Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 7
1.1 Общие требования 7
1.2 Термины «валидация» и «квалификация» и основная концепция 9
1.2.1 Квалификация (Qualification) 11
1.2.2 Валидация процессов (Process Validation - PV) 14
1.3 Основные документы 15
1.4 Виды валидации 17
1.4.1 Перспективная валидация 18
1.4.2 Сопутствующая (параллельная) валидация 18
1.4.3 Ретроспективная валидация 19
1.4.4 Повторная валидация (ревалидация) 23
1.4.5 Валидация, проводимая в условиях лаборатории и в экспериментальном порядке 24
1.5 Подходы к составлению планов, протоколов и отчетов по валидации 25
Глава2. Методы и объекты исследования 30
2.1 Методы исследования 30
2.2 Объекты исследования 31
Глава 3. Унификация методов и документов повалидации в производстве лекарственных средств 33
3.1 Общие положения 33
3.2 План валидации 37
3.3 Протокол валидации 49
3.3.1 Протокол квалификации монтажа (IQ) 53
3.3.2 Протокол квалификации функционирования (OQ) 60
3.3.3 Протокол квалификации эксплуатации (PQ) 73
3.3.4 Протокол валидации аналитической методики 83
3.3.5 Протокол валидации технологического процесса 95
3.4 Отчет о валидации 102
3.5 Валидация очистки оборудования 114
3.5.1 Протокол валидации очистки оборудования 114
3.5.2 Отчет по результатам валидации очистки 115
Глава 4. Практическая реализация методов валидации в производстве лекарственных средств 125
4.1 Протокол валидации аналитической методики определения содержания рекомбинантного белка в «телах включения» методом ВЭЖХ 126
Отчет о валидации методики ВЭЖХ определения содержания рекомбинантного белка в «телах включения» 140
Протокол валидации аналитических методик определения подлинности и количественного определения 2-этил-б-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант раствор для в/в и в/м введения мг/мл» 153
Протокол валидации аналитической методики определения содержания активных компонентов в капсулах «Ринопронт» методом ВЭЖХ 162
Отчет о валидации технологического процесса производства лекарственного средства Мексидант раствор для внутривенного и внутримышечного введения» 174
Отчет о валидации технологического процесса производства лекарственного средства «Раствор Рингера для инфузий» 190
Заключение 221
Акты внедрения результатов научно-исследовательской работы 223
Выводы 229
Список литературы 231
- Валидация, проводимая в условиях лаборатории и в экспериментальном порядке
- Протокол валидации аналитической методики
- Отчет о валидации методики ВЭЖХ определения содержания рекомбинантного белка в «телах включения»
- Протокол валидации аналитической методики определения содержания активных компонентов в капсулах «Ринопронт» методом ВЭЖХ
Введение к работе
Актуальность темы
Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. На территории Российской Федерации требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят формальный и, к тому же, рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.
Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать унифицированные подходы к проведению валидации аналитических методов, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.
В связи с этим актуально проведение исследований по унификации основных валидационных документов: плана валидации, протоколов валидации и отчета о валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.
Цель:
Провести исследование и разработать унифицированные методы и формы документов по валидации в производстве лекарственных средств и практически реализовать предложенные методы для производства конкретных препаратов.
Задачи:
-
Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, EMEA) методические материалы по вопросам валидации в производстве лекарственных средств.
-
Провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств.
-
Разработать унифицированные формы программ, протоколов и отчетов по валидации.
-
Провести валидацию конкретных технологических процессов и аналитических методик.
Научная новизна
Новизна данной темы определяется тем, что с использованием отечественных и международных документов были разработаны унифицированные методы и формы документов по проведению валидации технологических процессов и аналитических методик в производстве лекарственных средств. Предложена методология проведения валидации очистки оборудования.
Практическая значимость
Проведена валидация:
технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);
технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);
технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);
технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Насл. Гмбх и Ко. КГ», Германия);
ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия);
методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл.
Реализация результатов исследования
Предложенные методы и унифицированные формы документов по валидации в производстве лекарственных средств были реализованы в программе дополнительного профессионального образования специалистов сферы обращения лекарственных средств "Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств", подготовлено к изданию учебно-методическое пособие "Валидация в производстве лекарственных средств" объемом 350 печатных листов, на основании которых создана электронная версия курса лекций по валидации. Материалы протоколов и отчетов по валидации включены в «Досье на регистрацию» соответствующих лекарственных средств. Материалы диссертации внедрены на заводе по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия; на заводе «Генрих Мак Насл. Гмбх и Ко. КГ», Германия; на производственных площадках ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия; в учебный процесс ФППОПровизоров ММА им. И.М.Сеченова.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Работа выполнялась в соответствии с темой «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований на 2006-2010 годы». Госрегистрация № 01220606352, а также в рамках проблемы Научного Совета РАМН № 48 «Фармация» по подпроблеме 48.02 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела».
Апробация работы
Материалы работы докладывались на конкурсе «Перспективные научные работы молодых ученых» в ММА им. И.М. Сеченова в 2008 г. и на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии в 2009 году.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, разработана и внедрена программа дополнительного профессионального образования специалистов системы обеспечения лекарственными средствами «Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств», издана монография "Валидация в производстве лекарственных средств".
Положения, выносимые на защиту
Методы и унифицированные формы документов по валидации в производстве лекарственных средств, реализованные на конкретных примерах валидации технологических процессов и аналитических методик в производстве лекарственных средств.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 239 страницах текста, содержит 7 таблиц и 4 рисунка. Библиография включает 136 источников, в том числе 75 на иностранных языках.
Валидация, проводимая в условиях лаборатории и в экспериментальном порядке
Валидацию некоторых технологических процессов не всегда можно провести в производственных условиях. Одним из конкретных примеров такого рода является валидация процесса удаления нежелательных примесей путем выполнения отдельных операций по очистке в рамках технологического процесса. Недопустимо привнесение в производственную зону высоких концентраций неприемлемых нежелательных примесей (эндотоксины, ДНК, нежелательные белковые препараты, загрязняющие бактерии и вирусы), специально внедряемых в процесс переработки, чтобы продемонстрировать эффективность их удаления или инактивирования в результате очистки. Валидационные испытания такого плана принято проводить в лабораторных условиях в меньшем масштабе, причем такие испытания должны планироваться так, чтобы можно было экстраполировать результаты на проведение технологического процесса в полном объеме. Испытания в экспериментальном масштабе играют роль промежуточных и нередко используются для определения достоверности новых или доработанных технологических процессов до того, как будет осуществлен запуск производства на полную мощность. Чтобы валидационные испытания, проводимые в лабораторных условиях и в экспериментальном порядке, оказались приемлемыми для получения доказательств достоверности полномасштабного технологического процесса, необходимо наглядно показать, что расчеты по сокращению масштабов были проведены по всем критическим параметрам производства, в том числе по времени, температуре, объему, размеру колонны, скорости потока, давлению и т.д.
После определения необходимого для фармацевтического предприятия вида валидации, необходимо правильно составить соответствующую документацию, а именно план, протокол и отчет по валидации.
В Российской Федерации рекомендации по составлению валидационных документов очень кратко приводятся в Руководствах Ассоциации российских фармацевтических производителей. Данные руководства [5,6] предназначены для юридических лиц, которые подают заявление о государственной регистрации лекарственного средства в Российской Федерации, экспертов, которые проводят экспертизу при осуществлении государственной регистрации, а также для разработчиков и производителей лекарственных средств. По сути, эти руководства являются переводом соответствующих монографий Фармакопеи США, ЕС, Украины и руководств ICH, не привносящими разъяснений и не приводящие конкретные примеры.
Так Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств имеет следующую структуру: - в разделе «Предисловие» дано обоснование необходимости разработки данного руководства и приведены соответствующие пояснения; - в разделе «Введение» дана краткая характеристика объекта стандартизации, а также представлен идентичный перевод положения общей статьи 1010 «Analytical Data - Interpretation and Treatment» («Результаты анализа -интерпретация и обработка) Фармакопеи США (30-е издание) [125] относительно верификации фармакопейных методик и испытаний; - в разделах А и В руководства представлен идентичный перевод соответственно частей I и II руководства CPMP/ICH/381/95 «Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology» («Руководство по валидации аналитических методик: Определения и Методология») [87, 89] без изменения их объема и содержания с сохранением нумерации пунктов; - в части С изложен идентичный перевод текста руководства Европейской Фармакопеи «Technical Guide for the Elaboration of Monographs» («Техническое руководство по разработке монографий») [ПО] касательно валидации аналитических методик; - в раздел D «Критерии проведения валидации для методик количественного анализа» включены идентичные переводы из статей Государственной Фармакопеи Украины «Валідація аналітичних методик и випробувань» («Валидация аналитических методик и испытаний») [27] и «Статистичний аналіз результата хімічного експерименту» («Статистический анализ результатов химического эксперимента») [28]; - в приложении 1 «Расчет неопределенности функции нескольких случайных переменных» приведены рекомендации относительно критериев проведения валидации для методик количественного анализа на основании научных публикаций [22-24]; - в разделе «Библиография» представлено библиографическое описание нормативных документов и научных статей, ссылки на которые приведены в тексте данного руководства. Однако в приведенном Руководстве отсутствуют рекомендации по формам планов, протоколов и отчетов, а приведенная в разделах А, В и С информация носит обобщенный характер. Независимо от валидации процессов на этапе фармацевтической разработки должны быть описаны результаты валидации действительного технологического процесса, если соответствие готового лекарственного препарата спецификациям не может быть гарантировано с приемлемой степенью статистической достоверности путем испытания готового лекарственного препарата при выдаче разрешения на выпуск. Это касается и стандартных производственных процессов, например процессов смешивания, гранулирования и эмульгирования при производстве твердых и мягких лекарственных форм, а также нефармакопейных процедур стерилизации.
Протокол валидации аналитической методики
Документ, устанавливающий, как будет проводиться валидация, включая тестируемые параметры, характеристики продукта, технологическое оборудование и моменты принятия решения о подтверждении принятия результатов тестирования
На основании разработанного плана составляется протокол валидации, в котором делается ссылка на план. И поэтому в протокол должно быть внесено выполнение всех мероприятий, которые были предусмотрены в плане валидации. Это значит, что в бланке протокола должны иметься соответствующие разделы. Таким образом, протокол не составляется заранее, но для единства формы и удобства следует разработать форму протокола с перечислением, как минимум его структуры, т.е. обязательных разделов, соответствующих формату плана валидации.
В первую очередь в протоколе приводится краткое описание запланированных и проведенных валидационных исследований. То есть, какие стадии процесса были включены в валидацию, на каких сериях проводилось исследование, какие были проведены исследования в рамках валидации (стандартный внутрипроизводственный контроль, дополнительные контрольные и аналитические исследования, моделирование ситуаций «наихудшего случая» и т.д.). Если были запланированы и проводились какие-либо предвалидационные исследования, то в протоколе должно быть приведено их описание и/или ссылка на отчет об этих исследованиях, копия которого прилагается к протоколу валидации. В протоколе отражаются запланированные и фактические сроки проведения валидации. Если произошло значительное отклонение от запланированных сроков, то должно быть приведено пояснение. Также перечисляется персонал, принимавший участие в валидации. Обычно в этом списке приводятся также функции этих сотрудников в валидации и их подписи, чтобы можно было идентифицировать их участие в соответствующих протоколах и записях. В соответствии с требованиями плана в протоколе должно быть подтверждение проверки квалификации критического оборудования и калибровки (поверки) измерительных приборов, используемых в технологическом процессе и при проведении контроля. Обычно при этом указывается номер протокола(ов) квалификации и срок действия; для приборов приводится ссылка на номер свидетельства о поверке (или аттестата калибровки). Так как выполнение требований соответствия параметров окружающей среды также относится к обязательным условиям при валидации, то результаты мониторинга обычно приводятся перед изложением данных по самому процессу. Данные по результатам мониторинга могут быть приведены в табличном виде, где важно принципиальное выполнение критериев приемлемости, а не сами значения. То есть в протоколе валидации в этом разделе должно быть констатировано выполнение заданных критериев приемлемости. Численные значения параметров должны указываться в случаях, если получено превышение нормативного значения, а также предупредительного и действующего предела. В этом случае такое нарушение рассматривается как отклонение и должно быть обработано в соответствии с установленной процедурой. В зависимости от удобства и предпочтений результаты мониторинга могут быть изложены вместе в одном разделе, либо приведены в изложении результатов по каждой серии вместе с другими данными по серии. Что касается отражения в протоколе валидации данных по проведению процесса, то здесь, конечно же, необходимо использовать обязательные протоколы серии, предусмотренные Правилами GMP и содержащие всю необходимую информацию в отношении проведения критических операций процесса. То есть, к протоколу валидации нужно просто приложить копии заполненных протоколов для валидируемых серий. В самом протоколе валидации требуется тогда представить только сводные данные по параметрам процесса и продукта, на основании которых можно будет сделать заключение об успешности валидации. Это может быть сделано в виде таблиц, в которых должны быть перечислены те параметры, которые как раз были определены как критические при составлении плана валидации, с соответствующими критериями приемлемости и фактическими полученными результатами, чтобы можно было четко увидеть, что эти критерии были выполнены при валидации. В зависимости от объема исследованных параметров процесса и характеристик продуктов, количества операций и стадий процессов, которые были включены в валидацию, эти значения могут быть представлены вместе, либо разбиты отдельно по стадиям и операциям, либо отдельно для параметров процесса и характеристик продукта и т.п. Для всех разделов в протоколе валидации должны быть предусмотрены поля для записи отклонений от критериев приемлемости и других замечаний и необычных явлений при валидации. Удобнее всего предусмотреть такое поле для отклонений на каждой странице протокола. В него должны быть записаны любые отклонения и замечания, которые обнаруживаются на данной странице. Затем, при формировании отчета об отклонениях, должны быть проверены эти записи на каждой странице и внесены в соответствующие поля отчета. Если проводились испытания на «наихудший случай», то их результаты также должны быть подробно изложены в протоколе валидации, т.к. в стандартном протоколе серии это не предусмотрено.
Отчет о валидации методики ВЭЖХ определения содержания рекомбинантного белка в «телах включения»
Персонал ООК, утвердивший протокол валидации, должен утвердить и конечный отчет. В этом составе должен быть специалист по валидации, начальник валидируемого участка производства, соответствующие представители микробиологической и химической лабораторий и представители отдела контроля качества.
Для оценки эффективности процедур очистки применяются три основных метода. Традиционный метод заключается в лабораторной проверке наличия следов продукта или материала в пробах последнего ополаскивания оборудования. Преимуществами метода являются легкость отбора проб, возможность мониторинга, возможность отбора проб с большой поверхности. Недостатки метода - низкая чувствительность, загрязнения могут быть распределены неоднородно, не определяет месторасположения загрязнений, объем раствора при ополаскивании критичен.
В последнее время более объективным и рекомендуемым регуляторными агентствами является метод отбора пробы непосредственно с рабочей поверхности (метод мазка), когда мазки берутся с определенной площади (например, 100 см2) из определенных мест после того, как оборудование очищено и высушено. Преимущества метода мазка заключаются в более объективной оценке чистоты трудно поддающихся очистке мест. Недостатки метода - сложность доступа в отдельные места, что может привести к необходимости разборки оборудования, а это не приемлемо для серийного производства. Также использование тампонов может влиять на уровень микробного/химического загрязнения. Большое значение имеет техника взятия мазка. Движение тампона представляет собой физическое взаимодействие между тампоном и субстратом. Как правило, процедура состоит из нескольких операций, и на ее изменчивость влияет человеческий фактор. Следовательно, техника взятия пробы должна быть четко описана, а персонал обучен надлежащим образом.
Третий метод, который используется некоторыми производителями, заключается в производстве серий плацебо на очищенном оборудовании в обычных производственных условиях, а затем исследовании плацебо на наличие загрязнителей. Метод плацебо может использоваться для оценки загрязнения оборудования при производстве серий плацебо. Он приемлем для оценки остатков активного вещества, моющего агента, частиц и микробиологической чистоты. Этот метод используется преимущественно для подтверждения эффективности процедуры очистки (отсутствие нагрузки на последующую стадию). Преимущества метода в том, что он применим для трудно доступных поверхностей, имитирует технологический процесс, не требует дополнительных стадий по отбору проб с поверхности оборудования. Ограничения метода — сложность в определении чувствительности, загрязнения могут быть распределены неоднородно, отсутствует прямое определение степени загрязнения. Этот метод не сопоставим по времени, затратам и усилиям с двумя вышеописанными, PI также должен сочетаться с ними.
Важным вопросом валидации процесса очистки производственного оборудования является оценка эффективности процедур по удалению остатков моющих средств. Для этого необходимо иметь надежный и валидированный метод определения следов моющих средств. Моющие средства не входят в состав конечного продукта. Они предназначены только для облегчения проведения очистки оборудования и не должны оставаться на нем после последней промывки, поэтому требуется установить допустимые пределы содержания моющего средства после очистки, для чего необходимо знать их состав. Желательно получать данные от поставщиков о любых критических изменениях в составе моющего средства. В идеальном случае остатки моющих средств не должны быть обнаружены [60, 62, 63].
В качестве примера приводим обзор результатов валидации хроматографического метода определения следов детергента LpHse для осуществления процесса валидации очистки по материалам J.Pharm. and Biomed. Anal. Vol. 41 (2) 589-593 [95]. LpHse - моющее и дезинфицирующее средство, используемое фармацевтическими предприятиями для удаления активных компонентов готового препарата из производственного оборудования. Активными компонентами моющего средства, помимо ПАВ, являются фенолы: 2-фенилфенол (1) и 4-трет-амилфенол (2), которые действуют как дезинфицирующие агенты (рис. 2).
Система ВЭЖХ Shimadzu с системным контроллером SCL-10A, авто инжектор SIL-10A, оборудованный УФ-детектором SPD-10A, насос LC-10AS, переключатель растворителей FCV-11AL и хромато-интегратор CR-4А. Материалы
Моющее средство LpHse было получено от Steris (Mentor, ОН, США). Водные растворы были приготовлены с использованием деионизированной воды, произведенной системой очистки Milli-Q Millipore (Бедфорд, MA, США). Тампоны TEXWIPE ТХ761 были приобретены у компании TEXWIPE (Saddle River NJ, США). Валидационные работы представляли собой имитацию реального процесса. Поэтому использовалась выборка из неполированных металлических пластин нержавеющей стали марки 304, размером 4" х 4", имитирующих поверхность очищаемого оборудования. Предполагалось, что остатки лекарственного средства распределяются по поверхности оборудования равномерно. Пластмассовые трубы центрифуги на 50 мл были приобретены у Baxter (Deerfield, Иллинойс, США). Метанол ВЭЖХ, 85%-ая фосфорная кислота и ацетонитрил ВЭЖХ были получены от поставщиков (Fair Town, Нью-Джерси, США). Хроматографичесше условия
Использовалась колонка Waters ji-Bondapak, С-18, 10 fim, 3.9 мм х 150 мм, с подвижной фазой ацетонитрил : подкисленная вода (рН 2.5) (1:1 v/v), скорость элюирования 1.0 мл/мин при длине волны 220 нм и 0.01 AUFS. Используемый объем инъекции составил 50 цл. Хроматографические эксперименты проводились при комнатной температуре (20 С).
Протокол валидации аналитической методики определения содержания активных компонентов в капсулах «Ринопронт» методом ВЭЖХ
Во многих случаях работы по квалификации на стадиях OQ и PQ возможно и целесообразно проводить одновременно (например, для «холодных» комнат, инкубаторов, холодильников). В этом случае, допускается оформлять объединенный валидационный протокол OQ/ PQ.
Квалификация технологического оборудования на стадии OQ может проводиться как с использованием, так и без использования имитатора препарата.
Квалификация технологического оборудования на стадии PQ проводится с использованием имитатора препарата или одной серии реального продукта (при необходимости и целесообразности) с целью завершения квалификации.
Завершающий этап валидации - это валидация процессов, которая проводится после выполнения всех стадий квалификации условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) в зависимости от вида валидации. PV проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта. Валидация процесса представляет собой действия с целью продемонстрировать и получить документальные свидетельства того, что процесс будет, с высокой степенью вероятности, постоянно обеспечивать выполнение указанных задач (выполнять установленные параметры). Оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования представляет собой различные фазы процедуры квалификации. Оценка условий и параметров технологического процесса, оценка предела возможного отклонения в ведении процесса и оценка методик анализа проводятся при валидации процессов, а составление протоколов и отчета - присуще всем стадиям валидации, так как обеспечивает получение документированных доказательств [47]. Как следует из приведенных определений, валидация, включая квалификацию технических средств, проводится с целью обеспечения выпуска продукции стандартного (стабильного) качества. При этом, в отличие от самой валидации, квалификация не связана с конкретным продуктом и является по сути оценкой адекватности технического обеспечения производственного процесса. Валидация компьютерных систем, при необходимости, проводится на разных этапах с учетом их специфики. Процесс валидации предполагает создание документально оформленной доказательной базы, которая с высокой степенью убедительности подтверждает, что тот или иной запланированный процесс или система будут неуклонно способствовать достижению намеченных конкретных результатов. Каждый этап изготовления лекарственного препарата должен служить убедительным доказательством того, что процесс его выпуска проходит в соответствии с намеченным курсом действий. Именно поэтому одним из важнейших компонентов валидации является тщательно разработанная и заполненная документация, в полном комплекте [53]. Документ, описывающий действия, которые должны быть проведены при валидации, включая критерии приемлемости для утверждения технологического процесса, или его части для серийного производства [105, 135]. валидационный протокол, определяющий процедуру валидации Документ, устанавливающий, как будет проводиться валидация, включая тестируемые параметры, характеристики продукта, технологическое оборудование и моменты принятия решения о подтверэ/сдении принятия результатов тестирования [106] отчет о проведении валидации Документ, в котором собраны и обобщены протоколы, результаты и оценки выполненной программы валидации. Он также моэ/сет содержать предложения по улучшению процесса или оборудования. [111]. различная документация, прилагаемая к отчету (применявшиеся инструкции, первичные данные измерений, распечатки, отчеты о калибровке, диаграммы расстановки оборудования и схемы этапов работ, полные аналитические и измерительные протоколы, протоколы контроля окружающей среды) инструкции, устанавливающие общий порядок проведения валидации на предприятии. Все документы (планы, протоколы и отчеты) проверяются и согласовываются отделом обеспечения качества (ООК). Таким образом, для эффективной процедуры валидации фармацевтическому предприятию следует: представлять весь производственный процесс (аппаратурное технологическую схему) целиком; установить соответствующим образом требования к оборудованию (системам, помещениям) и произвести закупку; установить оборудование (инженерные системы или помещения) соответствующим образом, провести и проверить пуско-наладочные работы; изучить в действии валидируемый процесс (в определенном объеме) и окончательно установить приемлемый для обеспечения нужных результатов мониторинг (рутинные контрольные точки).
