Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Распространенность , факторы риска и особенности развития бронхиальной астмы у детей 18
1.2. Аллергический ринит как фактор риска развития бронхиальной астмы 1.2.1. Современные понятия о генетической, клинической и патогенетической взаимосвязи аллергического ринита и бронхиальной астмы 33
1.2.2. Патогенез аллергического воспаления при бронхиальной астме и аллергическом рините 35
1.2.3. Маркеры аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините
1.3. Современные подходы к диагностике и лечению аллергического ринита у детей в рекомендациях, национальных и международных согласительных документов 64
1.4. Современная классификация и особенности течения бронхиальной астмы у детей до 5 лет 72
1.5. Проблемы ранней диагностики бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста 76
1.6. Терапия бронхиальной астмы у детей до 5 лет в рекомендациях современных международных и национальных согласительных документов 83
1.7. Фармакоэпидемиологические исследования в аллергологии как метод оптимизации терапии аллергических заболеваний
Глава 2. Материалы и методы исследования 110
2.1. Дизайн исследования ПО
2.2. Методика проведения ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования 112
2.2.1. Принципы кодирования лекарственных средств 117
2.2.2. Методы изучения потребления лекарственных средств
2.3. Методика изучения диагностического потенциала метода определения сопротивления дыхательных путей, основанного на кратковременном прерывании потока воздуха у детей раннего и дошкольного возраста 121
2.4. Методика проведения рандомизированного,- сравнительного клинического исследования клинической эффективности антигистаминных препаратов и назальных кортикостероидов у детей раннего и дошкольного возраста- с аллергическим ринитом 126
2.5. Методика проведения рандомизированного, сравнительного клинического исследования клинической эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов, антилейкотриеновых и мембраностабилизирующих препаратов, р2-агонистов длительного действия у детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой 131
2.6. Методы статистической обработки данных 135
Глава 3. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста 136
3.1. Анализ характеристик изучаемой выборки детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой, включенных в фармакоэпидемиологическое исследование
3.2. Анализ стереотипов обследования детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и участия врачей различных специальностей в диагностике и мониторинге заболевания: соответствие рекомендациям 138
3.3 Анализ стереотипов рекомендаций детям раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой 142
3.4. Структура потребления и стереотипы назначения противовоспалительных средств, применяющихся.1 для терапии бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста 148
3.5. Структура потребления и стереотипы назначения бронхорасширяющих средств, применяющихся для купирования симптомов бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста 161
3.6. Структура потребления и стереотипы назначения лекарственных средств, чья эффективность в терапии бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста не является доказанной 165
Глава 4. Измерение сопротивления дыхательных путей, основанное на технике кратковременного прерывания потока воздуха: определение границ нормативных значений 168
Глава 5. Фармакодинамика антигистаминных препаратов и назальных глюкокортикостероидов у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом 185
5.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 185
5.2. Клиническая эффективность антигистаминных препаратов и назальных кортикостероидов у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом
5.3. Влияние курсовой терапии антигистаминными препаратами и назальными кортикостероидами на уровень бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом 208
5.4. Динамика показателей сопротивления дыхательных путей на фоне курсовой терапии антигистаминными препаратами и назальными кортикостероидами аллергического ринита у детей дошкольного возраста 226
5.5. Влияние курсовой терапии антигистаминными препаратами и назальными кортикостероидами на уровень биомаркеров. аллергического воспаления у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом 235
Глава 6. Фармакодинамика ингаляционных глюкокортикостероидов, блокаторов лейкотриеновых. рецепторов и стабилизаторов мембран тучных клеток у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой 248
6.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 248
6.2. Клиническая эффективность курсовой терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, блокаторами лейкотриеновых рецепторов и стабилизаторами мембран тучных клеток при бронхиальной астме у детей дошкольного возраста 251
6.3. Динамика показателей сопротивления дыхательных и бронхиальной гиперреактивности на фоне курсовой терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, блокаторами лейкотриеновых рецепторов и стабилизаторами, мембран тучных клеток 270
6.4. Влияние курсовой терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, блокаторами лейкотриеновых рецепторов и стабилизаторами мембран тучных клеток на уровень биомаркеров аллергического воспаления у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой 285
Обсуждение результатов 296
Выводы 344
Практические рекомендации 348
Список литературы
- Аллергический ринит как фактор риска развития бронхиальной астмы 1.2.1. Современные понятия о генетической, клинической и патогенетической взаимосвязи аллергического ринита и бронхиальной астмы
- Методика проведения ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования
- Анализ стереотипов обследования детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и участия врачей различных специальностей в диагностике и мониторинге заболевания: соответствие рекомендациям
- Влияние курсовой терапии антигистаминными препаратами и назальными кортикостероидами на уровень бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Бронхиальная астма и аллергический ринит по своей распространенности занимают одно из ведущих мест в структуре детской патологии (GINA,2009; ARIA,2008; Намазова Л.С., 2006; Геппе Н.А., 2007; Hedlin G., 2010; Bacharier L.B., 2008; Bisgaard H., 2008). В последнее десятилетие у детей прослеживается отчетливая тенденция дальнейшего роста частоты этих заболеваний, что диктует поиск новых путей решения проблемы, в частности рационального применения современных лекарственных средств (Баранов А.А, 2006; Ревякина В.А., 2006; Bousquet J., Burney P., Zuberbier T., et al., 2009; Langmack E.L., 2010). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что более половины случаев персистирующей астмы начинается в возрасте до 3 лет и 80% - в возрасте до 6 лет (Martinez F.D., Wright A.L., 2002; Rhodes H.L., 2002), и существуют особые проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей первых пяти лет жизни (Астафьева Н.Г., 2010; Геппе Н.А., 2009; Castro-Rodriguez J.A., 2010; Bisgaard H., 2010). При этом если астма манифестирует до 3 лет, то она отличается большей тяжестью, более выраженной бронхиальной гиперреактивностью, и значительным дефицитом роста легочной функции (Martinez F.D., 1995). Таким образом, диагностика астмы должна быть своевременной, а препарат для её лечения должен одинаково эффективно контролировать и симптомы заболевания, уровень аллергического воспаления, лежащего в основе заболевания, бронхиальную гиперреактивность, препятствовать развитию необратимых изменений в бронхах, снижению функции легких (Огородова Л.М., 2006; Геппе Н.А., 2007; Зайцева О.В., 2009; Pedersen S.E., Hurd S. S, Lemanske R.F. et al., 2010).
В настоящее время установлено, что практически у 60-80% пациентов, страдающих БА, отмечается АР различной степени тяжести, а у 20-40% больных АР в последующем трансформируется в БА (Antonicelli L., Yamauchi K., Tamura G., Akasaka T., 2009). В то же время многие исследования указывают на то, что своевременное и эффективное лечение АР, направленное на уменьшение аллергического воспаления, может снизить риск возникновения астмы (Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Студеникина Н.И., 2006; Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al., 2010), а лечение сопутствующего АР при БА значительно улучшает эффективность терапии и способствует более быстрому достижению контроля над заболеванием (GINA, 2009; ARIA,2008; Огородова Л.М., 2006; Ревякина В.А., 2006; Bousquet J., 2009).
В течение последних трех лет было создано четыре международных согласительных документа по ведению БА у детей до 5 лет (ЕPR-3, NAEPP; PRACTALL/EAACI/AAAI, 2008; отчет Европейского респираторного сообщества, 2008; GINA, 2009) и Национальная программа 2008 года «Бронхиальная астма у детей. Профилактика и лечения». Рекомендации, представленные в этих документах, различаются, так как они опираются на данные литературы и клинический опыт, поскольку результаты контролируемых исследований ограничены (Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H., 2008; Paul C. Potter, 2010; Brand P.L., 2010; Hedlin G., Bush A., Lodrup Carlsen K., 2010). Имеются существенные различия в выборе препарата для стартовой терапии, её длительности, критериях оценки эффективности лечебных мероприятий (Огородова Л.М., 2010; Астафьева Н.Г., 2010; Геппе Н.А., 2009; Bacharier L.B., Phillips B.R., Zeiger R.S. et al., 2008; Hedlin G., Bush A., Lodrup Carlsen K., 2010). У детей раннего возраста существуют определенные отличия течения астмы и ответа на противоастматические препараты. (Огородова Л.М., 2010; Kwok M.Y., 2006; Lima J.J., 2006; Bousquet J., 2007; Martin R.J., 2007; Tantisira K.G., 2007; Gibeon D.S., Campbell D.A., Menzies-Gow A.N., 2010; Bacharier L.B., 2010). Вместе с тем, выбор лекарственных средств, основанный лишь на выраженности клинических симптомов и тяжести заболевания вызывает сомнения. До настоящего времени у детей раннего и дошкольного возраста недостаточно изучены способности препаратов базисной терапии предотвращать развитие симптомов заболевания и воздействовать на процессы аллергического воспаления, формирование необратимых морфологических изменений в бронхиальной стенке и прогрессирование астмы (PRACTALL/EAACI/AAAI, 2008; GINA, 2009; Pedersen S.E., Hurd S.S, Lemanske R.F., et al., 2010).
Таким образом, разработка методов ранней диагностики БА у детей дошкольного возраста, а также изучение клинической эффективности, в том числе превентивных свойств, противоаллергической терапии АР, изучение фармакодинамических свойств препаратов, подавляющих аллергическое воспаление у детей с БА представляет большой практически интерес для разработки критериев дифференцированного назначения и повышения эффективности применения топических кортикостероиодов, блокаторов лейкотриеновых рецепторов, антигистаминных и мемраностабилизирующих препаратов.
Цель исследования: улучшение результатов диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста на основании разработки критериев дифференцированного применения средств, подавляющих аллергическое воспаление.
Задачи исследования:
-
Изучить существующие подходы к диагностике, мониторингу тяжести и лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста. Оценить адекватность применения фармакотерапевтических режимов путем их сравнения с национальными и международными рекомендациями.
-
Изучить структуру потребления лекарственных препаратов, реально используемых пациентами с бронхиальной астмой в возрасте до 5 лет в зависимости от степени тяжести специальности лечащего врача.
-
Определить границы значений популяционной нормы показателей сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей в возрасте 3-6 лет.
-
Изучить целесообразность применения методики измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста, определить её чувствительность и специфичность по сравнению со стандартной спирометрией и установить пороговые значения падения сопротивления (cut-off values).
-
Изучить состояние функции лёгких, гиперреактивность бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови и назального секрета) у детей раннего и дошкольного возраста с аллергическим ринитом и оценить влияние на эти параметры терапии антигистаминными препаратами 2 поколения (дезлоратадин, левоцитеризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат).
-
Изучить возможности терапии аллергического ринита у детей раннего и дошкольного возраста антигистаминными препаратами второго поколения (дезлоратадин, левоцитеризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат) как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей, страдающих аллергическим ринитом.
-
Изучить состояние функции лёгких, гиперреактивность бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови) у детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и оценить влияние на эти параметры терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, b2-агонистами длительного действия.
-
Изучить сравнительную эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, b2-агонистами длительного действия при бронхиальной астме лёгкого, среднетяжелого и тяжелого течения у детей раннего и дошкольного возраста.
Новизна исследования.
-
Впервые на основании результатов ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне получены данные о стереотипах диагностики, мониторинга и лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста, оценена реальная тактика назначения лекарственных средств и её соответствие международным и национальным рекомендациям.
-
Впервые изучена региональная структура и объём потребления лекарственных средств при бронхиальной астме у детей раннего и дошкольного возраста.
-
Определены границы значений популяционной нормы показателей сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей в возрасте 3-6 лет.
-
Впервые изучена целесообразность применения методики измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста, определена её чувствительность и специфичность по сравнению со стандартной спирометрией и установлены пороговые значения падения сопротивления (cut-off values).
-
Впервые в качестве объективного критерия оценки эффективности лекарственных средств для базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей до 6 лет использовались показатели сопротивления дыхательных путей.
-
Впервые изучены состояние функции лёгких, уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови и назального секрета) у детей раннего и дошкольного возраста с аллергическим ринитом и проведена сравнительная оценка влияния на эти параметры терапии антигистаминными препаратами 2 поколения (дезлоратадин, левоцитеризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат).
-
Впервые изучены возможности терапии аллергического ринита у детей раннего и дошкольного возраста антигистаминными препаратами второго поколения (дезлоратадин, левоцетиризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат) как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей, страдающих аллергическим ринитом.
-
Впервые изучено состояние функции лёгких, уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови) у детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и оценено влияние на эти параметры терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, b2-агонистами длительного действия.
-
Впервые изучена сравнительная эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, b2-агонистами длительного действия при бронхиальной астмы лёгкого, среднетяжелого и тяжелого течения у детей раннего и дошкольного возраста.
Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.
-
Фармакоэпидемиологический анализ позволил выявить стереотипы диагностики и лечения БА у детей раннего и дошкольного возраста в г.Волгограде, на основании которых возможно разработать практические рекомендации по оптимизации диагностики, лечения и профилактики БА у детей до 5 лет.
-
Определены границы значений популяционной нормы показателей сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей 3-6 лет.
-
Предложена и внедрена в практику новая методика измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха, позволяющая объективно оценивать состояние функции внешнего дыхания и диагностировать БА у детей раннего и дошкольного возраста.
-
Представлены практические рекомендации по оптимизации диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста с АР.
-
Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей раннего и дошкольного возраста с БА, определены показания к назначению конкретного препарат в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующей патологии, состояния функции внешнего дыхания и активности аллергического воспаления.
-
Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей раннего и дошкольного возраста с АР, определены показания к назначению конкретного препарат в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующей патологии, состояния функции внешнего дыхания и активности аллергического воспаления.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
В условиях отечественной клинической практики до настоящего времени отмечается использование нерациональной фармакотерапии бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста. Значительная доля врачебных назначений приходится на долю мембраностабилизирующих препаратов и препаратов с недоказанной эффективностью.
-
Сравнительное изучение объективных фармакоэпидемиологических данных и существующих стандартов оказания медицинской помощи детям раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой является эффективной методологией для разработки рекомендаций по оптимизации терапии и внедрению принципов рационального использования лекарственных препаратов.
-
Высокопроизводимый метод измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха (RINT) можно использовать для диагностики бронхообструктивных состояний (прежде всего, БА) у детей раннего возраста (до 6 лет включительно). Показатели RINT зависят от возраста и роста ребенка и не зависят от его пола и массы тела.
-
Комплекс клинико-функциональных показателей, включая индексы сопротивления дыхательных путей, сывороточное содержание биологических маркеров аллергического воспаления (sICAM-1, IL-4, IL-5 -IFN и индекс IL-4/ -IFN) и уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов - является критерием эффективности лечения бронхиальной астмы и аллергического у детей раннего и дошкольного возраста.
-
Курсовая комбинированная терапия антигистаминными препаратами второго поколения (дезлоратадин) и интраназальным глюкокортикостероидом (мометазона фуроат) при легком и среднетяжелом течении аллергического ринита и монотерапия дезлоратадином при легком течении приводит к значительному уменьшению клинических проявлений заболевания, снижению сопротивления дыхательных путей, уровня метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и сывороточного содержания биологических маркеров аллергического воспаления. Монотерапия дезлоратадином при среднетяжелом течении заболевания не оказывает подобного действия. Курсовая терапия левоцетиризином при легком течении аллергического ринита значительно уступает терапии дезлоратадином и комбинации мометазона фуроата и дезлоратадина по всем фармакодинамическим эффектам.
-
Курсовая терапия ингаляционными глюкокортикостероидами при легкой и среднетяжелой степени тяжести астмы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов при легкой степени тяжести заболевания приводит к достоверному снижению показателей сопротивления дыхательных путей, выраженности клинических показателей тяжести и уровня биологических маркеров аллергического воспаления. Курсовая терапия мембраностабилизирующими препаратами (кромогликат натрия) не оказывает подобного действия.
-
Курсовая комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами и 2-агонистами длительного действия и терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов и ингаляционными глюкокортикостероидами при тяжелой степени астмы приводит к достоверному снижению показателей сопротивления дыхательных путей, выраженности клинических показателей тяжести и уровня биологических маркеров аллергического воспаления. Курсовая комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами и 2-агонистами длительного действия более быстрый и выраженный эффект в снижении изучаемых клинико-функциональных показателей.
Апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 49 работ, из них 14 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2010 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2008-2010 гг. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 56-й региональной научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (г. Волгоград 2009), на Всероссийском съезде педиатров (Москва, февраль 2010 г), на научно-практической конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, сентябрь 2010 г), на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 658 источников, из них 203 отечественных и 455 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 420 страницах машинописного текста, содержит таблиц –31, рисунков –46.
Аллергический ринит как фактор риска развития бронхиальной астмы 1.2.1. Современные понятия о генетической, клинической и патогенетической взаимосвязи аллергического ринита и бронхиальной астмы
Проведенные во второй половине XX века лонгитюдные исследования («The Melbourne Asthma Study», «Tucson Children s Respiratory Study»), выявили некоторые особенности ранних проявлений- БА и естественного течения заболевания (Phelan PD1, 2002; Taussig L.&L, Wright A.L., Holberg Halonen M. et ah, 2003). Было установлено, что синдром «wheezing» (свистящее дыхание), встречающийся в раннем детском возрасте, не является однородным и отражает различные обструктивные состояния- с разным риском и прогнозами, (Guilbert T.W., 2004; Bacharier L.B., Boner A., Carlsen К.Н. et al., 2008; Brand P.L., 2008; Sly P. ,2008; Dougherty R.H., 2009; Bisgaard H., Bonnelykke K., 2010).
На основании результатов пролонгированных когортнъгх исследований у детей описаны три wheezing-фенотипа, определяющие различную тактику ведения таких пациентов, включая, прежде всего, объем и кратность диагностических манипуляций и превентивных мер, в том числе фармакологических интервенций: преходящие ранние хрипы (до 3 лет), персистирующие хрипы в дошкольном и раннем школьном возрасте, не связанные с атопией и IgE опосредованные хрипы с поздним началом/бронхиальная астма (Martinez F.D., 1998; Taussig L.M., Wright A.L., Holberg Halonen M: et al., 2003; Lower L.A., Sipson A., Woodcocs A., et al., 2005; Bacharier L.B., Phillips B.R., Bloomberg G.R. et al., 2007; Homer С.Є, Strunk R.C., 2007; Bacharier L.B:, Boner A., Carlsen K.H. et al., 2008; Bisgaard H., Bonnelykke K., 2010; Claudia E. Kuebni, 2005; Taussig G., 2003).
Установлено, что ранние проходящие свистящие хрипы у большинства детей разрешаются до 3 лет и не ассоциированы с семейным анамнезом астмы и сенсибилизацией к аллергенам (Silverman М., 2001; Martinez F.D., 2002; Taussig L.M., Wright A.L., Holberg Halonen M. et al., 2003). Основным фактором риска, в данном случае, скорее является измененная функция легких (сниженная эластичность дыхательных путей, повышенная динамическая растяжимость), нежели изначально высокая лабильность бронхов, поскольку при ранних проходящих свистящих хрипах не отмечено увеличения частоты положительных результатов в бронхопровокационном тесте с метахолином и у таких детей не обнаружено значимой вариации ПСВ в возрасте 11 лет (Stein R.T., Holberg С.J., Morgan W.J., 1997; Silverman M., 2001; Lum S., 2006). Другими факторами риска могут быть недоношенность, избыточная масса тела, курение матери в течение беременности, постнатальное воздействие табачного дыма, поллютантов (Stein R.T., Holberg C.J., Morgan W.J., 1997; Halken S., 2003; Morais-Almeida M., Gaspar A., Pires G.s 2007; Whu R., Cirilo G., Wong J., et al., 2007; Lannero E., Wickman M., van Hage M., 2008; Tai A. ,Volkmer,R. , Burton A., 2009; Bateson T.F., Schwartz J., 2008; Kaiser H.B., 2004).
Основной причиной свистящих хрипов, не связанных с атопией, в раннем детстве является, по всей вероятности, RSV-инфекция (Lin Н.С., Hwang К.С., Yang Y.H., 2001; Taussig L.M., Wright A.L., Holberg Halonen M. et al., 2003; Velissariou I.M., Papadopoulos N.G., 2006). Дети, перенесшие RSV-инфекцию в первые 3 года жизни, имели более высокий риск развития свистящих хрипов в первые 10 лет жизни, который снижался с возрастом и был незначимым к 13 годам. У таких детей не удалось обнаружить взаимосвязи перенесенной RSV-инфекции с наличием положительных кожных аллергопроб и уровнем сывороточного IgE в возрасте 6 и 11 лет (bin Н.С., Hwang К.С., Yang Y.H., 2001; Martinez F.D., 2002; Gern J.E., Lemanske R.F., 2003; Bisgaard H., Hermansen M.N., Buchvald F., 2007; Gem J.E., 2008). Обструкция у детей с атопией сочетается с клиническими проявлениями атопии, эозинофилией и/или повышенным уровнем общего IgE в крови, специфической IgE-опосредованной сенсибилизацией к пищевым аллергенам в грудном и раннем детском возрасте и ингаляционным аллергенам в последующем, сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего при сенсибилизации и высоком уровне экспозиции бытовых аллергенов в домашних условиях, наличием БА у родителей (Локшина Э.Э., Зайцева О.В., 2006; Martinez F.D:, 2002; Halken S., 2004; Illi S., von Mutius E., Lau S., 2006; Sly P.D., Boner A.L., Bjorksten В., 2008; Hedlin G., Bush A., Lodrup C.K. et al., 2010).
При этом ранняя сенсибилизация- к аллергенам играет важную роль в развитии персистирующей астмы (Pajno G., Barberio G., De Luca F. et al, 2001; Halken S., 2003; Cohn L., Elias J.A., Chupp G.L., 2004; Sly P.D., Boner A.L., Bjorksten В., 2008). При проведении повторных (через 2 и 4 года от начала исследования) кожных аллергопроб у 380 детей в возрасте 8 — 10 лет оказалось, что испытуемые, сенсибилизированные на момент начала исследования; в 40% случаев имели астмаподобные симптомы и значительно больший риск развития астмы по сравнению с испытуемыми, не имевшими положительных результатов кожных аллергопроб в течение всего« исследования, или с теми, у которых сенсибилизация сформировалась в процессе исследования (Silverman М., 2001; IlliS., vonMutius Е., Lau S., 2006; Weinmayr G., Weiland S.K., Bjorksten B: et al., 2007).
Таким образом, первоочередной проблемой ранней астмы является её верификация, первичная диагностика (PRACTALL, 2008; EPR-3, 2007; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Профилактика и лечение», 2008). С клинической точки зрения, очень важно «отличить» БА у детей с персистирующим «wheezing» в дошкольном возрасте (Goksor Е., Amark М., Aim В., 2006; Spycher B.D., Silverman М., Kuehni С.Е., 2010). Известно, если астма манифестирует до 3 лет, то она отличается большей тяжестью, более выраженной БГР, и значительным дефицитом роста легочной функции (Phelan P.D., 2002; Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R., 2003; Lower L.A., Sipson A., Woodcocs A., 2005; Eder W., 2006; Devulapalli
Методика проведения ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования
Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реброва ОДО., 2002). Обработку фактических данных осуществляли с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения значений количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. Поскольку изучаемые количественные параметры имели распределение, близкое к нормальному, то их описание было выполнено с помощью среднего арифметического значения ± стандартное отклонение. Для описания разброса данных рассчитывали 95% ДИ. Для оценки значимости различий количественных переменных в сравниваемых группах использовали t-критерий Стьюдента для независимых выборок. При оценке воспроизводимости использовали t-критерий Стьюдента для парных сравнений. Для изучения взаимосвязи количественных признаков.проводили корреляционный анализ по Пирсону с вычислением коэффициента корреляции (г). Наличие связи зависимой количественной переменной с независимыми факторами определяли с помощью многофакторного (для двух и более независимых признаков) линейного регрессионного анализа. Статистически значимыми считались различия при р 0,05.
Во второй части изучалась целесообразность применения методики в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста, определение её чувствительности, специфичности по сравнению со стандартной спирометрией, а также порогового значения падения сопротивления (cut-off values).
Каждому ребенку исходно проводилось измерение сопротивления по стандартной методике определения сопротивления дыхательных путей (RINT) на спироанализаторе "SuperSpiro" (фирма "Micro Medical" Великобритания). В ходе выполнения процедуры не запрещалось присутствие родственников для облегчения адаптации ребенка, но не допускалось влияние на технику дыхания (подсказки, советы и иные действия были исключены). Процедура проводилось в тихой комнате, одним исследователем. У всех законных представителей детей, включенных в исследование и соответствующих всем критериям отбора, получено информированное согласие на проведение исследования.
У каждого ребенка проводилось два последовательных теста измерения сопротивления RINTinsp и RINTexp. Через минимальный промежуток времени (не более 2 мин) проводилось измерение ряда показателей с помощью, спирографа (PEF, MEF, FEVb MEF50, FVC)-согласно стандартным процедурам (Стандартизация.тестов легочной функции: Официальный отчет «Европейского Респираторного Общества», 1993 г.). Затем производили ингаляция 2 доз (200 мкг) сальбутамола (Вентолин, GSK, Польша) через спейсер (или чембер). Спустя 15-20 минут пациенту повторно производили серию измерений показателей Rint и. спирометрию. Вычислялся прирост/падение показателей второй попытки относительно, исхода у каждого метода, затем ряды данных для каждой методики сравнивались между собой.
В.качестве нормативных значений использовали показатели RINT, полученные в ходе первой части исследования, и демонстрирующие, что индексы RINT находятся в обратной зависимости от роста ребенка - RINTexp (кПа-л Ч) = 2,03 - 0,01- рост (см), г= - 0,64; (р 0ДО); RINTinsp (кПа-л -с) = 1,38 - 0,007- рост (см), г=- 0,61 (р 0,001). Поскольку полученные данные являются сопоставимыми другим представленным нормативным значениям в различных популяциях детей» индексов RINT Lombardi Е. (RINTinsp=2.27 -0.01-рост; RINTexp=2.12 - 0.01 рост) (Lombardi Е., Sly P:D., Concutelli G. et al., 2001), Beydon N. (RINTinsp=2.28 - 0.01-рост; RINTexp=2.02 - 0.01 рост) (Beydon N., 2006), их использование является допустимым и целесообразным.
Для определения воспроизводимости методики у части детей проводились повторные измерения сопротивления с интервалом в 15 минут одним исследователем. У каждого ребенка проводилось два последовательных теста измерения сопротивления RINTinsp и RINTexp.. Воспроизводимость определяли по правилу M±2s для ARDSIT и рассчитывали коэффициент воспроизводимости. Коэффициент вариации рассчитывали по формуле (CV=s/M 100).
Статистическая.. обработка полученных данных производилась на персональном компьютере Celeron с использованием пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2003», StatSoft Statistika - 6.0j MedGalc -11.4.1. Характер распределения данных оценивался критериями Шапиро-Уилкса. Поскольку изучаемые параметры имели распределение, близкое к нормальному, то для них рассчитывали-средние величины (М), стандартные отклонения (s), доверительный интервал (СГ95%); Дп№ оценки.достоверности различий в группах сравнения использовали параметрический критерий (t-критерий Стьюдента для независимых выборок). При; оценке воспроизводимости использовали, t-критерий Стьюдента для парных сравнений. Для анализа взаимосвязи количественно нормально распределенных признаков использовали параметрический корреляционный метод Пирсона и рассчитывали коэффициент корреляции (г).
Для оценки диагностической ценности методики использовали метод, основанный на анализе операционной характеристической кривой (ROC -Receiver Operating Characteristic curve): B ходе анализа определялась чувствительность (Se), специфичность (Sp), точность (доля истинных результатов среди всех результатов теста), положительная (доля истинно положительных ответов среди всех положительных, +PV,%) и негативная прогностическая ценность (доля истинно отрицательных ответов среди всех отрицательных, —PV,%), отношение правдоподобия положительного (Likelihood ratio positive) и отрицательного результатов (Likelihood ratio negative). Диагностическую эффективность примененных методов диагностики определяли путем составления четырехпольной таблицы. Далее строились характеристические кривые (ROC-кривые), а также определялась точка отсечения (cut off). Оптимальной считали точку на. ROC-кривой, которая имеет наибольшее значение чувствительности при наименьшем значении доли ложноположительных результатов. Для сравнительного анализа используемых методик для каждой рассчитывали значения площади под характеристической кривой AUC (Area Under Curve) и оценивали их по общепринятой экспертной шкале. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина р 0,05.
Анализ стереотипов обследования детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и участия врачей различных специальностей в диагностике и мониторинге заболевания: соответствие рекомендациям
Частота назначения эуфиллина в стационарах колеблется от 11,7% в аллергологическом отделении до 34% в пульмонологическом отделении и 54,3% в детских отделениях, что, вероятно также связано со стереотипами лечения обострения астмы.
Третий наиболее часто назначаемый комбинированный препарат -беродуал выписывался преимущественно. аллергологами/пульмонологами стационаров (55,5%) и поликлиник (28,2%), чуть реже педиатрами стационаров (14,7%). Беродуал назначался, в средней дозеь 2 ингаляции в сутки. Частота использования препарата колебалась от 1 до 4 ингаляций в день.
Другие короткодействующие бронхолитики (фенотерол, ипратропиума бромид) применялись значительно реже по сравнению с вышеперечисленными. Их предпочитали использовать врачи специалисты -аллергологи поликлиник, стационаров.
Таким образом, выявлены стереотипы в назначении препаратов, применяющихся для купирования приступов и лечения обострения астмы. Надо отметить широкое использование сальбутамола, в основном врачами аллергологами. Неоправданно часто, как правило, в качестве препарата первого ряда для купирования бронхиальной обструкции, иногда единственного, назначается беродуал. В равной степени широко его назначают и педиатры поликлиник и стационаров, и пульмонологи стационаров и аллергологи поликлиник. Наиболее рационально используют беродуад аллергологи стационаров для лечения больных с тяжелым течением БА.
Регистрируется частое назначение эуфиллина (главным образом педиатрами поликлиник и стационаров и пульмонологами). Вероятно, такую широту назначений можно объяснить отсутствием способов доставки ингаляционных средств или недостаточной информированности врачей. При этом отмечается использование неадекватных доз короткодействующих бронхолитиков (чаще субтерапевтические дозы эуфиллина, реже максимальные терапевтические, а также частые ингаляции р2-агонистов). Чаще такие стереотипы были отмечены среди педиатров и пульмонологов. 3.6. Структура потребления и стереотипы назначения лекарственных средств, чья эффективность в терапии бронхиальной атсмы у детей раннего и дошкольного возраста не является доказанной.
Одним из результатов принятия! международных и национальных консенсусов по лечению БА является сокращение использования препаратов с недоказанной эффективностью, замена устаревших, малоэффективных или потенциально опасных препаратов на более современные, эффективные и безопасные.
В: настоящее время, убедительно доказано отсутствие эффекта от долговременного применения АГП при БА астме (Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Снегоцкая М.Н., 2000; Berger W.E., 2005). В то же время, наличие астмы не препятствует назначению, этих препаратов для- лечения сопутствующих атопических заболеваний (ARIA 2007, 2010; GINA 2006, 2007, 2009). Для того чтобы избежать ошибок при интерпретации результатов исследования, применение АГП не регистрировалось в случаях, если они назначались для лечения других аллергических заболеваний, указанных в диагнозе на момент назначения терапии.
Лечение астмы АГП проводилась у 36% детей с астмой в качестве препаратов базисной терапии. Из них у 54,5% детей с легким интермиттирующем течении заболевания, у 22,4% - с легким персистирующем и у 24% - со среднетяжелым течением. У 18,7% детей назначения АГП были связаны с купированием бронхообструктивного синдрома (у 45,5% при легком интермиттирующем течением, у 20,6% - при легком персистирующем течении и у 21,8% при среднетяжелом течении астмы). Врачами использовалось 15 различных препаратов. Наиболее часто назначались зиртек (21,1%), кетотифен (20,1%), хлоропирамин (10,6% детей), кларитин (8,3%), мебгидролин (7,3%), цетрин (5,6%), парлазин (2,4%), зодак (2,2%), клемастин (2,1%). 95,4% из всех предписаний были сделаны педиатрами поликлиник и стационаров. Обращает на себя внимание тот факт, что все-таки в 5,6% случаев такие назначения были выполнены врачами специалистами; а именно пульмонолами стационаров. При этом длительность, лечения этими препаратами в среднем составила 48;9 дней в году. Несмотря на отсутствие серьезных исследований, подтверждающих эффективность кетотифена при БА, и исключение его из международных рекомендаций (EPR-3 2007; PRACTALL 2008; GLNA 2009) препарат продолжает в РФ достаточно широко назначаться. В значительной степени широкому применению кетотифена способствует его относительно невысокая стоимость. Терапия кетотифеном проводилась у 20,1% детей с астмой легкого течения.
Кетотифен наиболее часто выписывался педиатрами поликлиник (77%) и пульмонологами (33%). Целесообразность назначения иммуномодуляторов (полиоксидоний, ликопид, бронхомунал, иммунал, ИРС-19, рибомунил и другие) для лечения БА до настоящего времени также не подтверждена серьезными исследованиями. Гипотетически, применение этой группы препаратов при инфекционно-провоцирусном варианте БА позволяет уменьшить число инфекционных заболеваний и, следовательно, обострений астмы. Терапия иммуномодуляторами была назначена 29,8% детей, препараты чаще применялись при тяжелом (у 57,2% детей) и среднетяжелом (33,1% детей) течении заболевания, реже - при легком (9,7%). Препараты этой группы назначались, главным образом, аллергологами и педиатрами поликлиник (65,2% всех назначений), пульмонологами (34,8%).
При анализе амбулаторных карт было выявлено большое число назначений лекарственных средств, не имеющих в показаниях заболевание «бронхиальная астма». Причем эти препараты назначались как при обострении заболевания, так и в качестве поддерживающей терапии.
Среди них папаверин (1,2% детей), гомеопатические препараты (7,6%), аутосеротерапия (2,4%), дротаверин (0,5%), фитотерапия (11,4%), фенспирид (22,5%). При этом очевидно, что не существует, адекватных данных, обосновывающих применение этих средств в лечении БА.
Таким образом, при изучении структуры потребления лекарственных средств, чья эффективность в лечении БА строго не доказана, выявлено, что неоправданно широко применяются АГП (включая кетотифен), иммуномодуляторы, гомеопатические средства.
Имеет место применение лекарственных средств и методов лечения (папаверин, дротаверин, фенспирид, аутосеротерапия и др.), в принципе не играющих роли в терапии этого заболевания. Это приводит к существенному увеличению расходов на лечение и не оказывает позитивного влияния на результаты проводимой терапии.
Влияние курсовой терапии антигистаминными препаратами и назальными кортикостероидами на уровень бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом
Оценка показателей функции внешнего дыхания, направленная на выявление бронхиальной обструкции и ее обратимости под воздействием бронхолитиков, является решающим диагностическим критерием при постановке диагноза БА. Рядом авторов в исследованиях по изучению взаимосвязи между АР и БА, была показана информативность некоторых спирометрических показателей для определения у пациентов с АР начальных патологических изменений в нижних дыхательных путях, связанных с длительным аллергическим воспалением (Ciprandi G., Єігіїїо I., Vizzaccaro A. Et al., 2004; Cirillo I., Pistorio A., Tosca Mi, et al., 2009; Marseglia G.L., Cirillo L, Vizzaccaro A. et al., 2007) В ходе исследования определение сопротивления дыхательных путей у детей с АР легкого и среднетяжелого течения проводилось до начала лечения, через 1, 2 и 3 месяца терапии. Исходно, у всех обследованных пациентов показатель Rintexp определялся в пределах нормативных границ для каждого возрастного периода.
При этом у детей с легким и среднетяжелом течением АР на фоне курсовой терапии АГП (в 1,2, и 5 группах) определялось незначительное уменьшение индекса RINTexp (рис.5.19,- табл. 5.7). Значения индекса RINTexp в. этих группа после 3 месяцев терапии не имели статистически значимых различий (р 0,05) с исходными данными, так и при сравнении между группами. Это может быть связанно с тем, что все пациенты этих групп уже изначально не имели отклонений от нормативных значений.
Тогда как на фоне курсовой комбинированной терапии дезлоратадином и мометазона фуроатом (6 группа и 3 группа) выявлено достоверное снижение показателя RINTexp к концу 3 месяца лечения.
Между группами А1 и А2 были выявлены статистически значимые различия исходных значений индекса RINTexp во всех трех возрастных группах(р 0,05) (табл. 5.8)
В группе А1 через 3 месяца после начала терапии отмечено некоторое снижение показателя RINTexp. При этом различия между исходными результатами и результатами после курсовой терапии были статистически достоверными (р 0,05). У пациентов группы А2 на фоне курсовой терапии показатель сопротивления дыхательных путей практически не изменился (рис. 5.19).
Рис. 5.19. Динамика показателей сопротивления дыхательных путей на фоне различных вариантов курсовой терапии аллергического ринита у детей. Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: - р 0,05.
Необходимо отметить, что проведенный линейный корреляционный анализ выявил у пациентов с АР, включенных в исследование, связь между исходным уровнем БГР (РСзо по метахолину) и индексом RINTexp (г=-0,58 (р 0,05) для детей 3 лет; г=-0,43 (р 0,05) для детей 4 лет; г=-0,61 (р 0,05) для детей 5 лет).
Таким образом, курсовая монотерапия антигистаминными препаратами у пациентов с легким и среднетяжелым течением АР практически не влияет на показатели сопротивления дыхательных путей (на фоне приема левоцетиризина у детей со среднетяжелым течением АР отмечалось даже повышение индекса RINTexp). Это может быть связано с тем, что у пациентов с сохраняющейся гиперреактивностью бронхов, а значит более глубокой вовлеченностью в патологический процесс нижних дыхательных путей, противовоспалительный эффект проводимой антигистаминными препаратами терапии АР в-течение 3 месяцев недостаточен, для того, чтобы полностью купировать системные проявления аллергического воспаления в бронхиальном дереве.
Широкое распространение, вследствие простоты» выполнения, доступности и безопасности, а главное высокой информативности, получили бронходилатационные пробы, которые позволяют установить наличие латентного бронхоспазма. Снижение индекса RINTexp на 0,21 кПа-л -с и более после ингаляции бронхолитика- (сальбутамола) считается диагностически значимым и свидетельствует в пользу диагноза БА.
По данным Ciprandi G. с совторами (2008) у взрослых пациентов со среднетяжелым АР при проведении бронходилатационной пробы было выявлено значительное увеличение ОФВі по сравнению с базальными значениями данного показателя, что указывает на наличие у таких пациентов обратимой обструкции бронхов (Ciprandi G., Cirillo I., Vizzaccaro A. Et al., 2004). Пациенты с обратимостью бронхиальной обструкции имели более низкие значения ОФВі и более длительный стаж заболевания. По литературным данным примерно у каждого третьего пациента со среднетяжелым АР в результате обследования выявляется обратимая бронхиальная обструкция (Capasso М., Varricchio A., Ciprandi G., 2010)
В нашем исследовании исходно у 26 пациентов (17,3%) был выявлено значительное снижение индекса Rintcxp в пробе с сальбутамолом одновременно с умеренной или выраженной БГР. Однако, значение ARINTexp после ингаляции бронхолитика не превышало 0,21 кЛа-л с. У 6 из этих пациентов на фоне проводимого лечения БГР не достигла нормальных значений — РСзо по метахолину оставалась 8 мг/мл.
В5 исследовании Aronsson D. с соавторами (2008) было показано, что пациенты с АР и симптомами БА помимо БГР имеют более выраженную периферическую обструкцию дыхательных путей по сравнению с пациентами, у которых симптомы астмы еще не манифестировали (Aronsson Di, Tufvesson Е., Ankerst J. et al., 2008).
В нашем исследовании в группе Al до начала терапии АР в пробе с сальбутамолом. среднее значение ARINTexp было ниже, чем в группе А2 на 3,27% (р 0,05). Между 1,2,3,4,5 и 6« группами статистически значимых различий по данным показателям, характеризующим наличие латентной бронхообструкции, исходно выявлено не было (p 0,05)v (таблица 5.7, рис. 5.20
Через 3 месяца терапии, повторное проведение бронходилатационных проб не выявило новых пациентов с признаками латентной бронхообструкции. При этом у 7 пациентов после 3 месяцев лечения были получены положительные результаты проб с бронхолитиками (ARINTexp после ингаляции бронхолитика больше 0,21 кЛал -с) и сохранялась выраженная БГР. Всем этим пациентам был выставлен диагноз БА.
По окончанию курсовой терапии лёгкой и среднетяжелой форм АР антигистаминными. препаратами в пробе с сальбутамолом наблюдалось снижение среднего значения ARINTexp от 1,97% до 3,43%, не имеющее статистическойізначимости с исходными.значениями (р 0,05) (рис. 5.20).
Необходимо отметить, что только у детей со среднетяжелым течением АР, получавшим терапию дезлоратадином (4 группа), отмечалось статистически значимое уменьшение анализируемого показателя к концу 3 месяца лечения (р 0,05).
