Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние исследований в области создания твердых лекарственных форм противовирусных лекарственных средств 11
1.1 .Современный рынок противовирусных средств 11
1.1.1. Обзор лекарственных форм противовирусных средств 11
1.2. Современное состояние технологии производства капсул и таблеток 15
1.2.1. Твердые желатиновые капсулы как лекарственная форма 15
1.2.2. Факторы, влияющие на процесс капсулирования 16
1.2.3.Виды капсул и технология их наполнения 19
1.3.Таблетированная лекарственная форма 20
1.3.1. Факторы, влияющие на процесс таблетирования 21
1 АВлажная грануляция в технологии твердых лекарственных форм 23
1.4.1 .Вспомогательные вещества для влажной грануляции 24
1.4.2. Оборудование, применяемое для влажной грануляции 30
1.5.Биофармацевтические аспекты получения твердых лекарственных форм...34
Глава 2. Объекты и методы исследований 38
2.1 .Объекты исследований 38
2.2.Методы исследований 40
Глава 3. Маркетинговые исследования противовирусных средств 47
3.1 .Современный рынок противовирусных средств 47
3.2. Анализ конкурентоспособности противовирусных средств 50
Глава 4. Определение технологических свойств субстанции триазавирина 55
Глава 5. Разработка капсулированных форм препарата триазавирин 62
5.1 .Разработка состава и технологии производства капсул триазавирина 62
5.1.1.Разработка состава капсул триазавирина 62
5.1.2. Валидация технологического процесса производства капсул триазавирина и определение его критических контрольных точек .64
5.1.3.Разработка норм качества капсул
5.2. Разработка состава и технологии изготовления капсул с гранулятом триазавирина 75
5.2.1.Разработка капсул с гранулятом триазавирина 76
5.2.2.Валидация технологического процесса получения капсул с гранулятом триазавирина и определение контрольных критических точек 82
5.2.3.Валидация количественного определения триазавирина в предлоэюенных капсулах 90
5.2.4.Разработка норм качества капсул 94
Глава 6. Разработка состава и технологии получения таблеток триазавирина ...97
6.1. Разработка состава таблеток триазавирина, покрытых оболочкой, с применением метода планирования эксперимента 97
6.1.1. Разработка состава и технологии изготовления таблеток-ядер триазавирина 97
б. 1.2. Разработка состава и режима нанесения пленочного покрытия на таблетки триазавирина 105
6.2.Разработка технологической схемы производства таблеток триазавирина, покрытых оболочкой 109
6.3 .Определение показателей качества таблеток триазавирина, покрытых оболочкой 116
Общие выводы 120
Список использованных источников
- Современное состояние технологии производства капсул и таблеток
- Анализ конкурентоспособности противовирусных средств
- Валидация технологического процесса производства капсул триазавирина и определение его критических контрольных точек
- Разработка состава и режима нанесения пленочного покрытия на таблетки триазавирина
Введение к работе
Актуальность темы. Анализ отечественного рынка противовирусных средств показал, что в 2006 – 2007 гг. заболеваемость гриппом и ОРВИ составляла 353 случая на 100 тыс. человек. Позднее, наряду с «обычными», появились вирусы свиного и птичьего гриппа. В 2011 г. в Российской Федерации прирост заболеваемости населения ОРВИ по сравнению с 2010 г составил 8,8%.
Поэтому расширение ассортимента эффективных противовирусных лекарственных средств – важнейшее из направлений современной медицинской химии и фармации. Новым перспективным препаратом является триазавирин, синтезированный в институте органического синтеза УРО РАН совместно с Уральским государственным техническим университетом – УПИ и НИИ гриппа [Патент РФ № 2294936]. Триазавирин действует на любой стадии инфекционного процесса и обладает высокой эффективностью в подавлении репродукции вируса гриппа, включая штамм H5N1, опасный для человека.
В настоящее время наиболее популярны и востребованы твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы). Они удобны в применении, имеют длительный срок хранения, а также, благодаря автоматизированному процессу производства в промышленных масштабах, позволяют снизить себестоимость продукции.
Таким образом, создание таблеток и капсул триазавирина актуальная и в то же время реальная задача для фармацевтической промышленности.
Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка твердых лекарственных форм триазавирина (таблеток, покрытых пленочной оболочкой, капсул) и стандартов их качества.
Задачи исследования. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Провести анализ целевого рынка противовирусных лекарственных средств; определить основных конкурентов будущего препарата Триазавирина.
2. Изучить технологические свойства субстанции триазавирина.
3. Разработать оптимальный состав капсул триазавирина, обосновать технологический процесс их получения, изучить влияние вспомогательных компонентов и условий капсулирования на качество лекарственной формы.
4. Разработать состав и технологию получения таблеток триазавирина, покрытых пленочной оболочкой.
5. Разработать методику количественного определения триазавирина в созданных лекарственных формах и подтвердить ее пригодность для фармацевтического анализа.
6. Предложить нормы качества для капсул, таблеток и способы их оценки.
7. Разработать комплект нормативной документации для промышленного производства готовых лекарственных форм триазавирина.
Научная новизна исследования.
1. На основании изучения физико-химических и технологических характеристик субстанции триазавирина: гигроскопичность, сыпучесть, фракционный состав, угол естественного откоса, установлено, что критическим параметром при производстве твердых лекарственных форм триазавирина является влажность порошка. Предложен способ капсулирования триазавирина в твердые желатиновые капсулы с применением высушенной субстанции триазавирина и антифрикционных веществ.
2. При усовершенствовании технологии инкапсулирования триазавирина установлено, что влажное гранулирование позволяет добиться стабилизации технологических характеристик капсульной массы: фракционный состав и сыпучесть. Стабильность показателей обеспечивает однородность дозирования действующего вещества при автоматизированном производстве (Патент РФ №2451514). Показано, что капсулы, полученные данным способом, отличаются стабильностью триазавирина при хранении, отличными показателями растворения и распадаемости.
3. При разработке состава и технологии таблеток триазавирина применен метод математического планирования эксперимента с использованием функции желательности. Подобран оптимальный состав и соотношение вспомогательных компонентов минимальным количеством опытов. Доказана необходимость влажного гранулирования для получения качественных таблеток, стабильных при хранении и отвечающих всех требованиям НД (Патент РФ №2446802). Создана технология нанесения пленочного покрытия на разработанные таблетки.
4. Впервые применен метод оценки рисков и определение критических контрольных точек по принципу ХАССП для производства твердых лекарственных форм препарата. Определены критические этапы производства и диапазон значений параметров, соблюдение которых гарантирует получение доброкачественного продукта.
5. Произведена валидация методов контроля качества разработанных лекарственных форм триазавирина; показана методика количественного определения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и доказана ее валидность. Разработаны стандарты качества лекарственных препаратов триазавирина.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования.
На основании проведенных исследований разработаны:
- состав и технология получения капсул триазавирина. На базе предприятия ООО «Завод Медсинтез» в соответствии с разработанным опытно-промышленным регламентом проведена апробация технологии их получения и наработка шести серий по 3 тыс. шт. каждая. Серии капсул соответствуют проекту ФСП «Триазавирин капсулы, 250 мг».
- усовершенствованная технология получения и состав капсулированной формы триазавирина. Разработаны проекты ФСП и опытно-промышленного регламента «Триазавирин-люкс капсулы, 250мг». На базе предприятия ООО «Завод Медсинтез» в соответствии с разработанным опытно-промышленным регламентом проведена апробация технологии их получения и наработка трех серий по 3 тыс. шт. каждая. Серии капсул отвечают требованиям проекта НД.
- состав и технология получения таблеток триазавирина, покрытых пленочной оболочкой. На базе предприятия ООО «Завод Медсинтез» в соответствии с разработанным опытно-промышленным регламентом проведена апробация технологии их получения и наработка трех серий по 4 тыс. шт. каждая. Серии таблеток соответствуют проекту ФСП «Триазавирин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг».
- методики анализа готовых лекарственных форм, установлены и включены в проекты ФСП нормы качества предлагаемых лекарственных препаратов.
По результатам исследований разработана и находится на заключительном этапе регистрации нормативная документация:
- проект ФСП - Триазавирин капсулы, 250 мг;
- проект ФСП - Триазавирин-люкс капсулы, 250мг;
- проект ФСП - Триазавирин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг;
- опытно-промышленные регламенты на производство «Триазавирин капсулы, 250 мг», «Триазавирин-люкс капсулы, 250мг», «Триазавирин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг».
По результатам диссертационной работы разработаны и апробированы:
1. ФСП «Триазавирин капсулы, 250 мг» и опытно-промышленный регламент.
2. Проект ФСП на «Триазавирин-люкс капсулы, 250 мг» (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург) и опытно-промышленный регламент.
3. Проект ФСП на «Триазавирин 0,25г, таблетки, покрытые оболочкой» (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург) и опытно-промышленный регламент.
4. Акт внедрения технологии гранулирования триазавирина для фасовки в капсулы (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург).
5. Акт внедрения технологии получения таблеток триазавирина, покрытых оболочкой (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург).
Апробация работы. Результаты выполненной диссертационной работы доложены на ежегодных конференциях с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (г.Екатеринбург, 2009, 2010 гг), заседании Экспертного совета программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса 2011» (г.Екатеринбург, 2011 г).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 работ, в т.ч. 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 122 наименования (из них 23 источника зарубежной литературы), приложения. Работа изложена на 130 страницах, включает 30 таблиц и 25 рисунков и 9 приложений.
Современное состояние технологии производства капсул и таблеток
Капсулирование лекарственных веществ позволяет решить несколько задач: S Замаскировать вкус, цвет и запах; S Получить лекарственную форму без этапа прессования с более высокой скоростью высвобождения. Необходимо отметить, что некоторым группам пациентов легче проглатывать капсулированную форму лекарственного средства, нежели таблетированную. Современные технологии позволяют создавать капсулы с контролируемым профилем высвобождения, а также защищать лекарственное вещество от света (фоточувствительные субстанции).
Получение капсул включает в себя несколько этапов: - приготовление желатиновой массы; - изготовление (формование) желатиновых оболочек; - подготовка лекарственных и вспомогательных веществ; - смешение компонентов, входящих в состав капсулы; - гранулирование (по необходимости); - сушка гранулята; - наполнение капсул; их обработка (например, нанесение специальной оболочки, маркировки); - упаковка; - контроль качества (стандартизация) [11, 12, 72].
В практике получения капсул чаще всего исходные материалы — лекарственные вещества - порошки, в большинстве сыпучие, состоящие из частиц различных форм и размеров. Размер и форма частиц определяют такие объемные характеристики порошков, как насыпная масса, дисперсность, пористость, относительная плотность [101]. На процесс заполнения капсул существенно влияет такое свойство порошковых материалов как сыпучесть, которая зависит от многих факторов: размера и формы частиц, их адгезионных свойств, насыпной массы, влажности, количества пылевидной фракции в общей массе сыпучего материала. Так, с увеличением размера частиц до некоторых пределов, сыпучесть возрастает. При этом используют метод грануляции для придания определенной формы и размера частицам, предназначенным для заполнения капсул и обеспечивающих однородность дозирования при объемном методе инкапсулирования [86, 99].
При разработке технологии получения капсул важно определить форму кристаллов доминирующей фракции порошка. Форма частиц непосредственно влияет на текучесть порошка, например, сферические частицы обладают лучшей сыпучестью, чем игольчатые или пластинчатые. Сыпучесть ранитидина со сферическими кристаллами в два раза выше, чем у аминазина с игольчатой формой кристаллов. Порошки со сферической формой кристаллов и размером более 100 мкм обладают лучшей сыпучестью (в 2-3 раза), чем с той же формой, но размером менее 100 мкм [40].
Трудно получить качественную смесь, состоящую из компонентов с резко отличными размерами частиц. Известно, что система, состоящая из 2-х мелких порошков, образует более однородные смеси, чем система, в которой частицы одного компонента значительно крупнее другого [72, 122]. Для получения оптимального состава смеси многокомпонентных препаратов нужно соблюдать следующие условия: - чем меньше размеры частиц, тем меньше должны быть их концентрации; - плотности веществ отдельных компонентов желательно подбирать близкими между собой; - форма частиц должна приближаться к сферической. Сыпучесть оценивают с помощью различных показателей: угла естественного откоса, угла обрушения, коэффициента сыпучести. При использовании автоматических наполняющих машин наиболее важны следующие физико-химические и технологические свойства вещества [11,72]:
Большое влияние на сыпучесть порошков (гранулятов) оказывает содержание влаги в материале. Повышенная влажность резко снижает текучесть. При снижении влажности происходит обратный эффект [31].
Для различных исходных веществ либо гранулята существуют определенные границы влажности, обеспечивающие оптимальный процесс заполнения капсул и прочность гранулята, которая является важным показателем качества капсул и, одновременно, косвенным образом может характеризовать распадаемость капсул [14, 121].
Также на сыпучесть влияет способность частиц порошка к электризации, которая зависит от свойств вещества, влажности, проводимости и т.д. [43].
Таким образом, на качество капсул и процесс их получения оказывают влияние физико-химические свойства исходных порошков, их фракционный состав, размер и форма частиц, технологические характеристики, сыпучесть, насыпная масса, физико-механические, электрические свойства, прочность, распадаемость, влажность, гранулометрический состав. Все эти факторы необходимо учитывать при разработке технологии промышленного производства капсул [72, 102, 113]. 1.2.3.Виды капсул и технология их наполнения
Современные разработки в технологии инкапсулирования направлены на изменение состава капсульной оболочки и на создание капсул с модифицированным высвобождением лекарственного вещества.
Капсулы на основе гипромеллозы (V Caps, QUALI-V) не содержат в своем составе желатин и обладают лучшей механической прочностью, меньшей чувствительностью к влаге и микробной контаминации, большей индифферентностью к лекарственным веществам. В Японии созданы капсулы на основе поливинилового спирта (PONDAC Capsule), позволяющие инкапсулировать нерастворимые в воде вещества. Картофельный крахмал также является сырьем для получения капсульных оболочек (СарШ). Растворение таких капсул не зависит от кислотности среды; капсулы пригодны для нанесения кишечнорастворимой оболочки. Добавления ПЭГ в готовую желатиновую массу обеспечивает повышение прочности оболочки и уменьшает ее чувствительность к атмосферной влаге [109].
Устройства по наполнению твердых желатиновых капсул обычно осуществляют следующие операции: S ориентированная установка пустых капсул в гнезда дозаторов (крышечкой вверх); S открывание капсул (разъединение корпуса и крышечки); S наполнение корпуса капсул содержимым; S закрывание капсул (плотное соединение корпуса и крышечки); выталкивание наполненных капсул в приемник [11, 72]. Кроме того, на полностью автоматических устройствах производится полировка капсул, отбраковывание нераскрытых капсул, обеспыливание, удаление при помощи специальных устройств рассыпавшегося наполнителя, чистка втулок.
Анализ конкурентоспособности противовирусных средств
Сыпучесть порошка. Сыпучесть характеризует способность порошкообразной массы высыпаться или течь под силой собственной тяжести. Навеску порошка (100,0 г) засыпали в сухую стеклянную воронку с углом конуса 60, с носиком, срезанным под прямым углом на расстоянии 3 мм от конуса воронки, закрепленной на штативе. Диаметр выходного отверстия воронки составил 12 мм. Снизу подставляли цилиндр, открывали выходной отверстие носика воронки, одновременно в ход пускали секундомер и отмечали время, за которое вытечет весь порошок. Проводили 10 таких определений и получали среднее значение. Сыпучесть выражается в граммах в секунду.
Определение угла естественного откоса также помогает косвенно оценить свойство текучести порошка. Угол вычисляется посредством измерения высоты и радиуса образовавшегося конуса (истечение порошка через воронку) [38].
Влагопоглощение определяли как максимально возможное количество влаги, которое может поглотить вещество. Точную навеску высушенного до постоянной массы вещества помещали в эксикатор над емкостью с водой при постоянной температуре 20С. Через равные промежутки времени брали пробы порошка и определяли влагосодержание [47]. Определения проводили до не изменения массы пробы. Количество влаги вычисляли по формуле:
При определении прессуемости порошка (гранулята) навеску массой 0,3 г прессуют в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных весах (ш), высоту измеряют микрометром (Н), и коэффициент прессуемости (Кпресс, г/см) вычисляют по формуле: для веществ с прочностью таблеток выше 7 кг/см применяются чистые растворители для процесса грануляции; если же это крупнодисперсные порошки с хорошей сыпучестью, то они прессуются непосредственно, т.е. прямым прессованием; для веществ с прочностью таблеток 4-7 кг/см достаточно применение обычных связывающих веществ; для веществ с прочностью таблеток 1-4 кг/см необходимо применение высокоэффективных связывающих веществ [38, 58].
Сыпучесть и угол естественного откоса определяли на приборе ВП-12А по стандартным методикам [15, 32]. Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на тестере для определения прочности ТВН 100 [38].
Распадаемость, прочность на истирание и тест «Растворение» определяли по стандартным методикам ГФ XI изд. [32]
Нанесение пленочного покрытия осуществлялось на вертикальном центробежном коутере VCC 3-15 фирмы DIOSNA, который представлен на рисунке 2. - шкафа управления PLC Siemens S7 серии 300 [26]. Фирма - производитель образца готовой системы для пленочного покрытия - COLORCON не раскрывает количественного состава своего продукта, но предоставила перечень используемых полимеров, красителей и других компонентов для приготовления OPADRY: поливиниловый спирт (ПВС), титана диоксид, полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, квиналин желтый алюминиевый лак [85, 112]. Физико-химические методы Количественное содержание триазавирина и содержание посторонних примесей в капсулах и таблетках определяли при помощи метода ВЭЖХ [48, 69].
Хроматографический анализ проводили на хроматографе «Agilent 1200», снабженном спектрофотометрическим детектором на диодной матрице. Использовали колонку размером 4,6 х 150 мм Zorbax eclipse XDB С18, которую термостатировали при 40С.
Длина волны детектирования 215 нм. Скорость потока подвижной фазы 850 мкл/мин. Для приготовления подвижной фазы (ПФ), а также для растворения испытуемых препаратов использовали ацетонитрил градиентный для ВЭЖХ, ацетат натрия квалификации не ниже чда, и сверхчистую воду (МШіроге). В качестве стандарта действующего вещества (триазавирин) использовали субстанцию, соответствующую всем требованиям НД [10].
Определение сроков годности таблеток и капсул осуществляли в условиях естественного хранения, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств» [30].
Для выполнения анализа около 0,025 г (точная навеска) тщательно растертого анализируемого препарата (гранулят или таблетки) помещали в мерную колбу вместимостью 25мл, добавляли 15 мл смеси CH3CN (10 об.%) 0,25М водный раствор ацетата натрия, перемешивали 5мин, доводили до метки этой же смесью и снова перемешивали. Для приготовления раствора стандартного образца (РСО) около 0,025 г триазавирина помещали в мерную колбу вместимостью 25мл, добавляли 15 мл смеси CH3CN (10 об.%)-0,25М водный раствор ацетата натрия, перемешивали 5мин, доводили до метки этой же смесью и снова перемешивали. Модельные растворы для подтверждения достоверности получаемых результатов готовили аналогично раствору РСО, но с добавлением соответствующего количества плацебо - смеси всех компонентов препарата, за исключением определяемого вещества. Количество действующего вещества (триазавирин) охватывало интервал 60 - 135%. Общее количество модельных растворов - 12 [13, 18].
Валидация технологического процесса производства капсул триазавирина и определение его критических контрольных точек
Для полученных капсул триазавирина необходимо установить нормы качества. Основываясь на требованиях нормативной документации: Государственной Фармакопеи XI издания (статья «Капсулы») нами определены следующие параметры для капсул (табл.12) [32, 66]. Таким образом, все приведенные в таблице параметры соответствуют обычным требованиям, отраженным в существующей нормативной документации.
Выпущено шесть серий капсул по технологии, описанной выше. Все серии (1-04-10, 2-04-10, 3-04-10, 02-12-11, 03-12-11, 01-08-13) соответствуют разработанным нормам качества. Серии капсул прошли экспертизу в ГНЦ ЭСМП, и допущены к проведению I, II и третьей фаз клинических исследований.
Также проводили установление срока годности разработанных капсул. Капсулы расфасовывали в полимерные банки из полиэтилена высокого давления (ПЭВД) и контурную ячейковую упаковку на поливинилхлоридной пленке (ПВХ). Каждую серию капсул помещали в термостат для создания условий ускоренного старения при температуре 40 С. Результаты испытаний по ускоренному старению приведены в табл.13 [30].
При разработке норм качества капсул триазавирина произведена валидация количественного определения и методики растворения. Методика определения триазавирина с применением ВЭЖХ описана в главе 2. По результатам испытаний подтверждена ее пригодность для проведения анализа (табл.14) [73]. Таблица 12
Количественное определение ВЭЖХ От 0,225 до 0,275 г 0,248 0,250 0,251 0,252 Таблица Стабильность серий препарата «Триазавирпн, капсулы 250 мг» ,банка ПЭВД к sСии и Дата контроля Описание Подлинность Средняя массасодержимого капсулыи отклонение отсредней массы Распадаемость Растворение Посторонние примеси Микробиологическая чистота Количественное определение
Капсулы № 1,основание желтого икрышечка красногоцвета. Содержимоекапсул -мелкокристаллический порошок илигранулы желтого илижелто-зеленогоцвета. Время удерживанияосновного пика нахроматограммеиспытуемого растворадолжно соответствоватьвремени удерживанияосновного пика нахроматограмместандартного раствораобразца триазавирина Должны выдерживатьтребования ГФ XI, вып. 2, с. 143 Не более 30 мин.
Нет необходимости в дополнительном введении индифферентного наполнителя (глюкоза, лактоза и т.п.), т.к. доза действующего вещества достаточно велика (0,25г). Для дальнейших исследований был выбран универсальный вспомогательный агент - крахмал. Применение его в небольших количествах позволит получить достаточно прочные гранулы (высокая сцепляющая активность даже при введении его в сухом виде), но также, капсулы будут обладать удовлетворительной распадаемостью. Он может применяться и в качестве наполнителя, и в качестве разрыхлителя, а также как связующее вещество в виде коллоидного раствора. Опудривание гранулята крахмалом предотвращает его слеживании и улучшает сыпучесть [37, 72].
На начальном этапе исследования изучалась возможность применения компактирования для получения гранул триазавирина. Согласно показателю прессуемости, субстанция триазавирина не образует прочных брикетов, из которых затем путем измельчения будут получаться гранулы. Применение наполнителей, таких как лактоза для прямого прессования (Лактопресс), целлюлоза микрокристаллическая и кальция фосфат дигидрат, способствуют получению прочных компактов, но их необходимо вводить в количестве не менее 20%) от общей массы. Указанный факт приводит к увеличению средней массы содержимого капсул, что неудовлетворительно скажется на удобстве их приема.
Предварительно были проведены эксперименты по получению гранул методом сухого гранулирования с использованием микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и лактозы в качестве наполнителей. При давлении 60 — 90 МПа компакты из МКЦ обладали высокой прочностью, при размоле образовывалось значительное количество гранул менее 0,5мм. При применении лактозы (Лактопресс) фиксировалась повышенная хрупкость компактов и образование пылевидной фракции при размоле. Принято решение об использовании влажного гранулирования в качестве метода изготовления гранул [44].
Гранулы изготавливались методом влажного гранулирования. На первом этапе исследования необходимо определить увлажняющий компонент. При планировании эксперимента выбраны два широко употребляемых агента — крахмальный клейстер и водные растворы поливинилпирролидона (ПВП). Растворы производных целлюлозы (метилцеллюлоза, гипромеллоза) были исключены из-за высокой хрупкости конечных гранул. Таким образом, было изготовлено три состава модельных гранул. Гранулы изготавливались следующим способом. Порошок триазавирина смешивали с крахмалом до однородного состояния без дополнительного измельчения (электризуемость вещества) и увлажняли связующим агентом (5% крахмальный клейстер, 5% и 10% раствор ПВП) до необходимой консистенции [46]. Масса протиралась через перфорированную поверхность с размером отверстий 1,5 мм и сушилась в сушильном шкафу при температуре 75С в течение 1,5-2 ч. Затем опять протиралась через сито с размером отверстий 0,5 мм. Определяли технологические характеристики гранул. Результаты приведены в таблице 16.
Крахмал в качестве связующего агента позволяет получить гранулят с отличной сыпучестью, высокой прочностью, незначительным образованием пылевидной фракции в процессе производства; небольшое отличие насыпной плотности после усадки от свободной насыпной плотности гарантирует точность дозирования при автоматическом дозировании по объему.
В результате был выбран 5% крахмальный клейстер в качестве связующего вещества. Он удовлетворял по всем показателям. Растворы ПВП показали сходные результаты. Но растворы обладают отрицательными сторонами, которых лишен клейстер. Во-первых, поливинилпирролидон в водных растворах проявляет слабокислые свойства, что нежелательно из-за возможного взаимодействия с основным триазавирином. Во-вторых, стоимость ПВП в среднем в 24 раза выше, чем крахмала, что экономически не выгодно для «молодого» производства.
В промышленных масштабах применение крахмального клейстера затруднительно - требуется оборудование для кипячения воды очищенной в комплексе чистых помещений, емкости для непосредственного замешивания клейстера, введение в массу через узкие люки миксера-гранулятора. Впоследствии произведена замена на раствор крахмала кукурузного частично прежелатинизированного (Starch 1500). Не обнаружено существенных различий в качестве полученного гранулята, но значительно уменьшаются трудо- и времязатраты.
Сравнивали также выходы при изготовлении гранулята. Выход при использовании 5% крахмального клейстера составил 90,2%; при использовании 5% раствора ПВП - 89,6%; 10% раствора ПВП - 91,3%. Результаты отличаются незначительно. Возможно, это объясняется тем, что в лабораторных условиях время достижения необходимой консистенции при грануляции достаточно длительно и небольшое количество смеси остается на стенках ступки.
Затем проводили исследования по подбору антифрикционного вещества, предотвращающего слипание гранул между собой, снимающего лишнее взаимодействие с поверхностями оборудования, а также улучшающего сыпучесть. Тестировались крахмал, тальк и магния стеарат [96]. Крахмал даже в малом количестве (около 3% от общей массы) неоднородно «растекался» по гранулам и улучшал сыпучесть в среднем на 7,3 %. Тальк в количестве 2,7 % от средней массы однородно располагался по поверхности гранул, не образуя линии разделения между ними, и улучшал сыпучесть на 15,3%. Таким образом, для опудривания полученных гранул был выбран тальк [37]. Введение 1% магния стеарата не уменьшает сыпучесть гранул с тальком и обеспечивает смазывание рабочих частей капсулонаполняющей машины.
Разработка состава и режима нанесения пленочного покрытия на таблетки триазавирина
Нанесение пленочного покрытия позволяет защитить таблетки-ядра от неблагоприятных факторов внешней среды: света, влаги, кислорода, механических воздействий, скорректировать вкус и другие органолептические свойства. Применение некоторых покрытий способствует регулированию высвобождения лекарственных средств. Технология производства таблеток с полимерными пленочными покрытиями обладает следующими преимуществами: уменьшение количества пленочного покрытия по сравнению с дражировочным; возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификация производства и сокращение производственных площадей [26].
Таблетки с пленочным покрытием имеют тонкую оболочку (толщина покрытия - 0,05-0,2мм) из мембранообразующих полимеров, составляющую менее 10% от массы таблетки. Большинство полимеров, используемых для покрытия таблеток оболочкой, являются производными целлюлозы, а именно, эфирами различной степени замещения.
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) - один из самых широко используемых производных целлюлозы для покрытия таблеток оболочкой. Она растворима в воде и органических растворителях. В ее растворы могут добавляться красители или пигменты, либо ГПМЦ может использоваться в натуральном виде для создания прозрачной бесцветной оболочки. Для покрытий применяются растворы с низкой вязкостью. Таблеточные покрытия на основе ГПМЦ эластичны и прочно сцепляются с ядром таблетки после высушивания, маскируя неприятный вкус и запах субстанций. Химическая инертность позволяет использовать их совместно с пигментами, пластификаторами, желирующими агентами и т. д. [37].
ГПМЦ является основой многих готовых пленочных систем. Наиболее известны пленочные системы компании Colorcon - Opadry. Они выпускаются под различными марками в зависимости от их назначения (Opadry АМВ - для таблеток с влагочувствительными веществами; Opadry fx - создание перламутрового покрытия и т.д.).
Для покрытия таблеток-ядер триазавирина была выбрана марка Colorcon - Opadry 11 85F - желтого оттенка. Качество покрытия оценивалось визуальным способом, а также по косвенному показателю средней массы и отклонения в массе отдельных таблеток. Нанесение покрытия в количестве 5% от массы таблетки-ядра достаточно для получения качественной лекарственной формы.
Качество покрытия оценивается визуально. Таблетки должны иметь цельные края, поверхность должна быть гладкой и однородной; цвет должен быть равномерным. При покрытии не должно наблюдаться слипания таблеток, крупных капель суспензионного покрытия на поверхности таблеток, механических примесей [32].
Средняя масса и отклонение от средней массы отдельных таблеток Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь с точностью до 0,001г. Отклонение в массе отдельных таблеток допускается не более 5% [32]. Средняя масса 0,335г.
Готовые таблетки-ядра загружали в коутер VCC DIOSNA вместимостью 3 кг и предварительно нагревали. Суспензионное покрытие готовилось согласно рекомендации компании - 15% суспензия перемешивалась в течение 45 мин до однородного состояния. Для определения оптимального режима нанесения покрытия регулировалось несколько параметров [83]:
Провели 9 экспериментов по покрытию таблеток-ядер триазавирина с заданными параметрами. В коутер загружали около 2,2 кг готовых таблеток 108 ядер и проводили нанесение оболочки. При скорости вращения барабана 190 об/мин наблюдалось единичное отбитие краев таблеток, что приводило к неравномерному их покрытию и неровной поверхности. Одна из возможностей - изменить состав лекарственной формы для повышения ее механической прочности, но это также привело бы к ее удорожанию. Оптимальной скоростью является 150 об/мин. Следует учитывать, что при расходовании около половины суспензионного покрытия прочность краев таблетки увеличивается, и затем возможно повысить скорость вращения барабана. Предварительный прогрев таблеток до 60С обеспечивает быстрое налипание пленочного покрытия и быстрое его высыхание, не образуется подтеков покрытия на поверхности таблетки. Скорость подачи суспензии 7-8 об/мин (30 мл/мин) достаточна для равномерного покрытия и пульверизации через форсунки.
Для разработанного состава была сконструирована технологическая схема производства таблеток, представленная на рисунке 24 [5, 7, 41].
Технологическая схема производства содержит основные этапы, наиболее значимыми для производства являются стадии ВР 3, ТП 4.1. и ТП 5.1.
Для проведения оценки риска производства таблеток триазавирина была разработана блок-схема с указанием основных этапов.
Для валидации технологического процесса получения таблеток триазавирина, покрытых пленочной оболочкой определен перечень важнейших контрольных точек при помощи системы ХАССП (табл.28). Ниже приведена их развернутая характеристика [2, 114].
В состав разработанных таблеток входят, кроме собственно действующего вещества - триазавирина, лактоза моногидрат, крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, тальк и аэросил; растворимая оболочка, состоящая из поливинилового спирта, талька, титана двуокиси пигментной, полиэтиленгликоля, лецитина и лака алюминиевого желтого; при этом масса оболочки не должна превышать 5% от массы ядра таблеток.
Анализ таблеток проводился в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, с. 154. Из обычного набора испытаний, применяемого для анализа таблеток, только для количественного определения потребовалась разработка специальной методики. Практически эта же методика была применена для проведения теста «Растворение» [9].
Идентификация таблеток (испытание «Подлинность») была выполнена теми же методами, что и идентификация субстанции, за исключением ИК-спектров - более 10% вспомогательных веществ неизбежно должны внести в спектр заметные изменения.
Посторонние примеси определяли, так же как и в субстанции, методом ВЭЖХ, который может служить также дополнительным испытанием на «Подлинность». Для этого надо дополнительно хроматографировать раствор рабочего стандартного образца (РСО) триазавирина: совпадение времен удерживания РСО и раствора из порошка растертых таблеток свидетельствует о подлинности препарата.
