Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время объем потребления лекарственных средств, производимых в Российской Федерации, составляет не более 20% фармацевтического рынка в денежном выражении и не более 65% - в натуральном. Такая ситуация требует кардинальных решений во многих направлениях. Основными из них являются поиск новых сырьевых источников, разработка современных методов технологии, фармакологическое обоснование их использования и, наконец, экономическое обоснование целесообразности и возможности переработки нового лекарственного сырья. Следует сказать, что наша страна располагает большинством необходимых растительных и минеральных ресурсов.
К таким уникальным природным ресурсам следует отнести минерал бишофит, запасы которого на территории Волгоградской области практически неограничены. Бишофит содержит 80-90% солей магния и целый ряд других элементов, так что его можно рассматривать как источник получения лекарственных препаратов магния, среди которых в настоящее время превалируют импортные.
Магний является важнейшим макроэлементом, универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов, что определяется, прежде всего, его кофак- торной ролью в ферментах и модулирующей функцией в ионных каналах. Являясь вторым по распространенности катионом внутри клетки, магний участвует в энергетическом, пластическом и электролитном обмене. Различные аспекты биохимической, физиологической и патогенетической роли магния описаны в многочисленных работах Ту- тельяна В.А., Скального А.В., Durlach J., Altura B.M., Seelig M, Rayssiguier Y, Mazur A, Wolf F.I., Weglicki W.B., Vink R., Vormann J., Quamme G.A., Schlingmann K.P.
По современным представлениям дефицит магния приводит к изменениям, которые являются ключевыми в развитии целого ряда патологических состояний: дефициту функционально-активных ферментов; развитию генерализованного воспаления с последующей системной дисплазией соединительной ткани; критическому изменению соотношения Ca:Mg и, как следствие, нарушению электролитного обмена, основных биохимических и физиологических процессов, такие заболевания как пролапс митрального клапана, увеличение диаметра аорты и легочной артерии, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи могут быть следствием уменьшения содержания отдельных видов коллагена или нарушения их соотношения при магний-дефицитном генерализованном воспалении. Дисбаланс соотношения кальция - магния в сторону избытка кальция и дефицита магния способствует кальцификации сосудов, является ведущим в реализации избыточного тромбообразования, атерогенеза, аритмогенности миокарда, в развитии уролитиаза и повышенной судорожной готовности.
Однако, в отечественной номенклатуре лекарственных препаратов данная группа представлена недостаточно. Т.е. отечественная фармацевтическая промышленность проигрывает в рыночной конкуренции не только крупнейшим мировым фармацевтическим корпорациям, разрабатывающим новейшие инновационные препараты, но и производителям воспроизведенных лекарственных препаратов, получаемых преимущественно из Китая и Индии.
В течение последних лет в связи с ростом экономики России и реализацией приоритетного национального проекта "Здоровье" наблюдается существенный рост потребления населением Российской Федерации фармацевтической продукции.
Федеральные целевые программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 - 2011 г.г.)", "Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009 - 2013 г.г.)", "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 - 2012 годы", "Национальная технологическая база" на 2007 - 2011 годы, «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года», а также академические программы "Молекулярная и клеточная биология" и "Фундаментальные науки - медицине" в рамках, которых решаются проблемы развития фармацевтической и медицинской промышленности, направленные на увеличение количества отечественных препаратов.
Таким образом, проблема создания новых лекарственных препаратов на основе минерала бишофит позволит решить задачу обеспечения населения РФ лекарственными препаратами магния. Однако при наличии неограниченных запасов минерала бишофит до настоящего времени технологических разработок было явно недостаточно и практически отсутствовало фармакологическое обоснование использования препаратов на основе бишофита. В частности не было исследований по очистке природного раствора минерала бишофит и технологии бишофита, пригодного для получения лекарственных препаратов, не были также проведены токсикологические и фармакологические исследования природного и очищенного раствора минерала бишофит и его лекарственных препаратов. Т.е. до настоящего времени не было достаточного технологического обоснования для использования бишофита в фармацевтической и медицинской практике.
Поэтому разработка технологии лекарственных препаратов на основе минерала бишофит, проведение токсикологических и фармакологических его исследований, является актуальной проблемой для современной фармацевтической науки и практики.
Цель исследования: Разработка технологии очистки раствора природного минерала бишофит и получения лекарственного препарата для фармацевтических целей, разработка технологии получения лекарственных препаратов для наружного и внутреннего применения, проведение токсикологических и фармакологических исследований бишо- фита и лекарственных препаратов на его основе. Обоснование возможности создания экономически выгодного и экологически безопасного производства по переработке и выпуску лекарственных препаратов бишофита.
Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:
-
Разработать оптимальные способы очистки раствора природного минерала бишофит с целью обеспечения безопасности его применения в медицинской практике.
-
Провести стандартизацию очищенного раствора минерала бишофит.
-
Провести токсикологические исследования раствора природного минерала бишо- фит и очищенного от техногенных примесей.
-
Основываясь на методах математического планирования эксперимента, выполнить биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимального состава для мягких лекарственных форм с минералом бишофит с учетом последующего использования этих лекарственных форм в дерматологической и стоматологической практике.
-
Провести оптимизацию состава жидких лекарственных форм, соответствующих требованиям предъявляемых к лекарственным формам для внутреннего применения и для применения в офтальмологии (органолептические свойства, изотоничность и др.).
-
Изучить противовоспалительную, регенерирующую и противоожоговую активность мягких лекарственных форм раствора минерала бишофит; эффективность применения при контактном аллергическом дерматите.
-
Изучить острую и хроническую токсичность жидких лекарственных форм раствора минерала бишофит («Бишоф Плюс» и «Бишоф В6») и эффективность их применения при алиментарном дефиците магния.
-
Осуществить анализ перспектив создания на территории Волгоградской области фармацевтического предприятия по выпуску продукции на основе раствора минерала бишофит с последующим прогнозом экологической составляющей.
-
Предложить обобщающую методологическую блок-схему исследования и производства мягких лекарственных форм с природными минеральными компонентами по принципу оптимизации технологии по типу «контроль в ходе процесса».
-
Разработать необходимую нормативную документацию для предложенных мягких и жидких лекарственных препаратов бишофита и провести работу по их внедрению.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
Проведено исследование физико-химических, технологических и фармакологических свойств природного минерала бишофит, позволившее создать единую концепцию получения и исследования магнийсодержащих лекарственных препаратов из бишофита, имеющего огромные запасы в Волгоградской области.
Обоснована технология очистки раствора природного (технического) бишофита, позволяющая получить лекарственный препарат, удовлетворяющий требования медицинской и фармацевтической практики в том числе для использования в офтальмологических формах и для применения в стоматологии.
На основании изучения реологических и биофармацевтических свойств с помощью математических методов планирования эксперимента обоснован выбор мазевых композиций для получения мягких лекарственных форм с бишофитом.
Установлены оптимальные технологические параметры производства мягких и жидких лекарственных форм с раствором минерала бишофит. Сделан практический расчет изотонических концентраций и предложена схема их реализации.
Проведены токсикологические исследования пероральных лекарственных форм с бишофитом, изготовленных на основе очищенного раствора и доказана безопасность их применения.
Для мягких лекарственных форм с раствором минерала бишофит доказана противовоспалительная и регенерирующая активность при лечении гнойных раневых инфекций и тканевого дефекта кожи при отморожении и эффективность лечения при контактном аллергическом дерматите и ожогах.
Изучено влияние жидких лекарственных форм, содержащих раствор минерала би- шофит на скорость компенсации алиментарного дефицита магния.
Проведен анализ перспектив создания на территории Волгоградской области фармацевтического предприятия по выпуску фармацевтической продукции и выполнена оценка факторов, влияющих на экологическую обстановку региона. Показаны возможности снижения уровня отрицательного воздействия на экологию.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований. Впервые внесены практически значимые коррективы в известные способы очистки природного бишофита с учётом фактора ресурсосбережения, эффективности и безопасности. Теоретически обоснована и экспериментально доказана возможность получения новых лекарственных средств: бишофит энтеральный (очищенный), мазь бишофитная, гель поликатана. Доказана эффективность разработанных композиций путем проведенных токсикологических и фармакологических исследований.
Предложен методологический подход к созданию мягких лекарственных форм, содержащих природный минеральный комплекс, а также изотонических лекарственных форм раствора бишофита.
Данные результаты позволяют обосновать перспективность создания на основе бишофита лекарственных форм для наружного и перорального применения в качестве средств коррекции дефицита магния, противовоспалительных и регенерирующих средств.
Показана возможность создания фармацевтического предприятия на территории Волгоградской области с учетом соблюдения требований экологии.
По результатам комплексных опытно-промышленных исследований разработана и утверждена нормативная документация для организации промышленного производства мягких лекарственных форм «Мазь бишофитная», «Гель Поликатана» - проекты ФСП (ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск, Свердловской области), утверждены опытно- промышленные регламенты на выпуск данной продукции ОПР 52317999-14-2010 «Мазь бишофитная», ОПР 52317999-13-2010 «Гель Поликатана» (рассмотрено технологической комиссией ФГУП «Уральский Научно-Исследовательский институт технологии медицинских препаратов») и на производство раствора минерала бишофит - проект ФСП на «Би- шофит энтеральный (очищенный)» (ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск, Свердловской области) , утвержден опытно-промышленный регламент ОПР 52317999-15-2010 на выпуск «Бишофита энтерального (очищенный)» (рассмотрено технологической комиссией ФГУП «Уральский Научно-Исследовательский институт технологии медицинских препаратов»). Предложенные лекарственные средства включены в перспективный план к промышленному освоению в 2011-2013 г.г.
Разработаны и утверждены ТУ на «Раствор бишофита профилактический» (ТУ 9318-008-01896777-05), «Бальнеологическое средство - раствор минерала бишофит (очищенный от техногенных примесей)» (ТУ 9318-006-01896777-2004), «Пастообразный волгоградский бишофит «Бишолин» (ТУ 9318-005-01896777-2004), «Раствор Бишоф В6» (ТУ 9318-012-01896777-2007), ТУ на «Раствор Бишофит Плюс» (ТУ 9318-013-018967772007). Получен акт внедрения от аптеки №241 гор. Волгограда о возможности внедрения раствора бишофита для офтальмологического применения.
Экспериментальные данные, полученные по итогам исследований технологии мягких и жидких лекарственных форм и изложенные в информационных письмах: «Экспериментальное обоснование состава мягких лекарственных форм содержащих минеральные комплексы», «Направленный поиск оптимальных технологий жидких лекарственных форм, содержащих сложные солевые компоненты и принципы корригирования ор- ганолептических свойств», «Методика изготовления мягких лекарственных форм с природными компонентами. Особенности технологии и хранения», «Методика очистки природного минерала бишофит от техногенных примесей методом адсорбции», «Методологические подходы к прогнозированию структуры фармацевтического предприятия с учетом конкурентоспособности на рынке. Оценка влияния на экологию региона», «Применение мягких лекарственных форм с бишофитом в лечении воспалительных заболеваний, при гнойных раневых инфекциях и дерматитах», «Глазные капли с бишофитом - средство для стимуляции регенераторно-репаративных процессов», «Новая офтальмологическая лекарственная форма бишофита и кислоты глицирризиновой» используются в научно-исследовательской работе ГУ «Волгоградский научный медицинский центр» г. Волгоград, включены в лекционные материалы кафедр фармацевтической технологии и биотехнологии Волгоградского государственного медицинского университета, Ураль- ской государственной медицинской академии, Сибирского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
Метод очистки минерал бишофит от техногенных примесей с целью использования его для перорального применения.
Разработка методологических подходов и разработка блок-схемы исследования и производства мягких лекарственных форм с природными минеральными компонентами в т.ч. бишофитом с использованием технологических и биофармацевтических исследований.
Выявление закономерности корригирования органолептических свойств жидких лекарственных форм, содержащих минеральные комплексы.
Результаты исследований по установлению изотонического интервала в зависимости от концентрации раствора минерала бишофит.
Результаты исследования острой и хронической токсичности раствора минерала бишофит, очищенного от техногенных примесей.
Острая и хроническая токсичность препаратов «Бишоф В6» и «Бишоф Плюс», разработанных с использованием очищенного раствора минерала бишофит.
Результаты фармакологических исследований мягких лекарственных форм с би- шофитом по изучению противовоспалительной и регенерирующей активности при лечении гнойной раневой инфекции и тканевого дефекта кожи при отморожении; влияния на течение контактного аллергического дерматита; противоожоговой активности.
Доказательство эффективности применения жидких лекарственных форм для компенсации алиментарного дефицита магния.
Результаты анализа перспектив создания на территории Волгоградской области фармацевтического предприятия по выпуску продукции на основе минерала бишофит.
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках инициативной комплексной программы «Российский магний» Волгоградского государственного медицинского университета, регионального гранта администрации Волгоградской области «Разработка лекарственных средств на основе природного сырья Волгоградской области минерала «Бишофит» по договору № 05-2000, региональных грантов администрации Волгоградской области: «Разработка нормативной документации для организации внедрения комплексного лекарственного средства на основе минерала бишофит и витамина В6» (2006 г.); «Создание инновационного лекарственного средства на основе минерала бишофит для использования в стоматологической практике». (Постановление Областной Думы от 22.10.2009 г. №11/395), научно-исследовательской программы администрации Волгоградской области: «Фундаментальные исследования и научное обоснование создания и использования лекарственных препаратов на основе природного бишофита в медицине, гигиене и санитарии», а также в соответствии с научным планом НИР ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразви- тия России (номер государственной регистрации 01.20.02 15607).
Апробация и публикация результатов исследования. Материалы работы представлены на 62-ой, 63-ой, 65-ой и 68-ой конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров ВолгГМУ; на VIII региональной конференция молодых исследователей Волгоградской области (2003 г.); на научно-практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2003 г.); на международной научно- практической конференции, посвященной 200-летию Кавказских Минеральных Вод (Пятигорск, 2003 г.); на научно-практической конференции «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань-Москва, 2004 г.); на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006 г., 2011 г.); на всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008 г.); на XI международный конгресс "Здоровье и образование в XXI веке" «Научные и прикладные аспекты здоровья и здорового образа жизни» (Москва, 2010 г.).
По результатам исследований опубликованы 36 работ, из них 15 научных статей, входящих в перечень, рекомендуемых ВАК. Получен 1 патент РФ (заявка № 2007140096, решение о выдаче патента от 27.09.2011 г.)
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 рисунками, содержит 76 таблиц, и 1 приложения. Состоит из "Введения", "Обзора литературы" (глава 1), материалов и методов исследований (глава 2) и 6-ти глав собственных исследований (главы 3-8), общих выводов и списка литературы, включающего 260 отечественных и 137 зарубежных источников.
