Введение к работе
Актуальность проблемы.-' Современная лучевая терапия является одним из основных методов лечения онкологических больных. Ведется постоянный поиск более совершенных средств и способов лучевой терапии, позволяющих получить наилучшие результаты лечения злокачественных опухолей с наименьшим повреждением окружающих тканей. Этим задачам в большой степени отвечает внутритканевая (ВТ) лучевая терапия [Павлов А.С, 1967; Голдобенко Г. В. , 1967; Втюрин Б. И. и соавт., 1982; Замятин О.'А. и соавт. , 1995; Андросов Е С. , Нечушкин М. И. , 1995; Schelea, Stoddard, 1965]. Однако в настоящее время технически невозможно исключить воздействие ионизирующего излучения на клетки циркулирующей крови и здоровые ткани. В этой связи при разработке новых методик лучевой терапии очевидна необходимость исследования эффектов поражения излучением клеток, тканей и органов различных систем организма, в том числе иммунной системы, у которой основной тип клеток - Т- и В-лимфоциты обладает высокой радиочувствительностью.
Зарождение клинической иммунологии в стране и создание специализированной в этой области лаборатории в Шдицинском радиологическом научном центре РАМН в 1978 г. позволило в рамках реализации Всесоюзной программы: "Клиническое .изучение радиоактивного препарата калифорния-252" начать исследование влияния ВТ терапии закрытыми радионуклидными источниками нейтронного излучения на основе калифорния-252 на состояние иммунной системы больных раком слизистой оболочки полости рта (СОПР). В литературе данный вопрос практически не был освещен. Не ясными оставались таре вопросы дозных и временных зависимостей пострадиационных эффектов.
На основании выявленных особенностей восстановления иммунной системы в ранние и поздние сроки наблюдения после лучевой терапии было сделано предположение о свяаи развития позднего иммунодефицита с пострадиационной дисфункцией тимуса, в частности его стромальных эпителиальных клеток, и гипоталамуса-гипофиза Мэжду тем о роли тимуса и гипоталамуса-гипофиза в нарушении меясистемных взаимодействий и формировании стойкого пострадиационного иммунодефицита у больных раком СОПР по существу ничего не известно.
Сложность и недостаточная изученность взаимообусловленных процессов в иммунной и эндокринной системах организма являются, по нашему мнению, немаловажной причиной отсутствия стройного учения по патофизиологии межсистемных взаимодействий, в том числе в условиях радиационного воздействия на организм. В опубликованных источниках приводятся главным образом данные о функции иммунной и эндокринной систем (в отдельности) после тотального облучения организма человека и животных СБойткевич А. А., 1967; Ледов R И., 1980; Ярилин А. А. , 1981; Sharp, Watklns, 19811. Изучению последствий локального облучения органов иммунной или эндокринной систем посвящены единичные публикации преимущественно экспериментального характера С Мартыненко С. В. и соавт. , 1989; Кузьменок 0. И. , 1993].
Таким образом, несоответствие современных знаний о патофизиологии межсистемных иммуноэндокринных взаимодействиях потребностям клинической радиологии и иммунологии обусловливает актуальность настоящего клинико-экспериментального исследования состояния иммунной системы и функции тимуса как составного звена эндокринной системы после облучения тимуса и гипоталамуса-гипофиза в процессе лучевой терапии больных раком СОПР.
Цель и задачи исследования. Целью работы является изучение влияния лучевой терапии больных раком слизистой оболочки полости рта на состояние иммунной системы и оценка роли тимуса в формировании стойкого пострадиационного иммунного дефицита Полученные данные позволят в дальнейшем оптимизировать подходы к совершенствованию лучевой терапии злокачественных опухолей.
Исходя из цели сформулированы основные задачи:
исследовать в динамике состояние иммунной системы у больных раком слизистой оболочки полости рта, подвергнутых внутритканевой нейтронной и внутритканевой гамма-терапии в самостоятельном и сочетанном варианте с дистанционной гамма-терапией;
определить значение воздействия радиации на тимус и гипоталамус-гипофиз, находящихся вне облучаемой мишени в процессе лучевой терапии, на формирование стойких иммунодефицитов у больных раком слизистой сбслочки полости рта;
оценить в эксперименте роль локального облучения димфо-
идных и эндокринных органов в поражении тимуса и популяции Т-лимфоцитов;
охарактеризовать влияние локального облучения тимуса и гипоталамуса-гипофиза животных на клеточность аутологичного и трансплантированного тимуса;
изучить влияние облучения тимуса и гипоталамуса-гипофиза на рост перевиваемой карциномы Льюиса
Научная новизна На основании клинических и экспериментальных исследований выдвинута и обоснована новая научная концепция о роли тимуса в нарушении межсистемных иммуноэндокринных взаимодействий и развитии позднего иммунодефицита после лучевой терапии больных раком COUP. Изменения в иммунной системе охарактеризованы как синдром, возникши вследствие радиационного воздействия на тимус и гипоталамус-гипофиз в процессе лучевой терапии. Основой развития синдрома является нарушение гормональной функции и эндокринного контроля тимуса и. как следствие, нарушение межсистемных иммуноэндокринных взаимодействий, одним из проявлений которых служит существенный и длительный дисбаланс в структуре субпопуляций и функции Т-кле-точного звена системы иммунитета Впервые охарактеризованы особенности состояния иммунной системы непосредственно после ВТ нейтронной и ВТ гамма-терапии в самостоятельном и сочетанном варианте с дистанционной гамма-терапией и при последующем наблюдении за больными с выделением и описанием периодов развития пострадиационного синдрома Показано также, что проявления иммунодефицита в тимусзависимом звене иммунной системы у больных с рецидивами и метастазами опухоли связаны главным образом с ранее проводимой лучевой терапией.
В экспериментальных/исследованиях впервые установлены сопоставимые проявления локального поражения радиацией тимуса, в частности его стромы, и изменений в нем в результате устойчивых эндокринных отклонений и нарушений межсистемных взаимодействий, развившихся при локальном облучении тимуса, гипоталамуса-гипофиза и гонад. Впервые показано, что трансплантация сингенного тимуса, приводящая к значительному снижению клеточности аутогенного тимуса, отменяется облучением как трансплантата, так и собственного тимуса, что свидетельствует о радиочувствительности данного .'иЫ'еостатического звена Нарушение клеточного
- A -
заселения тимуса определяется в большой степени системными, в частности гормональными, а не только внутритимусными факторами. Впервые установлено, что локальное облучение гипоталамуса-гипофиза мышей вызывает более ранний и быстрый рост перевиваемой опухоли, чем облучение тимуса и гонад. Проведенные исследования позволили составить целостное и глубокое представление о синдроме как о последствии локального облучения эндокринной железы, в том числе тимуса
Практическая значимость работы. Направление, развиваемое в работе, имеет важное значение для различных областей радиационной медицины - лучевой терапии, иммунологии, онкологии, эндокринологии, а также радиационной биологии. Совокупность обоснованных научных положений об отрицательной роли радиационного воздействия на тимус, гипоталамус и гипофиз, находящееся вне облучаемой мишени, при лучевой терапии больных раком СОПР и о нарушениях вследствие этого межсистемных иммуноэндокринных взаимодействий с развитием поздних иммунодефицитов создают необходимую фундаментальную основу для оптимизации подходов к совершенствованию лучевой терапии и дальнейших теоретических и прикладных исследований, для разработки научно-обоснованных методов профилактики и терапии пострадиационных нарушений иммуноэндок-ринного гомеостаза Иммунный и эндокринный контроль за больными раком СОПР позволяет определить степень пострадиационного восстановления тимуезависимого звена иммунной системы и оценить информативность примененных методов исследования для дальнейшего их использования в практической медицине. Основные положения, выносимые на защиту.
Внутритканевая лучевая терапия источниками Cf-252 или Со-60 в самостоятельном варианте и в сочетании с дистанционной гамма-терапией больных раком СОПР вызывает существенные изменения в состоянии иммунной системы в ранний и поздний периоды пострадиационного восстановления.
Радиационное воздействие на тимус и гипоталамус-гипофиз в процессе лучевой терапии больных раком СОПР приводит к нарушению функции и эндокринного контроля тимуса и, как следствие, к развитию стойких иммунодефицитог
Трансплантация сингенного тимуса ведет к значительному снижению кдеточности аутогенного тимуса Этот эффект отменяете:
- 5 -облучением как трансплантата, так и собственного тимуса. Облучение тимуса и гипоталамуса-гипофиза индуцирует сходное опустошение тимуса.
- Фазность развития пострадиационного восстановительного периода с длительным депрессивным состоянием Т-клеточного звена иммунной системы, а также нарушение эндокринной функции тимуса и гормонального баланса, обнаруженные в лабораторно-клинических и экспериментальных исследованиях, служат основой для вычленения синдрома, формирующегося после локального радиационного воздействия на тимус и гипоталамус-гипофиз.
Апробация работы. Материалы исследований доложены на 1. Итоговой конференции по программе "Клиническое изучение изотопа калифорния-252". Димитровград, 18-20 ноября 1980. 2. Всесоюзном симпозиуме с международным участием, посвященным 100-летию создания И. И. Мечниковым фагоцитарной теории иммунитета Москва, 1983. 3. Седьмом Съезде онкологов УССР. Симферополь, 2-4 октября 1985. 4. Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Иммунодефициты и аллергия". Мэсква, 1986. 5. Третьем Всесоюзном съезде онкологов. Ростов-на-Дону, 1986. 6. Четвертой Всесоюзной конференции по патологии клетки, посвященной 70-летию Великого октября. Москва, 25-27 ноября 1S87. 7. Всесоюзном симпозиуме" Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей". Юрмала, 19-21 апреля 1988. 8. Республиканской научной конференции РНОО УССР "Комплексная терапия злокачественных опухолей с применением модифицирующих методов лечения". Днепропетровск, 26-27 мая 1988. 9. Первом Всесоюзном радиобиологическом съезде. Москва 21-27 августа 1989. 10. Первом Всесоюзном иммунологическом съезде. Сочи, 15-17 ноября 1989. 11. Рабочем совещании "Эффекторные и регулягорные функции иммунной системы в облученном организме". Суздаль, сентябрь 1989. 12. Втором Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Гипертермия в онкологии". Минск, 30-31 мая 1990. 13. Двенадцатом Всесоюзном с'езде рентгенологов и радиологов "Актуальные проблемы лучевой диагностики и терапии". Ленинград, 1990. 14. Втором Всесоюзном симпозиуме "Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы". Киев 24-27 октября 1991. 15. Всесоюзной научной конференции "Иммунный статус человека и радиация". Гомель, 24-27 сентября 1991. 16. Втором Всесоюзном симпозиуме "Теоретические
- б -
и прикладные аспекты молекулярной биологии". Самарканд, 22-28 сентября 1991. 17. Международной конференции, организованной Научным Советом по радиобиологии РАН" Радиобиологические последствия ядерных катастроф". Москва, 1994. 18. A NATO Advanced Research Workshop "Californium-Isotope for 21 st Century Radiotherapy", Detroit, USA, April 24-27, 1996.
Публикации. По основным результатам исследований опубликовано 35 работ, из них 16 тезисов докладов и 19 статей.
"Диссертационная работа апробирована на общеклинической научной конференции клинического сектора Медицинского радиологического научного центра РАМН " 4 " ноября 1996 г.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 250 страницах машинописного текста,' содержит 19 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает в себя 379 источников: 196 - на русском языке и 183 - на иностранном языке.
Похожие диссертации на Состояние тимусзависимого звена иммунной системы после лучевой терапии больных раком слизистой оболочки полости рта
