Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Организация производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья (правила GMP) (Литературный обзор) 10
1.1 Мировой опыт организации производства и контроля качества лекарственных средств 10
1.2 Специфические особенности производства лекарственных средств на основе растительного сырья. Мировой опыт 28
1.3 Организация производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья. Опыт России 29
Заключение по обзору литературы 31
ГЛАВА 2 Объекты и методы исследования 32
2.1 Объекты исследования 32
2.2 Методы исследования 32
ГЛАВА 3 Правила производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья 33
3.1 Персонал 34
3.1.1 Объекты профессиональной деятельности 35
3.1.2 Производственно-технологическая деятельность 35
3.1.3 Высшее руководство 36
3.1.4 Гигиена персонала 38
3.2 Помещения 38
3.2.1 Зоны хранения лекарственного растительного сырья и готовой продукции 39
3.2.2 Производственная зона 43
3.2.3 Зоны взвешивания 43
3.2.4 Зона контроля качества 43
3.3 Оборудование 44
3.4 Документация 45
3.4.1 Спецификации на исходное лекарственное растительное сырье 45
3.4.2 Технологические инструкции 47
3.5 Производство 48
3.5.1 Производственные операции 480
3.5.2 Технологические процессы, оборудование, материалы, характеризующиеся выделением пыли 50
3.5.3 Предотвращение перекрестной контаминации (загрязнения).. 51
3.6 Контроль качества 52
3.6.1 Отбор проб 52
3.7 Валидация 53
3.8 Самоинспекция или внутренний аудит 53
3.8.1 Общие положения 53
3.8.2 Цели программы самоинспекции 54
3.8.3 Объем программы самоинпекции 56
3.8.4 Объекты самоинпекции 56
3.8.5 Ответственность за программу самоинспекии 57
3.8.6 Формироваыние группы самоинпекции 59
3.8.7 Назначение руководителя аудита 60
3.8.8 Ресурсы для программы самоинпекции 60
3.8.9 Процедуры программы самоинпекции 60
Выводы по главе 3 62
ГЛАВА 4. Досье предприятия (производственного участка) по производству лекарственных средств на основе растительного сырья 63
Выводы по главе 4 96
ГЛАВА 5 Система обеспечения качества производства лекарственых препаратов 976
Выводы по главе 5 115
Общие выводы 116
Список литературы 117
Приложения 125
- Организация производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья. Опыт России
- Зоны хранения лекарственного растительного сырья и готовой продукции
- Технологические процессы, оборудование, материалы, характеризующиеся выделением пыли
- Процедуры программы самоинпекции
Введение к работе
Актуальность темы
Для российского рынка лекарственных растительных препаратов характерна тенденция к росту, несмотря пока на небольшой объем этого сегмента в общем объеме рынка фармпрепаратов. В России действуют около ста производителей растительных препаратов.
Стратегия интеграции России в международное экономическое пространство путем вступления в ВТО требует гармонизации нормативного регулирования в сфере производства лекарственных средств. Сегодня международные организации ВОЗ, ICH, PIC/S, а также региональные Европейского союза (ЕМЕА) и стран юго-восточной Азии (АСЕАН) проводят планомерную работу по гармонизации нормативных документов, регулирующих производство лекарственных средств. При общности подхода к государственному регулированию сферы обращения лекарственных средств имеются свои особенности и различия между США и ЕС, ЕС и Японией, США и Японией, а также между нормативами этих стран и ВОЗ. Российские нормативные акты в значительной степени отличаются от нормативных актов сферы обращения лекарственных средств, которые рекомендует ВОЗ, и используются в ЕС, США и Японии.
Правила GMP ВОЗ, ЕС, а так же FDA США содержат, как правило, десять основных требований и около двадцати специфических. Специфические требования Правил GMP учитывают особенности производства различных готовых форм из разных видов сырья и специфических требований производства готовых форм. Среди специфических требований Правил GMP имеются требования по производству лекарственных средств из растительного сырья. Однако, ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» и ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» не учитывают специфику как требований к качеству лекарственного растительного сырья (ЛРС), так и к особенностям его переработки при получении готовых лекарственных форм. Разнообразие же видов сырья и специфика производства различных готовых форм на его основе требуют разработки методических документов, отражающих специфику производства лекарственных средств на основе растительного сырья. Принятый Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств» поручает Правительству России утвердить правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (Правила GMP).
В связи с этим разработка специфических требований, учитывающих особенности производства и контроля качества препаратов на основе лекарственного растительного сырья, соответствующих современным нормативным документам и учитывающих международный опыт, является актуальной и востребованной отечественной фармацевтической отраслью.
Все вышеизложенное определило цели и задачи исследования.
Цель исследования
Разработать проект специфических требований к производству и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья и применить предложенные методические подходы к созданию системы обеспечения качества реального фармацевтического производства препаратов из растительного сырья.
Задачи
-
Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, EMEA, PIC/S) нормативные и методические материалы по вопросам производства лекарственных средств на основе растительного сырья.
-
Разработать проект специфических требований к производству и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья.
-
Используя разработанные методические материалы, разработать методические рекомендации по структуре и составлению досье предприятия по производству лекарственных средств из растительного сырья.
-
Используя разработанные методические подходы к созданию системы обеспечения качества для реального фармацевтического производства препаратов из растительного сырья, разработать и внедрить систему обеспечения качества производства лекарственных средств.
Научная новизна
Впервые разработан проект документа специфических требований в Правилах GMP, эквивалентный международным требованиям к производству лекарственных средств на основе растительного сырья.
Практическая значимость
-
Разработано приложение № 7 «Производство лекарственных средств растительного происхождения» к проекту «Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» и передано в Минпромторг России.
-
Разработанная система обеспечения качества лекарственных средств на основе растительного сырья в форме 10 стандартов предприятия внедрена на предприятиях ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО Фирма «Здоровье»: СТП «Обеспечение качества», СТП «Персонал», СТП «Помещения», СТП «Оборудование», СТП «Документация», СТП «Производство», СТП «Контроль качества», СТП «Рекламация и отзыв продукции», СТП «Самоинспекция» (акт внедрения от 22 ноября 2010г. и 20 декабря 2010г.).
-
По материалам исследования подготовлено учебное пособие для студентов, интернов, аспирантов и специалистов фармацевтической отрасли «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья».
Положения, выносимые на защиту
-
Специфические требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья.
-
Система обеспечения качества лекарственных средств из растительного сырья.
Реализация результатов исследования
-
Разработанные специфические требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья включены Минпромторгом России в проект постановления Правительства Российской Федерации «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».
-
Методические рекомендации по системам обеспечения качества внедрены на ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО Фирма «Здоровье».
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Работа выполнялась в соответствии с темой «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований на 2006-2010 годы» госрегистрация № 01.2.00606352, а так же «Разработка научных основ технологии, стандартизации, организации производства и фармакоэкономики лекарственных средств», госрегистрация № 01.2.009.07145.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы доложены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений» (г.Санкт-Петербург, 2009 г), на научно-практическом семинаре НИИ фармации Первого МГМУ им. Сеченова «Проблемы стандартизации лекарственного растительного сырья»(г. Москва, 2009 г), XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (г. Москва, 2010 г), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», II Российском фитотерапевтическом съезде (г. Москва, 2010 г).
Публикации
Организация производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья. Опыт России
Для регулирования лекарственных средств в рамках ЕС наиболее важное значение имеют нормативные документы, которые принимаются в форме обязательных к исполнению правил, названных „The Rules Governing Medicinal Products in the European Community" (Правила управления лекарственными средствами - ниже по тексту „правила"). Эти правила, которые известны также как так называемые EudraLex, с 1989 года публикуются в форме отдельных томов (volumes) и постоянно актуализируются.
Для контроля производства препаратов из растительного сырья действуют следующие руководства: CPMP/QWP/2820/00 Rev. 1 Guideline on Test procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products I Traditional : -Herbal Medicinal Products (2006) CPMP/ICH/381/95 - ICH Q2 (Rl) Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (1995/1997). -CPMP/QWP/227/02 Rev.l Guideline on Active Substance Master File (ASMF) Procedure (2004; с 2006 опубликован проект Rev.2). -CHMP/QWP/297/97 Rev.l Guideline on summary of requirements for active substances in the quality part of the dossier (2005). -3AQ9A Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product (1994), или проект нового руководства / CHMP/QWP/396951/06 Draft Guideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product (2006). Для испытания на стабильность лекарственных препаратов из растительного сырья необходимо: -наряду с активным компонентом тестировать на стабильность и другие посторонние вещества (использование хроматографии) —отклонение от заявленного состава на протяжении срока годности не должно быть больше, чем ± 5 % по компоненту с известной терапевтической активностью и ± 10 % по маркеру. Кроме того в ЕС имеется руководства: 1.ЕМЕА/НМРС/125562/- содержит рекомендации по выбору и применению средств для дезинфекции по методу фумигации (вместо запрещенной окиси этилена и постепенно заменяемый бромистый метил)[119]. Альтернативная стратегия должна базироваться на результатах анализа рисков по конкретному растительному материалу и привести к выбору методов для профилактики, мониторинга и контроля вредителей. При этом надо проводить: -оценку необходимости применения фумигантов (ограничивать при любой возможности) и эффективности избранной стратегии - выбор фумиганта и времени воздействия -анализ и оценка риска физико-химических, токсикологических и экологических свойств и факторов -сведение к минимуму риска для операторов, потребителей, окружающей среды и самого растительного материала -подходящие аналитические методы и допустимые пределы по остаткам 2.EMEA/HMPC/CHMP/CVMP/287539/2005 [85]- приводит рекомендации и примеры представления HSs/HPs как активных субстанций в сводной информации о препарате (SPC) НМР/ТНМР для отдельных возможных случаев (в зависимости от типа HS/HP - стандартизированные, квалифицированные, остальные; от формы — измельченные и порошкованные/экстракт/ эфирное масло/экссудаты и т.д.) К главным задачам НМРС относится, наряду с разработкой монографий и реестра THMPs, консалтинговая деятельность и рекомендации по включению HMPs в отдельные категории и, тем самым, использованию разных процедур регистрации. К его задачам относится также разработка руководств. Наряду с перечисленными выше руководствами по качеству, НМРС опубликовал заключения по нескольким растениям или составляющим компонентам, но также и руководства более общего характера, например.: Европейская фармакопея Из статей Европейской фармакопеи (European Pharmacopoeia - Ph. Eur.) к HMP/THMP можно применить ряд общих положений и статей об аналитических методах, упаковках или тестах общего назначения (микробное качество, статистика, остаточные растворители, спиртовая таблица и т.п.). Среди общих статей Ph. Eur. приводит также по HS и HP специфические монографиих: Plantae medicinales - Лекарственные растения - Herbal drugs, в которой содержатся: терминология (тождественная с HS в соответствии с директивой 2001/83/ЕС) изготовление: -из культивировируемых или дикорастущих растений -качество гарантировано за счет правильного сбора, культивирования, уборки урожая, сушки, измельчения и условий хранения -по возможности должны быть избавлены от загрязнений (грунт, пыль, примеси и контаминантьт, такие, как плесневые грибы, насекомые, другие животные) -не должны быть сгнившими -при использовании средств деконтаминации необходимо подтвердить, что последние не повлияли на составляющие компоненты и не остались вредные остатки испытания на идентичность - соответствие с макроскопическим и микроскопическим описанием и другие анализы (например, ТСХ) испытания на чистоту - проводятся (если в статье не предусмотрено иначе) на -посторонние примеси -общую золу -золу, нерастворимую в НС1 -экстрагируемые вещества коэффициент набухания -коэффициент горечи -потеря влажности (лекарственные растения с высоким содержанием эфирных масел - дистилляцией Н20) -пестициды -тяжелые металлы -микробиологическую частоту определение содержания - по подходящему методу хранение - защита от света Plantae medicinales ad potionem aquosam - Лекарственные растения, предназначенные для приготовления чая - Herbal teas исключительно из одного/нескольких лекарственных растений и предназначены для приготовления пероральных препаратов (отвары, настойки, мацераты).
Зоны хранения лекарственного растительного сырья и готовой продукции
Персонал, работающий с ЛРС и лекарственным растительным препаратом должен иметь высокий уровень личной гигиены и обладать соответствующими навыками для контроля гигиены.
Персонал должен быть защищен от контакта с токсичными раздражителями и потенциально аллергенным растительным сырьем с помощью защитной одежды, соответствующей выполняемым им операциям. Он должен носить специальные рабочие костюмы и обувь, перчатки, шапочки в течение всего производственного процесса.
Помещения должны быть спроектированы, построены и утверждены таким образом, чтобы в них проводились операции, удовлетворяющие требованиям Правил. Необходимо принять в расчет особенности производства растительных лекарственных препаратов, особое внимание должно быть уделено обработке продуктов, образующих пыль. Для облегчения уборки и предотвращения перекрестной контаминации, должны быть приняты соответствующие предосторожности в процессе отбора проб, взвешивания, смешивания и обработки лекарственных растений, например, удаление пыли и использование системы управления воздухом для достижения желаемой разности давления и воздушной завесы.
В цехах по переработке лекарственного растительного сырья допускается применение для отделки стен масляная краска и плитка, для полов плитка. Классификация чистоты помещений, применяемая при производстве лекарственных средств на основе синтетических веществ не применима для производственных помещений, где осуществляется технологические операции с лекарственным растительным сырьем. Должны быть разработаны специфические подробные требования в отношении микробного загрязнения оборудования, воздуха, поверхностей, персонала, а также остальных помещений и систем.
ЛРС необходимо хранить в упакованном виде в соответствии с требованиями нормативной документации. Зона хранения должна быть хорошо вентилируема и оборудована таким образом, чтобы обеспечить защиту от проникновения насекомых или животных, особенно грызунов. Складские помещения должны быть защищены от воздействия прямых солнечных лучей. Помещения для хранения могут быть временными (навесы, амбары, чердаки) и постоянными (специально оборудованные складские помещения). Склад должен иметь зону приемки, где производится проверка качества упаковки, маркировки, а также отбор проб для анализа; изолятор для временного хранения сырья, зараженного вредителями; помещения для раздельного хранения различных групп сырья. Условия хранения в складских помещениях должны обеспечивать сохранность сырья в течение установленного для него срока годности. Основными факторами, воздействующими на ЛРС при хранении, являются внешние — физико-химические (влажность, температура, свет) и природно-климатические (время года, зональность); внутренние — физико-химические и биологические процессы, протекающие в лекарственном растительном сырье. Поступающее свежее ЛРС должно быть переработано сразу по поступлению (если нет других указаний). При необходимости, оно может храниться при температуре от 2 С до 8 С, замороженное сырье должно храниться при температуре минус 18С. В складском помещении поддерживают температуру и влажность воздуха в соответствии с инструкциями по применению хранимых препаратов и СанПиН, проверку которых осуществляют не реже 2 раз в сутки или автоматически регистрируют на пишущих устройствах. Для наблюдения за этими параметрами складские помещения обеспечивают термометрами и гигрометрами, которые закрепляют на внутренних стенах хранилища вдали от нагревательных приборов на высоте 1,5 - 1,7 м от пола и на расстоянии не менее 3-х метров от дверей. Для каждого помещения заводят журнал или карту учета температуры и относительной влажности. Для поддержания чистоты воздуха, помещения оборудуют приточно-вытяжной вентиляцией. Для организаций с малым объемом выпуска лекарственных средств на основе растительного сырья складские помещения могут быть заменены камерой Фриго, холодильной комнатой и т.д., хранение лекарственных средств на основе растительного сырья должно быть под контролем температуры, влажности воздуха в соответствии с инструкциями по применению хранения лекарственных средств. Значительное влияние на качество сырья при хранении оказывает его влажность. Она обычно составляет от 12 до 15 %. Недопустимо закладывать на хранение сырье с повышенной влажностью (выше норм, предусмотренных НД), так как это способствует его самосогреванию, заплесневению, слеживанию и гниению. Повышенная влажность воздуха складских помещений также приводит к снижению качества сырья и уменьшению содержания в нем действующих веществ, особенно для гигроскопичных видов (цветки боярышника, ландыша, листья белены, красавки и др.). Ягоды малины, черники, смородины лучше хранить при частом проветривании. Эфирно-масличное сырье, а также плоды и семена хранят раздельно по группам в изолированных помещениях. Ядовитое и сильнодействующее ЛРС хранится в отдельном складском помещении, в сейфах или металлических шкафах под замком. На окнах должны быть металлические решетки, двери также обивают металлом. Помещение оборудуют световой и звуковой сигнализацией. После окончания работы помещение пломбируют. Для хранения экстрактов, настоек, масел эфирных и жирных могут требоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света. Такие условия следует обеспечивать и вести мониторинг за их соблюдением. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых животных и микроорганизмов, попавших вместе с растительным сырьем, а также по предотвращению перекрестной контаминации. Тару следует располагать таким образом, чтобы обеспечить свободную циркуляцию воздуха.
Технологические процессы, оборудование, материалы, характеризующиеся выделением пыли
Производственные операции должны осуществляться по грамотно написанному технологическому регламенту, технологическим и рабочим инструкциям. Они должны подчиняться принципам правил организации производства и контроля качества лекарственных средств с целью получения продукции требуемого качества и осуществляться в соответствии с технологическим регламентом и материалами регистрационного досье.
Чтобы обеспечить не только качество, но безопасность и эффективность комплекса продуктов на основе лекарственного растительного сырья, необходимо чтобы этапы их производства были четко определены.
Любое обращение с ЛРС, промежуточными продуктами и готовой продукцией, такое как получение и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, приготовление и распределение, обработка, упаковка и реализация, должно осуществляться в соответствии с письменными инструкциями и, где необходимо, протоколироваться.
Все поступающие материалы и ЛРС должны быть проверены, чтобы гарантировать, что они полностью соответствуют спецификациям. Повреждения тары и любая другая проблема, которые могли бы неблагоприятно повлиять на качество материала, должны быть исследованы, запротоколированы, а информация о них доложена в отдел контроля качества. Все исходное сырье, материалы и готовая продукция должны храниться в соответствующих условиях, установленных в технологическом регламенте. С особой осторожностью следует выбирать методы очистки лекарственного растительного сырья с учетом его природы. Необходимо, чтобы при проведении технологических операций были осуществлены проверки выходов и сопоставление количеств, для гарантии того, что нет никаких отклонений, выходящих за пределы регламента. Работы с различной продукцией не должны осуществляться одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации. На каждой стадии обработки продукция, исходное сырье и материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации. При работе с сухими веществами и продукцией должны быть предприняты особые меры предосторожности в целях предотвращения образования и распространения пыли. Это особенно важно при обращении с сильнодействующими или сенсибилизирующими веществами. В течение всего времени обработки все используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, комнаты должны быть маркированы этикетками с указанием обрабатываемой продукции и номера серии. При необходимости, такая маркировка должна также идентифицировать стадию производства. Этикетки, прикрепленные к таре, оборудованию или помещениям должны быть ясными, однозначными и соответствовать форме, принятой на данном предприятии. Следует избегать любого отклонения от рабочих инструкций или стандартных операционных процедур. Если отклонение происходит, то оно должно быть письменно санкционировано компетентным лицом с привлечением, при необходимости, отдела контроля качества. Доступ в производственные помещения должен быть разрешен только работающим в данном помещении, а также уполномоченному персоналу. Не следует производить продукцию немедицинского назначения в зонах и с помощью оборудования, предназначенных для производства лекарственных средств. Технологические процессы, характеризующиеся применением, образованием и выделением пыли, должны быть механизированы и автоматизированы; необходимо обеспечивать беспыльную транспортировку материалов; предусматривать способы подавления пыли в процессе ее образования. Применение поверхностно-активных веществ и других химических реактивов, обеспечивающих повышение смачиваемости пыли должны иметь санитарно-эпидемиологические заключения. Производственное оборудование, при работе которого образуется пыль, должно быть герметизировано и снабжено аспирационными устройствами, исключающими поступление запыленного воздуха в производственное помещение. Мягкая тара после разгрузки должна поступать по закрытым коммуникациям в накопители, оборудованные системой местной вытяжной вентиляции. Фасовку, смешивание и упаковку ЛРС необходимо осуществлять на специальном оборудовании, изолированном в боксах или установленном в отдельном помещении. Оборудование снабжается аспирационными укрытиями. При осуществлении технологических процессов, характеризующихся образованием и выделением пыли, для защиты органов дыхания от пыли все лица, занятые на работах, где концентрации пыли в воздухе рабочей зоны превышают ПДК, должны быть обеспечены респираторами, соответствующими требованиям действующих нормативных и методических документов. Режимы применения респираторов устанавливаются с учетом концентраций пыли в воздухе рабочей зоны, времени пребывания в них работающих.
Процедуры программы самоинпекции
Концепция досье предприятия (ДП) (производственного участка) была разработана РІС в 1991 г. (документ РН 6/91) применительно к формату и содержанию протокола обследования производителей лекарственных средств на предмет проверки соблюдения ими Правил GMP. В настоящее время обсуждается вопрос о включении раздела в отношении досье предприятия в Руководство ЕС по GMP в качестве третьей, рекомендательной его части. [60].
ДП (участка) подготавливается фармацевтическим предприятием и должно содержать конкретную и подробную информацию, относящуюся к мероприятиям по управлению качеством, производству и контролю качества, выполняемым на поименованной площадке, и любых других тесно связанных операциях в смежных и соседних зданиях. Если на данном участке проводится только часть фармацевтических операций, например, анализ, упаковка и т.д., то ДП должно описывать только эти операции.
Первоначально ДП рассматривались лишь как часть протокола обследования производителей и использовались для экономии времени официальных инспекторов по GMP при составлении ими протоколов обследований. После того, как была признана высокая информационная ценность этих документов, они стали приобретать самостоятельное значение и использоваться не только в связи с инспектированием. Например, широко распространена практика приложения ДП к заявке на лицензирование производства ЛС. Более того, ДП могут по договоренности использоваться и вне регуляторных функций, например, при проведении аудитов в контрактном производстве лекарств, для представления информации фактическим или потенциальным деловым партнерам предприятия: инвесторам, торговым клиентам и т.п.
Однако чаще всего ДП представляется в регуляторные органы. С учетом этого оно должно содержать ясную и четкую информацию о мерах предприятия по соблюдению GMP, которые могут быть полезными и для получения общего представления, и для эффективного планирования и проведения инспекций по GMP. ДП должен быть достаточно подробным, но, по возможности, не превышать 30-401 страниц формата А4 плюс приложения. ДП должно быть частью документации системы управления качеством предприятия и соответствующим образом иметь номер версии, а также дату введения и.истечения срока действия. Оно должно подвергаться регулярному пересмотру для гарантии постоянного обновления и отражения текущих мероприятий.
Там где это возможно, вместо повествовательного изложения необходимо использовать простые планы, обзорные чертежи или схемы. Эти планы и другие приложения должны размещаться на листах формата А4, а копии должны быть читаемыми.
В соответствии с законами Российской Федерации [53,67,69] производство лекарственных средств является лицензируемой деятельностью и должно выполняться в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (Правилами GMP). Минздравсоцразвития России [61] в качестве лицензионных требований при лицензировании производства лекарственных средств выдвигают обязательное соблюдение фармпредприятием Правил GMP.
На основании исследования мирового опыта нами предложена методическая разработка для производителей лекарственных средств на основе растительного сырья в подготовке «Досье предприятия», которая учитывает специфику производства лекарственных средств из растительного сырья и может быть использована регуляторными органами при планировании и проведении GMP-инспекций. Данные рекомендации описывают подготовку и содержание «ДП» и применяются ко всем типам производственных операций, таких как изготовление, упаковка и маркировка, контроль качества, перемаркировка и переупаковка всех видов лекарственных продуктов. ДП обновляется фармпредприятием перед каждой проверкой (как правило, не реже 1 раза в 5 лет) и представляется в контролирующий орган до начала инспекционной проверки. При критических для качества изменениях условий производства, в системе менеджмента качества или ее составляющих необходимо безотлагательно внести соответствующие изменения в ДП. О значительных изменениях следует сообщить в контролирующий орган по факту возникновения, не дожидаясь очередной плановой проверки.
Методическая разработка для подготовки ДП представлена в виде двух столбцов, в правом столбце приведены требования Правил GMP , а в левом -рекомендации, поясняющие, что должно быть отражено в ответ на соответствующее требование, т.е. содержание соответствующего раздела Правил GMP как стандарта предприятия по требованию 17 статьи Федерального закона № 184 «О техническом регулировании» [67]. Там где это возможно, вместо повествовательного изложения необходимо использовать простые планы, обзорные чертежи или схемы.
