Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время туберкулез – одно из наиболее широко распространенных инфекционных заболеваний во всем мире, в том числе и в России. По данным статистики, в 2009 г. в России от туберкулеза умерло около 23-х тысяч человек. Причинами ухудшения эпидемиологической обстановки за последние 20 лет являются распространение микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-инфекции, наркомании, нестабильность в обществе, большие миграционные процессы и экологические факторы.
Основной метод лечения больных туберкулезом – химиотерапия. С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулеза и возможности контролирования соблюдения режима лечения, однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с передозировкой лекарственных средств, достижением пиковой концентрации препарата в крови и появлением побочных эффектов в первые часы после приема. Известно, что подобные проблемы могут быть решены с помощью лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, которые реже вызывают побочные эффекты. К сожалению, в случае высокой суточной дозы лекарственного препарата (600 – 900 мг) такая лекарственная форма окажется слишком велика и поэтому не удобна в применении.
В связи с этим для повышения комплаентности целесообразен однократный одновременный прием двух лекарственных форм: первая обеспечит быстрое высвобождение действующего вещества, вторая пролонгированное. При этом препарат, создающий высокую концентрацию после приема, позволит получить быстрое наступление терапевтического эффекта, а пролонгированная лекарственная форма обеспечит длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови без превышения ее безопасного уровня.
Одним из наиболее востребованных препаратов в современной комплексной химиотерапии туберкулеза является изониазид. Данный препарат обладает высокой эффективностью и применяется практически во всех схемах лечения, но вызывает ряд побочных эффектов.
Для снижения нежелательных действий изониазида при разработке лекарственной формы быстрого высвобождения сочли целесообразным создание комбинированного препарата, содержащего в своем составе дополнительное лекарственное вещество. Так, ЗАО «Фармапэк» предложена и исследована при участии НИЦ БМТ ВИЛАР и НИИ туберкулеза комбинация изониазида с дибазолом. Благодаря своим фармакологическим свойствам (детоксицирующим, иммуностимулирующим) дибазол может обеспечить снижение нежелательных побочных действий изониазида, таких, как периферический неврит, токсический гепатит, рвотный эффект. Результаты изучения специфической активности, токсического действия и фармакокинетические исследования свидетельствуют об актуальности и перспективности разработки лекарственной формы комбинированного препарата, содержащего изониазид и дибазол.
Целью настоящей работы является научно обоснованная разработка состава и технологии комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и дибазол, и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных субстанций изониазида и дибазола с целью обоснования технологии получения лекарственных форм;
научно обосновать и разработать состав и технологию получения комплексного препарата, содержащего изониазид и дибазол, таблеток «Изодиб»;
разработать оптимальный состав и технологию получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением;
изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из разработанных таблетированных лекарственных форм;
определить показатели качества, разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах;
исследовать стабильность таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением после получения и в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;
на основании результатов проведенных экспериментальных исследований разработать проекты нормативно-технической документации (ФСП и лабораторный регламент) на таблетки «Изодиб» и таблетки изониазида 300 мг с пролонгированным высвобождением.
Научная новизна исследований.
Теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол.
С целью стандартизации комбинированного препарата впервые разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.
При производстве лекарственных форм, содержащих изониазид и дибазол, впервые разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ), позволяющий получить однородный по размеру частиц хорошо сыпучий гранулят. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и оптимальная технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Установлены показатели качества, нормы и методы их определения для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Практическая значимость.
На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация:
проект ФСП на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки;
проект ФСП на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3;
проект лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки;
проект лабораторного регламента на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Разработанный метод влагоактивизированной грануляции используется в учебном процессе на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, о чем свидетельствует акт внедрения результатов научных достижений № 04/11 от 08.04.2011 г.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений в Санкт-Петербургской ХФА» (2009г.), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (2009г.), 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии (2011 г.).
Положения, выдвигаемые на защиту:
Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик изониазида и дибазола.
Результаты исследований по разработке состава и технологии получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол и лекарственного препарата изониазид с пролонгированным высвобождением.
Методы анализа, результаты определения показателей качества и для таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе производства и хранения.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения.
Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрвсоцразвития России, номер государственной регистрации № 01.2.00606352.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.
Личное участие автора в представленной работе.
Автором лично был произведен обзор литературы по данной теме, был сделан научно обоснованный выбор вспомогательных веществ для разработки состава лекарственных форм. Также были подобраны оптимальные технологические схемы получения разработанных препаратов. Разработана нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; и на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
