25.11.2009), разрешенных с 2009 года к применению в лечебных учреждениях практической сети, внедрены в клиническую практику Челябинского областного клинического онкологического диспансера, Калужского областного онкологического диспансера, отделения онкогинекологии ГКБ №57 г. Москвы.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на международном конгрессе Невский радиологический форум «Наука - клинике» (г. С.-Петербург, 2005), Всероссийском Научном форуме «Радиология – 2005» (г. Москва, 2005), научной конференции «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006г.), Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007г.), ХII онкологическом конгрессе (г. Москва, 2008г.), на заседании Московского Общества Онкологов (г. Москва, 2008), научно–практической конференции РНЦРР (г. Москва, 2008г.), Международном конгрессе по онкохирургии (г. Краснодар, 2008), на Европейской школе онкологов (г. Москва, 2009), Всероссийской конференции онкологов (г. Челябинск, 2010г.), на конгрессах Европейского Общества по Гинекологической Онкологии (ESGO 14th–16th Biennial Meetings) в 2005-2009гг, Международного Общества по Гинекологическому Раку (IGCS 10th – 14th Biennial Meetings) в 2006 – 2010гг, Европейского Общества Терапевтических и Радиационных Онкологов (ESTRO–25, Leipzig, 2006), Американского Общества по Брахитерапии (ABS) (Chicago, 2007, San Diego, 2011), Первом Всемирном Конгрессе по Брахитерапии (1st World Brachytherapy Congress, г. Бостон, 2008), 13м Международном Конгрессе Европейской Медицинской Лазерной Ассоциации (13th International Congress of the European Medical Laser Association, г. Хельсинки, 2008). Апробация диссертационной работы состоялась на научно–практической конференции ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития РФ 30 мая 2011 года.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 59 печатных работ, в том числе одна монография, 15 статей в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, в том числе в 5 журналах с международным цитированием, 43 тезиса докладов в материалах российских (25) и зарубежных (18) конференций и конгрессов 2001–2011годов. Доклад ‘Optimal integration of 3D-sonography and MRI in gynecological brachytherapy (GYN-BT) image-guided individual planning’ (Оптимальная интеграция трехмерной эхографии и МРТ в индивидуальном визуально–контролируемом планировании брахитерапии гинекологического рака) был отмечен как лучшая презентация на 12м Биеннале Международного Общества по Гинекологическому Раку (IGCS–12), г.Бангкок, 2008. На методики лучевого лечения в условиях локальной химиорадиомодификации с использованием текстильных депо-систем «Колетекс» в 2004 году получены патенты на изобретения РФ (№2268763 «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» от 27 июня 2004 года; №2268724 «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» от 25 июня 2004 года).
Объем и структура диссертационной работы.
Диссертация написана на русском языке, изложена на 300 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками, 45 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 145 отечественных и 220 зарубежных источников.
Клинико-морфологические факторы неблагоприятного прогноза у больных МРРШМ
Эти проблемы со всей остротой присущи и российскому здравоохранению, поскольку именно РФ стала основной страной-реципиентом для большого числа жительниц государств постсоветского пространства. При этом в РФ за последние 7 лет число женщин с впервые установленным раком шейки матки (РШМ) выросло на 7,9%, составляя 12215 случаев в год, с ростом стандартизованного показателя заболеваемости на 100 ООО женского населения с 11,1 в 2002 году до 12,3 в 2005 и 13,6 в 2008 году [36,141,142]. Крайне высоким - до 40% для всех стадий РШМ - остается показатель местного рецидивирования в первые годы после лечения, у 35% женщин, излеченных от первичного опухолевого процесса, в сроки до 5 лет регистрируются отдаленные метастазы [23Д5Д7,34,35,37,41,45,55,59,66,71,75,77,81,85,88,97,112,126].
Неблагоприятные результаты терапии обуславливаются в первую очередь стабильно высоким показателем запущенности при первичном обращении (39,8% в 1996г., 41,2% в 2008 году), что в 8 -10 раз превышает аналогичные показатели конца 70х годов прошлого столетия для всего СССР (5,6%) [20,23,27,57,66,72,76,86,88,98,1о 1 ], причем в некоторых регионах РФ отмечено значительное превышение этих показателей [14,23,35,55,59,82,108,133,136]. При этом многими руководителями региональных онкологических служб отмечается снижение онкологической настороженности врачей-гинекологов общей практики, дефицит квалифицированных кадров в первичной лечебной сети, в особенности в отдаленных регионах [23,59,88,119,120,126,133,136,141340]. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, 2009 [141,142], указывают, что только 11,8% (52060) онкологических заболеваний в стране выявляются активно, из них при визуальных локализациях - 37,5%. Максимальные показатели активной выявляемости онкопатологии в различных регионах страны не превышают 25-30% (Калининградская, Читинская, Омская области), минимальные - не более 2,5% (Ивановская область, Республики Тыва, Адыгея, Калмыкия). Это неизбежно приводит к сохранению значительных показателей смертности от РШМ - 5,2 на 100 000 (6322 случая) в год без отчетливой тенденции к снижению в масштабах страны [38,142].
К крайне неблагоприятным тенденциям последних двух десятилетий стоит отнести и резкое омоложение контингента заболевших: если в целом в женской популяции РФ РШМ занимает шестое место (5,8%) среди всех злокачественных опухолей у женщин, то в группе пациенток 15-39 лет этот вид опухоли наход ится на первом месте (19,7% в 2008 г.), являясь и наиболее частой причиной смерти от онкологического заболевания [38,141]. За период с 1990 года по 2007 год в возрастной группе 15-24 года заболеваемость РШМ в РФ увеличилась в 4 раза, в группе 25-34 года - в 2,5 раза; при этом смертность от РШМ в возрастной категории 20-39 лет возросла в 1,5 раза [3,9,12ДЗД7,34,35,39,59,64,66,75,76,81,87,95,96,112,129]. Показатели опухоль-специфической летальности на первом-втором году после проведенного лечения РШМ у женщин репродуктивного возраста варьируют от 22,5% до 39% [7ДЗД7,3439,55,59,66,71,73,75,76,77,87,96], во многих регионах отмечается 10-12% увеличение показателей одногодичной летальности [23,34,55,88,142]. Кроме того, за последние 30 лет отмечается изменение в неблагоприятную сторону соотношения основных гистотипов опухолей шейки матки, с двукратным (с 12,4% до 24,2%) ростом частоты выявления цервикальной аденокарциномы [3,10,23,34,50,59,65,77,98,109,116, 129,197,201,211,216,217,302,331], результаты лечения которой по данным многоцентровых рандомизированных исследований на 15-17% ниже таковых при плоскоклеточных формах опухоли вне зависимости от применяемого варианта терапии [23,34,35,59,71,75,81,97,109,129,216302,331].
Рост заболеваемости РШМ связывают также с возрастанием общей вирусной нагрузки среди женского населения, распространением и изменением уровня мутагенности и канцерогенности вирусов, в первую очередь вирусов папилломы человека [3,11,89,107,151,168,187,219,264335] на фоне изменения типичной модели полового поведения, недостаточного уровня информированности в вопросах половой гигиены, культурологических особенностей отношения населения РФ к здоровью и здоровому образу жизни [44].
Фундаментальные исследования этиологии и патогенеза РШМ, в ходе которых был идентифицирован вирус папилломы человека (HPV) и его серотипы, как основная причина развития РШМ и разработаны коммерчески доступные методики выявления титров вирусной нагрузки, наряду с усовершенствованием методик и технологий цитологического исследования мазков с шейки матки, позволили сформировать новую эффективную модель популяционнош скрининга данного заболевания, основанную на сочетании указанных методик [14,89,170,186,187,365]. Чувствительность комбинированного скрининга, по данным различных исследователей, на 25-40% превышает чувствительность только цитологического скрининга, успешно реализовывавшегося в нашей стране до конца 80-х годов. Реорганизация скрининшвых программ в соответствии с этой моделью в ряде европейских стран (Великобритания, Скандинавия, страны Бенилюкс) позволила за десятилетие значительно снизить показатели смертности от РШМ в этих странах за счет преобладания в структуре заболеваемости преинвазивных и начальных форм опухоли [9,170,186Д11,219,277330,335,364] .Определенные надежды на снижение заболеваемости РШМ связываются мировым сообществом с разработкой и внедрением вакцин против HPV, которые в потенциале должны резко, в разы, снизить число случаев заболевания РШМ наряду с другими опухолями, ассоциированными с HPV [150,186,211,219,277,335,320]. Однако, недостаточная прослеженность отдаленных последствий применения, отсутствие клинически обоснованных схем и сроков ревакцинации, высокая стоимость вакцины ограничивает перспективы ее включения в обязательный календарь прививок стран с низким и средним подушевым доходом [186] Недостаточный и неравномерный охват населения вакцинацией ведет, по мнению ряда экспертов [186,335], к снижению профилактического потенциала программы. Многими родителями по всему миру высказываются опасения, что ликвидация у девочек страха заболеть РШМ и другими заболеваниями, ассоциированными с HPV, может привести к новому витку ранней беспорядочной половой активности с непредсказуемыми последствиями. Неясной остается целесообразность и безопасность вакцинации мальчиков как потенциальных переносчиков HPV. Ряд исследователей, анализируя тенденции развития этих процессов, проводят прямые аналогии между HPV и ВИЧ как вариантами сексуально- трансмиссивных инфекций-пандемиков, прогнозируя прогрессивный рост носителей HPV [279]. Кроме того, специалисты отмечают крайне высокую способность вирусов HPV к мутациям, предостерегая о потенциально опасном возрастании роли и удельного веса других серотипов вирусов HPV в канцерогенезе РШМ при подавлении сершипов 16 и 18 [60,89,107,168,186,211,219,272,277].
Вышеизложенное возводит проблему организации эффективной профилактики, скрининга и раннего выявления РШМ в ранг глобальной медико-социальной задачи, требующей объединения в мировом масштабе интеллектуальных усилий и материальных ресурсов специалистов различных областей. В целом же, в ближайшие 20 лет в РФ вряд ли стоит ждать популяционно значимых изменений в уровне заболеваемости РШМ, что позволяет по-прежнему считать разработку путей достижения стойкого излечения от РШМ и высокого качества жизни излеченных женщин актуальной медико-социальной задачей. 1.2. Современные тенденции в лучевой терапии МРРШМ.
Диагностические процедуры и аппаратура
В первую очередь, очевидны социально-экономические и социо-культурные различия между упомянутыми странами, значительно разнящиеся уровни организации медицинской помощи и профилактики, что проявляется бОльшей частотой выявления и бОльшим удельным весом местно-распространенных опухолей шейки матки большого объема и запущенной стадии в развивающихся странах.
Кроме того, для эффективной химиотерапии одним из определяющих критериев является общее состояние больного как основной возможности перенести лечение. В сравнительных статистических анализах из развивающихся стран имеются указания на достоверно большее число женщин со сниженными показателями общего состояния, анемией П-Ш степени, слабостью, почечной недостаточностью, что лимитирует применение цитостатиков или требует редукции доз [174,175,184,192,194,195,198,206,215].
Одновременно в большинстве исследований, касающихся совместного применения цитостатиков и ЛТ при РШМ, подтверждена дозозависимость эффекта химио-лучевого лечения от дозы цисплатина [154,206,208,215,315,355]. Так, по данным Cochran Database (Green J., 2005) [215] при сравнении показателей общей выживаемости для циклов ПХТ менее 14 дней относительный риск рецидива (OR) равен 0,83 (р=0,046), тогда как для циклов продолжительностью более 14 дней QR=1,25(P=0,005). Еженедельное применение цисплатина в дозе 25мг/м2 как в виде монотерапии, так и в комбинациях с другими цитосгатиками, снижает OR до 0,91 (Р=0,02), при использовании дозы 25мг/м2 относительный риск повышается до 1,35. При этом показатели 6-летней общей выживаемости колебались от 52% при применении коротких циклов цисплатина в рекомендуемой дозе до 37% при проведении длинных циклов и в редуцированной дозе. Аналогичный показатель в группе контроля составил 45%, что побуждает к дальнейшему поиску эффективных режимов химии-лучевой терапии МРРШМ [207,208,315,326,355].
В этом же ревю, включавшем 4921 пациентку РШМ, входившую в 24 рандомизированных исследования, отмечена явная статистическая гетерогенность исходов: результаты были значимо лучше в исследованиях, включавших бОлыпую долю пациенток I-П стадий. Уровень локального контроля значимо превышал уровень контроля за отдаленными метастазами, отмечено достоверное возрастание частоты ранних гематологических и гастро-интестинальных осложнений. Поздние осложнения не были адекватно описаны и не могли быть всесторонне оценены, хотя количество смертей, зафиксированных в процессе химио-лучевого лечения, было единичным.
В пяти исследованиях, включенных в Cochrane Database Systematic Review, касавшихся неоадьювантной ПХТ с применением спектра цитосгатиков и их сочетаний (п=872), статистически значимые различия в частоте рецидивов и регионарных метастазов, а также общей выживаемости продемонстрированы только для сочетания иринотекана и цисплатина при 1Ь2 и Па стадиях. Для ПЬ-Ш преимуществ НАХТ не продемонстрировано [240]. Частота нейтропений IDV степени при этом превышала 47%, что требовало интенсивной профилактики и терапии с облигатным применением Г- КСФ.
2 - при описании лучевого компонента нередко приводятся только разовые и суммарные дозы или сообщается о «стандартной» или «оптимальной» радиотерапии. Однако, введение в практику лечения РШМ химиотерапии совпало в большинстве стран с бурными изменениями и в текущей радиологической практике - внедрением мегаволыной дистанционной и автоматизированной высокомощностной контактной лучевой терапии, развитием концепции визуально-контролируемой лучевой терапии с кратным улучшением точности планирования и реализации радиотерапии на основе гистограмм доза-объем, контроля соответствия отпускаемых процедур запланированному лечению. Это, в свою очередь, привело к 15-20% увеличению абсолютных поглощенных доз в опухоли и их колебанию в пределах 75-95Гр [189,197,203,210,234,237,245,252,346,355]. Потенцированный эффект эскалации дозы облучения, радиосенсибилизирующего и прямого повреждающего воздействия цисплатина и обеспечил, вероятно, высокий уровень локального контроля в центральных структурах таза при данном варианте терапии.
При этом неслучайным представляется использование в подавляющем большинстве исследований, вошедших в рандомизацию, низкомощностного
137
протрагированного облучения, чаще с изотопом Cs. Ряд специалистов предостерегает от использования HDR-брахитерапии в курсе химио-лучевого лечения с еженедельным введением цисплатина [175,197,194,229,234,240,286,291], предполагая увеличение частоты и степени тяжести осложнений лечения. Дозы, подводимые на область тазовых лимфатических узлов в этих исследованиях, колеблются в диапазоне 48-52Гр, при этом удельный вес рецидивов в параметральных областях и латеральных отделах таза составляет не менее 60% от общего числа локальных рецидивов.
Крайне интересными в этом аспекте представляются данные Potter R, 2007, являющегося руководителем одной из ведущих радиологических клиник мира - отделения лучевой терапии Университетского госпиталя Вены и одним из главных идеологов и пропагандистов применения методик IGBT при РШМ. Автором с коллегами проведен всесторонний анализ результатов СЛТ с ЗЕ)-конформной HDR- брахитерапией и наружным облучением в условиях еженедельного введения цисплатина 40МГ/М2 у 48 больных МРРШМ, преимущественно ПЬ-ШЬ стадии. Авторами не было получено статистически значимых преимуществ в применении цисплатина при лучевом лечении МРРШМ за исключением снижения частоты отдаленного метастазирования. Отличий в показателях общей, безрецидивной выживаемости и локального контроля по сравнению с самостоятельной лучевой терапией, результаты которой публиковались ими ранее, не продемонстрировано. Актуриальная Зх-летняя общая, опухоль-специфическая и безрецидивная выживаемость при ХЛЛ составили 61%, 66% и 51% соответственно при уровне локального контроля 86% и выживаемости без отдаленных метастазов 71%. Распространенность первичного опухолевого процесса определяющим образом влияла на результаты: 3-х летняя общая выживаемость при опухолях менее и более 5 см составила 93% и 49%, при ПЬ и ШЬ стадиях - 90% и 41% и 79% и 48% у пациенток с непораженными и пораженными тазовыми лимфоузлами соответственно. Увеличения частоты и степени тяжести поздних лучевых осложнений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки, несмотря на применение высокомощностного контактного облучения, не было отмечено, что, по мнению авторов, проанализировавших результаты не только собственного исследования, но и ряда других работ, подчеркивает значение ЗЕНшанирования в безопасной эскалации доз при МРРШМ. Относительно высокая частота поздних осложнений П-Ш степени в анализированных работах объясняется Potter ом значительным превышением толерантных доз и объемов в критических органах при ретроспективном анализе 21 1ланов лечения по гистограммам доза-объем (75-78Грар3;2су& для прямой и сигмовидной кишки в соответствующей точке ICRU или объеме 2сс при 3D планировании) [301].
Клинико-морфологические факторы прогноза и принципы формирования программ лучевой терапии в консервативном лечении МРРШМ
У всех больных, вошедших в настоящее исследование, изначально стадия опухолевого процесса устанавливалась на основании международной классификации злокачественных новообразований TNM совместно с классификацией Международной организации акушеров и гинекологов FIGO того пересмотра, каковой действовал на момент проведения лечения больных. В дальнейшем при формировании базы данных для окончательного анализа нами проведено рестадирование в соответствии с требованиями, изложенными в 7-м издании международной классификации злокачественных новообразований TNM, 2009г., и классификацией FIGO пересмотра 2009 года [261,296].
В подгруппах консервативного лечения основной и контрольной групп стадия устанавливалась на основании комплексного анализа данных клинико- инструментального обследования, морфологическое подтверждение проводилось путем гистологического исследования биоптата шейки матки, соскоба из цервикального канала, полости матки, цитологического исследования пунктатов увеличенных лимфатических узлов (по показаниям). При отсутствии совокупных данных основных методов визуализации об увеличении тазовых лимфоузлов процесс стадировался как No; при указании на увеличение тазовых лимфатических узлов (УЗИ, КТ/МРТ, ПЭТ, лимфосцинтиграфия) - как N1, парааортальных - как М1. При цитологическом или гистологическом подтверждении наличия элементов опухоли в пунктате тазовых или парааортальных, паховых, шейных лимфатических узлов процесс расценивался как N1 и М1 соответственно, при этом стадия IVb устанавливалась только после морфологического подтверждения.
У пациенток в обеих группах, перенесших хирургическое вмешательство на первом этапе лечения, окончательное стадирование проводилось на основании послеоперационного гистологического заключения; у пациенток, получавших до хирургического вмешательства неоадьювантную терапию, стадия изменялась только в сторону увеличения при патоморфологических указаниях на бОлыпее местное распространение первичной опухоли (соответствующее изменение категории Т) или метастатическое поражение регионарных лимфоузлов (N1= ШЬ).
Основным критерием включения в настоящее исследование служило выявление у пациентки местно-распространенного рака шейки матки Ib2 - IVb стадии без признаков отдаленных органных метастазов. Пациентки с 1Ь2 и Па стадией заболевания включались в настоящее исследование только при первичном выявлении опухоли более 4см в наибольшем измерении; пациентки с IVb стадией включались только в случаях выявления верифицированных метастазов в парааоргальные, шейные или паховые лимфатические узлы, поэтому в исследование вошли преимущественно пациентки с Па-b - 288 (34,8%) и Ша-b - 375 (45,3%) стадиями (Табл. 2.2). Также в соответствии с критериями включения в исследование было включено 129(15,6%)) больных It 2 и 36(4,3%») больных IVa-b стадии.
Распределение больных по стадиям в основной и контрольной группах достоверно не отличались (Рис. 2.5): пациентки с 1Ь2 стадией составляли 13,8% и 183%, Па -13% и 12,5%, ПЬ - 23,2% и 23,5%, Ша - 8% и 4%, ШЬ - 38,4% и 39,6%, IV - 7,8% и 2,4% соответственно, т.е. по стадиям группы были сопоставимы. Основное количество больных, входивших в исследование, имели неблагоприятные в прогностическом плане стадии распространения опухолевого процесса, причем Ш стадия была установлена практически у половины больных в каждой из групп.
При анализе по подгруппам зависимости выбора метода лечения от стадии, отмечено достоверно большее число больных 1Ь2 стадии в подгруппах комбинированного лечения основной и контрольной групп по сравнению с другими подгруппами (Р 0,01), хотя более 60% больных и в этих подгруппах имели по формальным признакам первично неоперабельные опухолевые процессы; по постадийной структуре подгруппы комбинированного лечения основной и контрольной групп достоверно не отличались.
Наиболее тяжелый по распространенности опухоли контингент больных в основной группе концентрировался в подгруппах больных, получавших наряду с другими методами лечение цитостатиками - комплексного (КОПМЛ) и химио- лучевого лечения (ХЛЛ) (Рис. 2.6). Именно в этих подгруппах был велик удельный вес пациенток с метастатическими вариантами опухоли - 53Д% и 32,1% соответственно, с превалированием больных с местнораспросграненной первичной опухолью, соответствовашей индексу Т2-ЗИ1Мо - 383% и 32,1%. Распределение больных МРРШМпо стадиям ЕЮО-ТЫМ в основной и контрольной группах % Лр-выборсмтд(тистаккртнаяошибкадатвпрсяцзапаМ-КОМБ-модифицированное комбинированное лечение, КОМПЛ-комплексное лечение, КОМБ-конвенциальное ко ибинированное лечение, П-ХЛП-последовательное химио-лучевое лечение, С-ХЛЛ- симультантное химио-лучевое лечение, ХЛЛ-химио-лучевое лечение, ЛХРМ- локальная химиорадиомодификация, ЛИГТ- чокальная лазериндуцированная гипертермия, КГТ-криогипотермия, ЛРМ- локальная радиомодификация, РСЛТ- конвенциальная радикальная сочетанная лучевая терапия
Однако, значительный удельный вес больных с Т2Ь-ТЗЬ стадией в контрольной группе, анализированной ретроспективно и в наименьшей степени подвергавшейся рестадированию при формировании баз данных, при отсутствии достоверных различий между группами в общем числе больных с Ш стадией заболевания, позволяет связать эти различия внутри стадии с технической эволюцией методов диагностики, позволившей в основной фуппе, формировавшейся в более поздний период, более тщательно анализировать состояние регионарных лимфатических узлов. При этом в более благоприятных по постадийной структуре подгруппах комбинированного лечения, как в основной, так и в контрольной группах, частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов значимо не различалась и была подтверждена гистологически практически у четверти больных - 23% и 24% соответственно, что позволяет считать основную и контрольную группы сопоставимыми по тяжести контингента леченых. Форма роста опухоли
Дифференцируя пациенток, включенных в исследование, по преимущественной форме роста опухоли шейки матки (Табл. 23), мы отметили преобладание смешанной формы роста среди всех включенных в исследование больных во всех группах (Рис.2.7).
Методика модифицированного послеоперационного дистанционного облучения с использованием гамма-аппаратов и линейного ускорителя элеюронов различных энергий
Полных регрессий опухоли в результате НАХТ не отмечено, опухолевый ответ в виде частичной регрессии (ЧР) зафиксирован у 52 (66,7%) больных, в том числе регрессия менее 50% отмечена у 27 (34,6%) леченых. У 14 (17,9%) больных на момент начала облучения выявлено прогрессирование опухолевого процесса, в том числе в виде изолированного роста первичной опухоли - у 5 (6,4%) чел., в сочетании с лимфогенными отдаленными метастазами - у 9(12,8%). Низкая степень терапевтического патоморфоза в опухоли определена после НАХТ у 48 (61,5%) леченых, однако, у 10(12,8%) больных после НАХТ перестали визуализироваться тазовые, у 1(1,3%) - шейные лимфатические узлы. Число пациенток данной подгруппы, у которых эффект НАХТ на предлучевом этапе характеризовался как положительный, не превышало 24 (30,8%) чел. В тоже время развитие у значительной части - до 50% леченых - гематологических, кардионваскулярных, гастро- интестинальных осложнений П-1У степени и обострение патологии мочевых путей в ходе проведения НАХТ, отягощали в последующем проведение лучевого этапа, у 40 (51,3%) больных потребовали коррекции в условиях стационара до начала облучения.
В целом, проведенный анализ показал, что подгруппы консервативной лучевой терапии основной и контрольной групп, сопоставимые по классическим параметрам оценки опухолевого процесса, с учетом анализированных дополнительных ФНП имели свои прогностические особенности, исходя из терапевтических возможностей дистанционной лучевой терапии и адекватного проведения внутриполостного облучения. Больные, подлежавшие консервативному лечению в основной группе, составляли прогностически более тяжелый контингент по сравнению с больными в контрольной группе РСЛТ, относились к истинно МРРШМ и не имели перспектив стойкого излечения методами стандартной радикальной сочетанной лучевой терапии в связи со значительной распространенностью первичного опухолевого процесса, значительным объемом вовлечения окружающих матку тканей, поздним началом внутриполостного облучения, в том числе в связи с невозможностью адекватного размещения эндостатических устройств и выраженным параканкрозным воспалением в зоне их предполагаемого стояния. При этом у этой категории больных достоверно чаще до начала лечения отмечалось существенное нарушение общего состояния, соответствовавшее Ш степени ЕССЮ, бОлыпая частота анемии Ш-1У с уровнем НЬ ниже 75г/л, достоверно чаще возникала необходимость в превентивных коррегирующих неспецифических вмешательствах до начала противоопухолевого лечения. Эффект НАХТ был расценен как недостаточный у 69,7% леченых в данной подгруппе.
Заключая данную главу, необходимо обобщить следующее. Согласно результатов многофакторного регрессионного анализа показателей общей и безрецидивной выживаемости, проведенного в контрольной группе, общий эффект лечения МРРШМ напрямую зависит от наличия и сочетания определенных клинико- морфологических показателей - факторов неблагоприятного прогноза, устанавливаемых на основании изучения параметров опухолевого процесса до начала лечения и в процессе реализации его этапов.
На основании полученных данных нами были сформированы индивидуальные «Карта учета факторов прогноза», заполнявшиеся в основной группе на каждую больную до начала лучевой терапии на основании доступной первичной документации. У оперированных больных, помимо морологических данных, фиксировались особенности хирургического лечения (вскрытие просвета полых органов, технические трудности при вхождении в забрюшинное пространство, выделении мочеточников, выполнение резекции и пластики мочеточников, мочевого пузыря, кишки, наличие и локализация анастомозов), существенное нарушение топографии органов малого таза после хирургического этапа, продолжительность послеоперационного периода в сутках до начала лучевого лечения. На основании текущего клинико-ультразвукового обследования в «Карту» вносились данные о состоянии рубца в куполе влагалища, наличии и размере объемных образований в полости таза. Оценивалось общее состояние больной при поступлении на облучение по шкале ЕСОв, фиксировались анамнестические данные об осложнениях П степени со стороны кишечника, мочевого пузыря, кожи, слизистых, гематологические нарушения.
У неоперированных больных МРРШМ в «Карту» дополнительно вносились сведения об объеме и распространенности опухоли на момент начала лучевого лечения, дополняемые схемой и конкретизированными по результатам УЗИДСГ, МРТ данными о степени вовлечения в опухолевый процесс тела матки, влагалища, клетчаточных пространств, указывали анатомо-топографические формы опухоли, возможность адекватного размещения внутриполостных излучающих систем. Впоследствии в эту же карту вносились данные о динамике опухолевого процесса на СОДэкв 20,30,40,60Гр на опухоль и общий непосредственный эффект лечения на момент его окончания, дополняемые графическим анализом, фиксировалась информация об осложнениях. После НАХТ в карту дополнительно включались данные об общем эффекте химиотерапии, степени терапевтического патоморфоза в первичной опухоли, фиксировались осложнения 11 степени в ходе НАХТ со стороны периферической крови, кишечника, мочевого пузыря.
Анализ частоты указанных ФНП в подгруппе ПОЛТ основной группы показал, что в совокупности результаты предлучевых этапов позволяли планировать стандартный профилактический курс ПОЛТ только у 10% больных исследуемой группы; у 90,2% оперированных больных МРРШМ в основной группе программы облучения на послеоперационном этапе требовали модификации с целью преодоления негативного влияния выделенных ФНП, стратегия и тактика которых изложены в главе 4. Для неоперированных больных МРРШМ, учитывая тяжесть контингента и бесперспективность проведения стандартной сочетанной лучевой терапии, исходя из выявляемое и силы влияния установленных ФНП, успех лечения связывался нами не с прямым увеличением дозы в опухоли в рамках монотерапии, а с синергичным сочетанием нескольких методов противоопухолевого воздействия при минимальной суммации побочных эффектов. Основным направлением методических разработок у этой категории пациенток явилось формирование эффективных и безопасных программ облучения на основе адаптации для МРРШМ технологий визуально-контролируемой лучевой терапии при различных вариантах сочетания с цитостатиками и локальными радиомодификаторами нескольких механизмов действия, изложенные в главе 5 настоящего исследования.
Похожие диссертации на Стратегия и тактика лучевой терапии в многокомпонентном лечении местнораспространенного рака шейки матки.
