Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря: современное состояние проблемы (Обзор литературы) 11
1.1 .Статистика заболеваемости и смертности. Классификации 11
1.2. Современные методы лечения больных раком мочевого пузыря 13
1.3 . Комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря 23
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 30
2.1. Характеристика больных 30
2.2. Характеристика методов лучевого лечения 33
2.3. Характеристика рештеноэидоваскулярных вмешательств 35
2.4. Характеристика дополнительных методов противоопухолевой терапии 37
2.4.1. Локальная гипертермия 37
2.4.2. Гипергликемия 37
2.5. Методы оценки эффективности лечения 38
2.6. Методы статистической обработки результатов 50
ГЛАВА 3. Результаты комбинированного лечения больных раком мочевого пузыря 51
3.1. Результаты лучевой терапии больных раком мочевого пузыря 51
3.2. Результаты регионарной внутриартериальной химиотерапии больных раком мочевого пузыря 53
3.3. Результаты комбинированного лечения больных раком мочевого пузыря 55
3.3.1. Эффективность комбинированного лечения больных раком мочевого пузыря (ЛТ, РХТ, ГГ) 55
3.3.2. Эффективность комбинированного лечения больных раком мочевого пузыря (ЛТ, РХТ, ГГ, ГТ) 60
3.4 Сравнительная оценка системной токсичности различных режимов регионарной химиотерапии 63
3.4. Сравнительная эффективность лечения больных раком мочевого пузыря 65
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 74
Выводы 81
Практические рекомендации 83
Список литературы 84
- Современные методы лечения больных раком мочевого пузыря
- Комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря
- Эффективность комбинированного лечения больных раком мочевого пузыря (ЛТ, РХТ, ГГ)
- Сравнительная оценка системной токсичности различных режимов регионарной химиотерапии
Введение к работе
Рак мочевого пузыря (РМП) среди всех злокачественных новообразований составляет около 4,5% у мужчин и 1% у женщин. В период с 1992 по 2001 г. заболеваемость РМП у мужчин составила 11,7 %, у женщин 1,6% на 100 тыс. В 1999 году в России выявлено 11267 случаев РМП (Трапезников Н.Н., 2001; Чиссов В.И., 2001 Лопаткин Н.А., 2004). По темпу абсолютного прироста РМП занимает 4-е место среди онкоурологических заболеваний. Среди вновь выявляемых до 20-30% больных имеют ипвазивный РМП (Матвеев Б.П., 2003).
Хирургический метод, по мнению многих авторов, является основным в лечении больных инвазивным РМП (Лопаткин Н.А., 1995, 2004). Однако, несмотря на совершенствование техники оперативных вмешательств, частота рецидивов остается высокой (Карякин О.Б., 1997; Камалов А.Л., 2001; Лоран О.Б., 2001). Так, после трансуретральной резекции (ТУР) рецидивы возникают в 48-90% (Матвеев Б.П., 1995; Чепуров А.К., 1996; Ситдыков Э.Н., Ситдыкова Э.Н., 1997; Русаков И.Г., Быстрое А.А., 2003), а после расширенной резекции при инвазивном РМП - в 55-67% случаев (Цыб А.Ф. и др., 1995; Ситдыкова М.А., 1997; Лопаткин Н.А., 1999; Коган М.И., 2001; Brethean et al., 1996). Радикальная цистэктомия также не всегда приводит к полному излечению больных РМП: частота рецидивов составляет 10-60% (Матвеев Б.П., 2003; Cannobbio et al., 1995; Ghoneim et al., 1997; Mueller et al„ 1999).
Современная лучевая терапия также рассматривается в качестве самостоятельного метода лечения больных РМП. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости после лучевого лечения составляют при I стадии 60-70%, при П - 35-45%, при III-VI стадии - 25-31% (Киселева Е.С., 1996, Gospodarowicz et. el., 1995, Chapman, 2000).
Результаты лечения больных РМП во многом определяются локальной эффективностью противоопухолевых воздействий. До 60-80% неудач лечения связаны с первичной неизлеченностью опухоли, а также с локальными рецидивами (Корякин О.Б, 1989, 2002). В этих условиях особенно важным становится достижение полного ответа при первичном лечении больных РМП. Основными направлениями усиления противоопухолевого эффекта облучения являются дополнение хирургического и лучевого лечения химио- и иммунотерапией. Комбинированное лечение позволяет достигать 5-летней выживаемости при I стадии в 80-90%, при П-в 55-65%, при Ш-IV стадии - в 40-45% случаев (Тралов A.M., Винокуров В.Л, 2002; Матвеев Б.П., 2003). В то же время и эти показатели свидетельствуют о необходимости дальнейшего повышения эффективности терапии больных РМП.
В последние десятилетия отмечается бурное развитие методов интервенционной радиологии в лечении злокачественных новообразований. Регионарная внутриартериальная
РОС. НЛЦИОНМЫ1\Я
БИБЛИОТГКЛ
С llctpDvpr і
200_р>К \
4 химиотерапия позволяет создавать высокие дозы лекарственных препаратов непосредственно в опухоли. Эмболизация сосудов, питающих новообразование, приводит к гибели части опухолевых клеток за счет некроза (Denekamp et al., 1983), что, несомненно, усиливает противоопухолевый эффект. Редукция кровотока и внутриартериальная химиотерапия использовались в ЦНИРРИ уже в первой половине 80-х гг. (Гранов А М. и соавт., 1985; 1987). Эти работы продолжаются в нашем институте до сих пор (Суворова Ю.В. и соавт., 1998; Поликарпов А.А. и соавт., 1999; Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002).
Гипертермия также является методом усиления противоопухолевого действия облучения и химиотерапии. В настоящее время локальная и системная гипертермия достаточно широко применяются при лечении онкологических больных. В нашей стране локальная гипертермия в схемах лучевого лечения больных РМП впервые использована в ЦНИРРИ О.Л.Михайловым (1983; 1985), который осуществлял водные орошения мочевого пузыря. С 1992 года при лечении РМП в ЦНИРРИ начали применять локальную СВЧ-гипертермию (Карелин М.И., Козлов А.А., 1992; 1999; 2002) Публикации о сочетании регионарной химиотерапии и гипертермии единичны и выполнены преимущественно на экспериментальных моделях опухолей (Анисимов В.Н. и соавт., 1994).
Еще одним методом усиления противоопухолевого эффекта является гштергликемия (Ярмоненко СП., 1989, 2004). Несмотря на теоретическую обоснованность использования глюкозной нагрузки у онкологических больных, метод до сих пор пе получил широкого распространения. Это обстоятельство прежде всего связано с тем, что для достижения противоопухолевого эффекта требуется довести концентрацию глюкозы до 22-28 мМоль/л. Такой уровень соответствует гликемической коме, требует серьезного анестезиологического обеспечения и связан с риском тяжелых осложнений. Возможности селективной внутриартериальной гипергликемии остаются совершенно не изученными, хотя в клинике ЦНИРРИ выполнены предварительные разработки для реализации такого подхода (Жаринов Г.М. и соавт., 1998). Этот метод также может способствовать улучшению результатов лечения больных РМП.
Таким образом, настоящая работа является прямым продолжением исследований, проводившихся в ЦНИРРИ на протяжении последних 20 лет.
Цель исследования - повышение эффективности лечения больных инвазивным РМП путем использования комбинированной терапии, включающей облучение, регионарную химиотерапию, селективную гипергликемию и гипертермию.
Для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие конкретные задачи:
-
Оценены результаты лучевой терапии и регионарной внутриартериальной химиотерапии, как единственных методов лечения больных инвазивным РМП.
-
Определена переносимость селективной гипергликемии при лечении больных инвазивным РМП.
-
Проанализированы результаты различных схем комбинированного лечения больных инвазивным РМП:
-лучевая терапия, регионарная химиотерапия, селективная гипергликемия;
-лучевая терапия, регионарная химиотерапия, селективная гипергликемия и СВЧ-
гипертермия.
-
Оценено влияние селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии на проявления системной токсичности регионарной химиотерапии.
-
Изучены частота и степень тяжести поздних лучевых повреждений при использовании различных схем комбинированного лечения больных инвазивным РМП.
-
Обоснована возможность применения регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии в схемах комбинированного лечения больных инвазивным РМП.
Научная новизна. Впервые использована селективная гипергликемия при лечении больных РМП, определены переносимость и эффективность этого противоопухолевого воздействия.
Разработана, реализована и оценена методика комбинированного применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии у больных РМП.
Практическая значимость. Установлено, что селективная гипергликемия является безопасным методом, усиливающим повреждающее действие облучения и регионарной химиотерапии у больных РМП.
Повышена эффективность лечения больных РМП путем комбинированного применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии.
Положения, выносимые на защиту: 1) Комбинированное применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии усиливает повреждение опухоли и улучшает показатели выживаемости у больных РМП.
2) Селективная гипергликемия является безопасным методом, усиливающим повреждающее действие облучения и регионарной химиотерапии у больных РМП.
Апробация работы. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники ЦНИРРИ. Материалы работы использовались при чтении курсов лекций и проведении
практических занятий. По материалам исследования подготовлены методические рекомендации Минздрава РФ, опубликованы статьи, сделаны доклады па съездах, симпозиумах, научных обществах - на конференции, посвященной 80-летию ЦНИРРИ (Санкт-Петербург, 1998); на конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области (Челябинск, 1998); на 5-м Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), на плепуме Российской ассоциации радиологов (Челябинск, 2001), на СПб Радиологическом обществе (Санкт-Петербург, 2002), на конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), на научно-практической конференции онкологов, хирургов и урологов Ленинградской области, посвященной 100-летию со дня рождения В.Л.Седлецкого (Санкт-Петербург, 2004), на конференции, посвященной 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2004).
По материалам диссертации опубликовано 24 работы, включая методические рекомендации МЗ РФ, патент РФ, две статьи и 20 публикаций в сборниках научных работ.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 отечественных и зарубежных источников.
Современные методы лечения больных раком мочевого пузыря
В настоящее время в лечении РМП ведущими являются оперативные методы. Все виды хирургического лечения больных РМП Н.А.Лопаткин (1995) разделяет на четыре группы: 1) трансуретральную резекцию (ТУР) мочевого пузыря, которая может сочетаться с лазерным воздействием или с использованием низкотемпературной газовой плазмы; 2) открытую резекцию мочевого пузыря, в том числе резекцию "в ложках", плазменное или лазерное «выпаривание» опухоли; 3) цистэктомию с различными вариантами деривации мочи; 4) паллиативные операции, включающие криодеструкцию опухоли, перевязку или эмболизацию внутренних подвздошных артерий и др.
ТУР, хотя и является во многих клиниках основным и единственным методом лечения РМП, к полному излечению не приводит. Так, после ТУР, в течение первого года наблюдения рецидивы возникают в 48-90% случаев (Матвеев Б.П., Фигурин К.М., 1997; Русаков И.Г., Быстров А.А., 2003). При рецидивах после ТУР приблизительно у 10-30% больных поверхностным РМП отмечается появление инвазии, что требует проведения профилактики рецидивов и применения в послеоперационном периоде химиопрепаратов и иммуномодуляторов (Каприн А.Д., 1999; Камалов А.А. и др., 2001; Лоран О.Б. и др., 2001). Поэтому ТУР не может считаться самостоятельным методом лечения даже поверхностного РМП.
При РМП стадий Т2 и ТЗ может быть произведена открытая резекция, объем которой определяют в зависимости от стадии процесса и локализации опухоли (Поляничко М.Ф., 1980; Лопаткин Н.А. и др., 1995,1999; Кудрявцев Л.А. и др., 1996; Ситдыкова М.Э. и др., 1997; Гаврилов В.Н. и др., 1997; Давыдов М.И. и др., 1997; Матвеев Б.П. и др., 1997; Фигурин К.М. и др., 2002), но при этом вмешательстве частота местных и тазовых рецидивов достигает 55-67% (Ситдыкова М.Э., Ситдыков Э.Н., 1997; Лопаткин Н.А. и др.,1999; Коган М.И. и др., 2001).
Радикальная цистэктомия является наиболее эффективным методом лечения первичных опухолей мочевого пузыря, так как частота рецидивов при этом не превышает 10-20%. Это вмешательство выполняют у небольшой части больных РМП, чаще всего при стадиях Т2 и ТЗ, а также при мультифокальных формах стадии ТІ (G3) (Ткачук В.Н., 1998; Лопаткин Н.А., 1995; Матвеев Б.П., 2003). Однако, эта операция высоко травматична, существенно ухудшает качество жизни пациентов, а послеоперационная летальность достигает 3,6%-26,9% (Галеев Р.Х., Гайнетдинов И.М., 1993; Джабаров А.Ф., 2001; Зубков А.Ю. и др., 2001; Коган М.И., Перепечай В.А., 2001; Красный С.А. и др., 2001; Латыпов В.Р. и др., 2001; Матвеев Б.П. и др., 2001) (табл.1).
Основные преимущества и недостатки различных хирургических методов лечения больных РМП суммированы в табл. 2. Таким образом, только хирургическое лечение в любом его варианте не приводит к излечению всех больных РМП. Лучевая терапия (ЛТ) у больных РМП применяется в качестве самостоятельного метода и как компонент комбинированного и комплексного лечения, хотя отношение к ней до сих пор остается неоднозначным как в России, так и за рубежом. Во всем мире, в зависимости от региона и наличия квалифицированных специалистов, отдается предпочтение или радикальным операциям (Петров СБ. и др., 2003; Gospodarowicz et al., 1992; Roach et al.„ 2001; Jiminez et al., 2002; Naughton et al.„ 2002), или лучевой терапии (Карелин М.И., Козлов А.А., 1994; Frank, 1998; Канаев СВ., 2003).
При выборе полей облучения Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) рекомендует включать мочевой пузырь, паравезикальную клетчатку и лимфоузлы ниже бифуркации общей подвздошной артерии, т. е. уровень L5-S1. Применяются передние и задние противолежащие поля, а также левое и правое латеральные. С учетом создания новых аппаратов для ЛТ, приемлемая энергия облучения в тормозном режиме на высокоэнергетических ускорителях электронов составляет 10-25 МэВ. Однако до настоящего времени нет убедительных данных, что облучение тазовых лимфоузлов улучшает выживаемость. Международная согласительная конференция по лечению РМП не рекомендовала всем больным проводить ЛТ на область лимфоузлов (Gospodarowicz et al.,1995).
Большинство специалистов считает, что суммарная очаговая доза (СОД) должна быть не менее 60-65 Гр, при разовой очаговой дозе (РОД) 1,8-2,0 Гр. Сначала облучают мочевой, пузырь и зоны регионарного метастазирования до СОД 40-50 Гр, затем доза непосредственно на мочевой пузырь доводится до 60-66 Гр (Milosevic, Gospodarowicz, 2002).
В результате дистанционной ЛТ инвазивного РМП при стадии Т2-ТЗ у части больных отмечается полный регресс опухоли (Duncan, Quilty, 1986; Blandy et al.,1988; Jekins et al,1988; Gospodarowicz et al., 1989; Greven et al.,1990; Smaaland et al., 1991; Vale et al, 1993). Обобщенные данные по изучению общей 5-летней выживаемости после дистанционной ЛТ больных инвазивным РМП представлены в табл. 3.
ЛТ часто сопровождается лучевыми реакциями и повреждениями мочевого пузыря, вследствие нарушения васкуляризации его стенок. Нарушения в мышечной стенке ведут к дизурии, гематурии, а также к возникновению свищей между стенкой пузыря и прилегающими органами. Лучевые изменения кишечника клинически проявляются диареей, ректальными кровотечениями, кишечной непроходимостью, формированием фистул. Различают ранние, развивающиеся во время проведения ЛТ, реакции и поздние лучевые повреждения, возникающие в сроки от 1 до 4 лет после завершения облучения (Зедгенидзе Г.А. и др., 1984, 1988; Zelefsky et al., 1999). Тяжелые повреждения регистрируются в 8-15% случаев (Duncan, Quilty, 1986; Jabnson et al., 1991; Sell et al, 1991). Учитывая неудовлетворительные результаты ЛТ, проводимой в режиме обычного фракционирования, Nasland и соавт. (1994) провели рандомизированное исследование по оценке гиперфракционирования у больных РМП. Лучевому лечению подверглись 186 больных стадии Т2-Т4. При этом подводили дозу по 1 Гр 3 раза в день до СОД 84 Гр. У пациентов, облученных в таком режиме частота полных ремиссий составила 59%, 5-летний локальный контроль - 12%, 5-летняя общая выживаемость — 27%; при обычном фракционировании (РОД 2 Гр, СОД 64 Гр) эти показатели составили 36%, 7% и 18%, соответственно. Однако в группе гиперфракционирования наблюдалось увеличение тяжелых лучевых повреждений со стороны кишечника.
Комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря
В настоящем обзоре рассматривается эффективность различных противоопухолевых воздействий, осуществляемых после выполнения одного из хирургических вмешательств: трансуретральной биопсии опухоли, ТУР опухоли или резекции мочевого пузыря.
Сочетание ЛТ и системной XT является весьма распространенным при лечении больных РМП. В настоящее время существует много схем химиолучевого лечения. При исследовании действия некоторых цитостатиков, был выявлен радиосенсибшіизирующий эффект цисплатина и фторурацила (Тоначева О.Г. и др., 1998; Begg, 1990; Durand, Vanderbyl, 1988; Flentje et al., 1991). Под эгидой EORTC вьшолнено и проанализировано три варианта лечения больных РМП: цистэктомия, облучение, три цикла CMV в сочетании с ЛТ. Эффективность лучевого и химиолучевого лечения была фактически одинаковой. Однако в группе, получавших ХТ+ЛТ, побочных эффектов было больше (Gbersi et al., 1999).
В другом исследовании сравнивались лучевая терапия, облучение в сочетании с цисплатином (100 мг/м 1 раз в 3 нед - 3 введения), предоперационная ЛТ с последующей цистэктомией. Проведение химиолучевого лечения не улучшало результатов по сравнению с облучением (Coppin et al., 1996).
В работе Nordic Cystectomy Trial проводилось лечение пациентам со стадией заболевания Т3-Т4а. Две группы больных получали предоперационное облучение в дозе 20 Гр. Затем в одной группе назначали 2 цикла XT (цисплатин+доксорубицин), а в другой - нет. После этого у всех больных выполняли цистэктомию. Пятилетняя выживаемость у пациентов, получивших химиолучевое лечение составила 52%, после ЛТ и операции -37% (Malmstrom, Rintala,1996; Rintala et al., 1993).
Таким образом, наблюдаемая выживаемость составила 49-63%, а с сохраненным мочевым пузырем варьировала от 38% до 45%. В среднем, 80% больных сохранили хорошо функпдонирующий мочевой пузырь (Попов A.M., Карякин О.Б., 2001; Селюжицкий И.В. и др.,2001; Старцев В.Ю., Карелин М.И.,2001; Карякин О.Б., 2003).
Вопрос об оптимальных сочетаниях ЛТ и XT при лечении больных РМП вызывает оживленную дискуссию. Недостаточно изучена проблема выбора и доз препаратов, оптимальных сочетаний и последовательностей при проведении лечения. Не изученным является вопрос об оптимальных сочетаниях и эффективности лучевого и регионарного химиотерапевтического лечения. Работы, в которых лучевая терапия больных РМП дополнялась бы регионарной химиотерапией, единичны. Так, по данным Takahashi et al., (1994), при проведении селективной внутриартериальной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией в группе больных из 180 человек, рецидивы выявлены у 30,4% больных, при 3-летнем наблюдении после лечения - у 36% больных. Mokarim et al. (1997) обсуждают преимущества внутриартериальной химиотерапии доксорубицином и цисплатином в сочетании с лучевой терапией и приводят данные о 74% клинического полного ответа. Другая группа при проведении селективной внутриартериальной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией в группе больных из 180 человек, рецидивы выявлены у 30,4% больных, при 3-летнем наблюдении после лечения - у 36% больных. Mokarim et al. (1997) обсуждают преимущества внутриартериальной химиотерапии доксорубицином и цисплатином в сочетании с лучевой терапией и приводят данные о 74% клинического полного ответа.
Другая группа исследователей (Eapen et al, 1989, 1992) во время облучения больных инвазивным РМП вводила внутриартериально цисплатин. Полное исчезновение опухоли имело место у 96% пациентов, а 2-летняя выживаемость составила 90%. А.Н.Понукалин и Ю.И.Митряев (2001) сообщают о лечении 19 больных инвазивным РМП, которым проводилась внутриартериальная химиотерапия по схеме M-VAFP в сочетании с регионарной оксигенацией перекисью водорода. После окончания курсов химиотерапии проводилась лучевая терапия до СОД 40 Гр. Полный регресс опухоли наступил у 21% больных. Частичный эффект наблюдался в 57,8%. В результате проведенного комбинированного лечения у 63,1% пациентов удалось сохранить мочевой пузырь и хорошее качество жизни. Рецидивы возникли у 26,3% больных.
В связи с этим исследование эффективности сочетанного применения лучевого лечения и регионарной внутриартериальнои химиотерапии является актуальным и составляет одну из задач настоящей работы.
Эффективность комбинированного лечения больных раком мочевого пузыря (ЛТ, РХТ, ГГ)
Ранние лучевые реакции со стороны мочевого пузыря развились у 11 (61,1%) больных, из них у 3 (16,7%) человек реакции первой степени, у 6 (33,3%) реакции второй степени, у 2 (11,1%) больных - третьей степени.
Лучевые реакции со стороны прямой кишки развились у 10 (55,5%) больных, из них у 4 (22,2%) человек реакции первой степени, у 4 (22,2%) -второй степени и у двух (11,1%) - третьей степени.
Со стороны системы кроветворения реакции развились у 11 (61,1%) больных, которые проявились у 7 (38,9%) осложнениями первой степени и у 4 (22,2%) пациентов реакциями второй степени (табл.17).
Со стороны других органов и систем патологических реакций не наблюдалось. Количество курсов РХТ у пациентов было от одного до трех и зависело от ответа опухоли и технических возможностей, всего 27 курсов. Так у 12 человек был выполнен один, у трех по два и у трех - три курса внутриартериальных введений препаратов. В этой группе катетеризация ВПА осуществлялась с двух сторон первые два курса РХТ у всех больных. И только у двух пациентов, которым проводился третье введение препаратов, катетеры были установлены на стороне пункции. Побочные эффекты проведения РХТ оценивались по идеале токсичности (критерии CTC-NCIC). Со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота наблюдалась у 12 (44,4%) пациентов, из них первой степени у 7 (25,9%) человек, второй - у 5 (18,5%) человек. Рвота отмечена у 11 (40,7%) больных: первой степени - у 4 (14,8%) больного, второй степени - у 4 (14,8%), третьей степени - у одного (3,7%), четвертой степени - в двух (7,4%) случаях. Жалобы на боли в животе предъявляло два (7,4%) пациентов, все случаи второй степени токсичности. Анорексия проявлялась у 12 (44,4%) больных, из них у 9 (33,3%) человек она носила первую степень, а у трех (11,1%) была второй степени. Со стороны мочеполовой системы у 7 (25,9%) больных наблюдался небактериальный цистит: первой степени - у 6 (22,2%) и у одного (3,7%) второй степени. Гриппоподобный синдром проявлялся лихорадкой в отсутствие инфекции и наблюдался у 5 (18,5%) больных. У трех (11,1%) первой степени, проявления второй и третей степени наблюдалось по одному разу (3,7%). Со стороны центральной нервной системы токсические проявления в виде головокружения были зафиксированы у трех (14,8%) пациентов. У одного (3,7%) первой степени. У двух (7,4%) второй степени. Гематологическая картина изменилась у трех (11,1%) больных, что проявилось снижением только лейкоцитов. У одного (3,7%) - снижение первой степени, а у двух (7,4%) пациентов второй степени (табл.18). Со стороны других органов и систем изменений не наблюдалось, и поэтому нами не оценивались. У всех больных проводилось измерение уровня глюкозы периферической крови до лечения, сразу после окончания РХТ с селективной ГГ и через 1 час после завершения курса. В результате полученных данных уровень глюкозы сразу после проведения сеанса не превышал 9,2 мМоль/л (±3,2), через один час 6,2±1,8 мМоль/л (диагр. 1). Сочетание лучевой терапии, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и локальной СВЧ-гипертермии получило 29 человек. Ранние и поздние лучевые повреждения оценивались по классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995). Ранние лучевые реакции со стороны мочевого пузыря развились у 11 (37,91%) больных, из них у 3 (10,3%) человек реакции первой степени, у 6 (20,7%) реакции второй степени, у 2 (6,9%) больных - третьей степени. Лучевые реакции со стороны прямой кишки развились у 10 (34,5%) больных, из них у 4 (13,8%) человек реакции первой степени, у 4 (13,8%) -второй степени и у двух (6,9%) третей степени выраженности. Со стороны системы кроветворения реакции развились у 11 (37,9%) больных, которые проявились у 7 (24,1%о) осложнениями первой степени и у 4 (13,8%) пациентов реакциями второй степени (табл.20). Со стороны других органов и систем патологических реакций не наблюдалось. Побочные эффекты проведения РХТ оценивались по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC). Всего проведено 49 курсов, у 18 - один, у двух — два, у 9 - три. Число курсов зависело от ответа опухоли и возможности технического проведения процедур. В основном была выполнена двухсторонняя катетеризация ВПА - в 38 случаях. При проведении второго и третьего курсов в 11 случая сеанс осуществлялся с одной стороны.
Со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота наблюдалась у 16 (32,7%) пациентов, из них первой степени у 12 (24,5%) человек, второй - у 4 (8,2%) человек. Рвота отмечена у 11 (22,4%) больных: первой степени — у 4 (8,2%) больного, второй степени - у 4 (8,2%), третьей степени - у двух (4,1%), четвертой степени - в одном (2,0%) случае. Жалобы на боли в животе предъявляло 2 (4,1%) пациента, все случаи второй степени токсичности. Анорексия проявлялась у 15 (30,6%) больных, из них у 12 (24,5%) человек она носила первую степень, а у трех (6,1%) была второй степени.
Со стороны мочеполовой системы ни у одного больного не наблюдался небактериальный цистит. Григшоподобный синдром проявлялся лихорадкой в отсутствие инфекции и наблюдался у 7 (14,2%) больных. У 6 (12,2%) первой степени, у одного (2,0%) второй степени выраженности.
Со стороны центральной нервной системы токсические проявления были зафиксированы у 7 (14,2%) пациентов. У трех (6,1%) - первой степени, еще у трех (6,1%) второй степени и у одного (2,0%) наблюдался обморок -третья степень.
Сравнительная оценка системной токсичности различных режимов регионарной химиотерапии
Возраст больных колебался от 37 до 84 лет, средний возраст — 61,4+8,5 лет. Средний возраст мужчин составил 60,6+9,1 лет, женщин — 62,1±7,8 лет. Различия не были достоверными (р 0,05). Эти данные полностью подтверждают данные других авторов в том, что заболевание возникает, как правило, после 50 лет, с максимумом в седьмой декаде жизни, мужчины болеют в 2,5-6 раз чаще женщин. (Лопаткин Н.А.и др., 1999; Аксель Е.М., Матвеев Б.П.,1999; Матвеев Б.П. и др., 2001; Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2002).
Диагноз РМП был подтвержден результатами морфологических исследований у всех больных, из них у 98 (74,8%) пациентов при ТУР-биопсии опухоли, у остальных 33 (25,1%) на основании трехкратного позитивного цитологического исследования осадка мочи. У всех пациентов опухоль имела строение переходноклеточного рака различной степени дифференцировки, который встречается в 90-95% случаев РМП. (Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000).
Среди 131 больного РМП - стадия Т2а у 34 человек (25,95%), Т2Ь стадия у 33 человек (25,2%),ТЗа стадия встретилась у 34 человек (25,95%), ТЗЬ стадия у 20 человек (15,3%), Т4а стадия у 10 человек (7,6%).
Лучевую терапию больным проводили на гамма-терапевтической установке «РОКУС-М», а также на линейных ускорителях электронов с энергией 5, 15, 20 МэВ в режиме тормозного излучения. Лучевое воздействие осуществляли в два этапа. На первом этапе облучали мочевой пузырь и зоны регионарного метастазирования в статическом режиме с двух встречных противолежащих полей 0 и 180, разовая очаговая доза (РОД) на середину передне-заднего размера составляла 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 40-46 Гр. На следующий день по окончании локорегионарного этапа облучения осуществляли перепланирование полей и начинали локальное облучение мочевого пузыря в подвижном режиме — секторное облучение спереди Z240-Z120, РОД 3 Гр, СОД физическая составляла 58-64 Гр, что было эквивалентно 62-68 Гр в режиме обычного фракционирования. Проводимая нами методика ЛТ полностью соответствует рекомендациям Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). В поле облучения были включены мочевой пузырь, паравезикальная клетчатка и лимфатические узлы ниже бифуркации общей подвздошной артерии, т. е. уровень L5-S1 (Kaufman D.S. et al., 2000). Однако, до настоящего времени нет убедительных данных, что облучение тазовых лимфоузлов улучшает выживаемость. Международная согласительная конференция по лечению РМП не рекомендовала всем больным проводить ЛТ на область лимфатических узлов (Gospodarowicz et al.,1995). Вместе с тем, частота регионарных метастазов при инвазивном РМП является довольно высокой, достигая 25-40% (Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Матвеев Б.П., 2003). Поэтому, в использованной методике лучевой терапии мы не сочли возможным отказаться от облучения зон регионарного метастазирования.
74 больным проводили РХТ и комбинацию ее с ЛТ. Основным отличием внутриартериальной регионарной химиотерапии является возможность создания более высокой концентрации препаратов в опухоли. Регионарная внутриартериальная химиотерапия, наряду с малой инвазивностыо, является методом повышения эффективности лекарственного противоопухолевого воздействия. Это происходит за счет эффекта «первого прохождения», в результате которого более 50% препарата остается в регионе введения и лишь меньшая часть попадает в общую циркуляцию. Это способствует значительному уменьшению системной токсичности, так как количество вводимого препарата близко к его минимальной курсовой дозе. Hiyoshi с соавт. (1999) после введения 72 мг цисплатина во внутреннюю подвздошную артершо исследовали уровень общей и свободной платины в крови подвздошной вены, который оказался в 4 раза выше, чем в системной венозной крови. Кроме того, при селективном внутриартериальном введении цитостатика повышается его концентрация непосредственно в опухоли (Жаринов Г.М. и др., 1999). Вместе с тем, число исследований, в которых у больных РМП использовалась бы регионарная химиотерапия, относительно невелико. При этом в разных учреждениях для внутриартериального введения использовались разные препараты, такие как, 5-фторурацил, доксорубицин, цисплатин. Различалась также продолжительность - от нескольких часов до нескольких суток, и число курсов химиотерапии - от одного до трех (Жаринов Г.М., Таразов П.Г., 1999; Джабаров А.Ф. и др., 2001; Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002).
В настоящее время при лечении инвазивного РМП большинство авторов используют системную XT. Вместе с тем, при использовании РХТ селективность воздействия дает основание надеяться на существенное увеличение противоопухолевого эффекта. Очень большой вклад в исследования возможностей РХТ у больных РМП внесли сотрудники ЦНИРРИ МЗ РФ. Эти исследования начинались в 80-е годы (Анисимов В.Н. и др., 1986, 1991; Гранов A.M. и др., 1985; 1987; Гринвальд В.А. и др. 1984; Фатале Е.Г. и др., 1986, 1988). и продолжались на протяжении последующих десятилетий (Карелин М.И., 1992; Жаринов Г.М., Таразов П.Г., 1999; Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002). Выбор препаратов платины для регионарной химиотерапии определялся известной тропностыо этого агента к опухолям мочевого пузыря (Гершанович М.Л. и др., 1999; Переводчикова Н.И., 2000).
В процессе проведения самого исследования появлялись новые препараты (гемзар, таксаны), однако выбранный препарат и схему его введения мы не меняли.
В результате проведенного исследования оказалось, что показатели эффективности самостоятельной РХТ несколько выше, чем ЛТ. Это обстоятельство может объясняться не только преимуществами РХТ перед ЛТ, но и особенностями распределения больных в сравниваемых группах. Так, соотношение женщин и мужчин в группе ЛТ 51:6, а в группе РХТ — 17:10. Между тем, имеются данные о том, что результаты лечения, достигаемые у женщин в целом лучше, чем у мужчин (Матвеев Б.К., 2003). Следует также отметить, что обсуждаемые различия показателей эффективности не достигали уровня статистической значимости (р 0,05).
