Введение к работе
Актуальность темы. Реалии фармацевтического рынка России свидетельствуют о существенном доминировании импортных лекарственных средств, которые, как правило, превосходят отечественную продукцию по совокупности потребительских характеристик. Создание современных конкурентоспособных препаратов и технологий является важной задачей для фармацевтической промышленности страны.
Анализ ситуации позволяет обосновать актуальность проблемы и наметить пути решения задач по обеспечению практического здравоохранения конкурентоспособными, высокоэффективными и доступными отечественными лекарственными средствами. Необходимые мероприятия должны включать проведение прикладных научно-исследовательских разработок, в т.ч. в сфере способов получения известных лекарственных препаратов.
К основным направлениям прикладных исследований по решению данной проблемы можно отнести интенсификацию поиска и внедрения новых технологических приемов, позволяющих повысить эффективность процесса производства за счет снижения себестоимости, увеличения объема выпуска, улучшения качественных свойств отечественных препаратов. Для лекарственных средств, выпускаемых в виде лиофилизатов, важной стадией технологического процесса является сублимация (Нежута А. А.). Указанный способ стабилизации является, как правило, заключительным этапом производства и относится к лимитирующим факторам, ограничивающим выпуск данной продукции и существенно влияющим на её качественные характеристики и себестоимость.
В связи с вышеизложенным поиск и внедрение технологических инноваций в сфере сублимационного высушивания, представляются актуальными при решении задач по увеличению доли отечественной продукции на фармацевтическом рынке.
Цель работы. Цель настоящего исследования - повышение эффективности процесса стабилизации в производстве лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лиофилизатов во флаконах и ампулах.
Задачи исследования.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Разработать универсальный вариант защитной среды (ксеропротектора) для лиофилизации иммунобиологических препаратов на основе пробиотических бактериальных культур.
Унифицировать режимы замораживания и сублимационного высушивания в производстве пробиотиков.
Оптимизировать условия замораживания лекарственных средств на основе активных фармацевтических субстанций.
Сократить продолжительность процессов сублимации в производстве лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лиофилизатов.
Оценить изменение технико-экономических показателей производства лиофилизированных лекарственных препаратов после внедрения новых режимов стабилизации.
Научная новизна. Получена новая совокупность данных, расширяющая наши представления о процессе лиофилизации в технологии лекарственных средств. Использованы оригинальные методические подходы, направленные на унификацию, интенсификацию и оптимизацию режимов замораживания и сублимационного высушивания лекарственных средств, включая иммунобиологические препараты (лакто-, бифидумбактерин, ацилакт, колибактерин, бификол) и препараты на основе активных фармацевтических субстанций (лидаза, даларгин, проспидин, кокарбоксилаза).
Определены особенности процесса замораживания для каждого препарата с учетом его эвтектических параметров и влияния на структурные характеристики получаемых лиофилизатов. Исследовано влияние различных компонентов защитных сред на технологические свойства бактериальных суспензий. Впервые реализован интегральный подход к процессу сублимации бактериальных суспензий с учетом объемно-поверхностного заполнения флаконов и интенсивности их нагрева. Показано, что интенсификация процесса лиофилизации не оказывает негативного воздействия на специфическую активность препаратов.
Практическая значимость работы определяется предложенными апробированными в производственных условиях технологическими приемами позволяющими осуществлять подбор адекватных защитных сред совершенствовать и разрабатывать режимы сублимационного высушивани лекарственных средств, как выпускаемых, так и новых, а также, унифицироват процессы стабилизации препаратов в условиях массового производства.
Практическое использование разработок позволило сократит продолжительность процесса сублимационного высушивания и его себестоимост при производстве флаконных и ампульных форм пробиотических препаратов лекарственных препаратов на основе активных фармацевтических субстанций получать лиофилизаты, соответствующие по всем показателям специфическо активности требованиям нормативных документов и при этом обладающи улучшенными физическими свойствами.
Результаты представленной работы отражены в НД: ПР № 04802997-3-2006 на производство лидазы, лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения 64 УЕ, ПР № 04862997-10-06 на производство кокарбоксилазы, лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг, ПР № 04862997-06-07 на производство даларгина, лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1 мг, ПР № 04862997-45-05 на производство проспидина лиофилизированного 0,1 г для инъекций, ПР № 04862997-48-2010 на производство бифидумбактерина сухого, лиофилизата для приготовления суспензии для приема внутрь и местного применения, ПР № 04862997-56-2010 на производство лактобактерина сухого, лиофилизата для приготовления суспензии для приема внутрь и местного применения.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции в Пятигорской фармацевтической академии в 2010 г, а также на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2010. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на межкафедральном заседании ГБОУ ВПО «Пермской государственной фармацевтической академии» Минздравсоцразвития России и научно-технического совета филиала ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России в г. Пермь «Пермское НПО «Биомед» 2 декабря 2011 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 в изданиях списка ВАК. Получен 1 Патент РФ на изобретение.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России кафедры промышленной технологии лекарственных средств с курсом биотехнологии. Номер государственной регистрации 01.9.50 007426.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Основные экспериментальные результаты, приведенные в работе, получены самим автором или при непосредственном его участии. Отработка варианта методики определения эвтектической температуры растворов лекарственных средств, проведение экспериментальных работ по определению их эвтектических параметров, сокращение продолжительности процесса стабилизации лекарственных препаратов на основе активных фармацевтических субстанций, выпускаемых в виде лиофилизатов, выполнены лично автором. Разработка универсального варианта защитной среды и режима замораживания и сублимации пробиотических препаратов проведены
совместно с сотрудниками отделения препаратов бактериотерапии. Контроль показателей качества экспериментальных и производственных серий препаратов, полученных на основе предложенных режимов замораживания и сублимационного высушивания проводился на базе лабораторий объединенного цеха (начальник цеха к.ф.н. Е.Б. Кулакова) и ОКК НПО «Биомед» (начальник ОКК к.м.н. А.Б. Перевозчиков).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 14 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав экспериментальных исследований, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 161 литературных источника, из них 119 отечественных и 42 зарубежных авторов, приложения.
