Введение к работе
Актуальность темы исследования. Заболевания, передающиеся половым путем, относятся к числу наиболее часто регистрируемых во всем мире, включая страны с высоким уровнем развития системы здравоохранения. Это является серьёзной проблемой, так как перенесенные урогинекологические инфекции значительно снижают качество жизни и оказывают неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию женского и мужского организма.
В терапии данной группы заболеваний широко используются лекарственные препараты, оказывающие как общее воздействие на организм, так и местное. Последнее позволяет существенно повысить концентрацию активного вещества в очаге поражения, снизить уровень аллергических реакций, уменьшить количество побочных эффектов и т.д. Поэтому перспективным направлением фармацевтической технологии продолжает оставаться разработка новых препаратов противомикробного действия для местного применения в гинекологической и урологической практике.
Среди антимикробных препаратов одной из самых эффективных групп признаны макролиды, представителем которых является азитромицин. Он действует бактериостатически и бактерицидно, активен в отношении внутриклеточных возбудителей, грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий, в том числе вызывающих урогенитальные инфекции. Указанные факторы обосновывают актуальность разработки лекарственных форм азитромицина для местного применения.
Степень разработанности темы. В настоящее время азитромицин выпускается в лекарственных формах для энтерального (таблетки, капсулы, порошок для приготовления суспензии) и парентерального (лиофилизат для инфузионных растворов) применения. Известны результаты эксперимента, проведенные Р.М. Гусовым и Э.Ф. Степановой (2011), по разработке офтальмологического геля азитромицина. Однако исследования по созданию лекарственных форм локального воздействия (суппозиториев и геля) для использования в урологической и гинекологической практике отсутствуют. В связи с чем, новым направлением развития темы является разработка структуры и дизайна исследований, связанных с выбором оптимальных вспомогательных веществ и технологической схемы получения, влияющих на качество лекарственных препаратов, их фармакологическую активность и стабильность. Полученные результаты представлены в настоящей диссертационной работе.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является экспериментальное и теоретическое обоснование составов, технологии получения и оценки качества эффективных лекарственных форм азитромицина – вагинальных суппозиториев и геля, предназначенных для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний.
Задачи исследования:
- обосновать и разработать составы и технологию получения вагинальных суппозиториев, содержащих азитромицин;
- обосновать и разработать состав и технологию получения вагинального геля азитромицина;
- провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору вспомогательных веществ при создании лекарственных форм азитромицина и оптимизации технологии их получения;
- разработать и валидировать методики количественного анализа азитромицина в суппозиториях и геле;
- осуществить оценку качества разработанных лекарственных форм азитромицина, исследовать их стабильность и установить сроки годности;
- изучить антибактериальную активность суппозиториев и геля азитромицина;
- разработать проекты нормативной документации на предлагаемые лекарственные препараты.
Научная новизна. На основании проведенных комплексных исследований впервые предложены состав и технология получения вагинальных суппозиториев с азитромицином на основах бутирол и витепсол Н-15, предназначенных для лечения урогенитальных инфекционных заболеваний.
Обоснован и предложен состав и технология получения вагинального геля азитромицина, предназначенного для лечения урогенитальных инфекционных заболеваний.
Предложены и валидированы методики количественного анализа азитромицина в суппозиториях и геле с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Установлена антибактериальная активность суппозиториев и геля азитромицина.
Определены показатели оценки качества суппозиториев и геля азитромицина. Изучена стабильность лекарственных препаратов в процессе длительного хранения, установлены сроки их годности.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается во всестороннем обосновании оптимальных составов вагинальных лекарственных форм азитромицина, подтверждающем влияние фармацевтических факторов (вид основы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), дисперсность, технологические приемы), на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.
Практическая значимость работы заключается в том, что в результате комплексных исследований разработаны и предложены лекарственные формы азитромицина (суппозитории и гель), внедрение которых расширит ассортимент отечественных лекарственных препаратов антимикробного действия для местного применения в гинекологической и урологической практике.
На основании проведенных исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия «Азитромицина суппозитории вагинальные на витепсоле Н-15, 200 мг», лабораторный регламент производства «Азитромицина суппозитории вагинальные на витепсоле Н-15, 200 мг».
По результатам исследований составлены методические рекомендации «Изготовление и контроль качества суппозиториев и мазей азитромицина», методические рекомендации «Технология, контроль качества и применение комбинированных суппозиториев в терапии воспалительных заболеваний различной этиологии», информационное письмо «Разработка и исследование суппозиториев для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний», которые внедрены и используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах ГБОУ ВПО Курского государственного медицинского университета (КГМУ), ФГБОУ ВПО Воронежского государственного университета (ВГУ); ГБОУ ВПО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко (ВГМА им. Н.Н. Бурденко); ГБОУ ВПО Смоленской государственной медицинской академии (СГМА); ФГАОУ ВПО НИУ Белгородского государственного университета (БелГУ); ГБОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета (Казанский ГМУ).
Методология и методы исследования. Методологической основой проведения эксперимента явились базовые научные теоретические положения фармацевтической технологии и биофармации, которые легли в основу разработки состава и технологии лекарственных форм азитромицина и нормативной документации. При выполнении работы использован комплекс физических, физико-химических, технологических, биофармацевтических, микробиологических методов исследований.
Положения, выносимые на защиту:
- результаты исследований по разработке состава и технологии получения вагинальных суппозиториев азитромицина;
- результаты исследований по разработке состава и технологии получения вагинального геля азитромицина;
- результаты биофармацевтических исследований in vitro по разработке суппозиториев и геля;
- результаты оценки качества и стабильности суппозиториев и геля азитромицина.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов обоснована комплексным использованием современных методов анализа, проведением валидационной оценки методики количественного определения. Статистическая обработка результатов проведена по общепринятым методикам ГФ ХI изд. (1987, вып. 1) с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Excel.
Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология. Биомедицинская инженерия и технология современных социальных практик» (Курск, 2009); секционном заседании Всероссийской школы-семинара «Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии» для молодых ученых» (Белгород, 2009); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010); V и VI Всероссийских Бурденковских студенческих научных конференциях (Воронеж, 2009 - 2010); Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование – 2010» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010); XVII и XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2012); 66-й и 67-й региональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2011, 2012); 76-й и 77-й Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011, 2012); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 45-летию фармацевтического факультета КГМУ «Традиции и инновации фармацевтической науки и практики» (Курск, 2011); научно-практической интернет-конференции «Биофармацевтические особенности создания лекарственных препаратов в аспекте их медицинского использования» (Харьков, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2013).
По материалам диссертации, опубликовано 19 работ, в том числе 3 – в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК.
