Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 12
1.1. Выявление НР, вызванных взаимодействием ЛС, в предыдущие десятилетия
1.2. Современное состояние проблемы выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС 14
1.3. Доклиническая и клиническая оценка безопасности комбинаций ЛС
1.4. Классификации и виды взаимодействий ЛС 16
1.5. Виды НР, связанных с взаимодействием ЛС 20
1.6. Время развития НР, вызванных взаимодействием ЛС 21
1.7. Фармакоэпидемиологические исследования взаимодействий ЛС и связанных с ними НР . 22
1.8. Факторы риска развития НР, вызванных взаимодействием ЛС.. 27
1.9. Проблемы выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС . 31
1.10. Метод спонтанных сообщений при выявлении НР, вызванных взаимодействием ЛС .
1.11. Степень достоверности причинно-следственной связи . 38
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 42
2.1. Дизайн исследования 42
2.2. Объект исследования 42
2.3. Систематизация и группировка данных 43
2.4. Статистическая обработка данных. 50
ГЛАВА III. Описание результатов 51
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов 73
Выводы 94
Практические рекомендации 96
Список литературы
- Современное состояние проблемы выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС
- Фармакоэпидемиологические исследования взаимодействий ЛС и связанных с ними НР .
- Метод спонтанных сообщений при выявлении НР, вызванных взаимодействием ЛС .
- Систематизация и группировка данных
Введение к работе
Актуальность исследования. Все более актуальной становится проблема
безопасности пациентов, связанная с применением нерациональных комбинаций
лекарственных средств (ЛС), которые могут сопровождаться взаимодействием
ЛС, приводящим не только к снижению эффективности фармакотерапии, но и к
снижению безопасности фармакотерапии [Лепахин В.К., Астахова А.В.,
Ушкалова Е.А. и соавт., 2008]. По данным разных авторов, от 17 до 23%
назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными, и у 6-
8% больных развиваются нежелательные реакции (НР), вызванные
взаимодействием назначенных ЛС [Quinn D.I., Day R.O., 1995; Sansom L.N.,
Evans A.M., 1995; Кукес В.Г. и соавт., 2003, 2006].
Полипрагмазия, по данным некоторых исследований, имеет место примерно у 56% пациентов в возрасте до 65 лет и у 73% пациентов старше 65 лет [Остроумова О.Д., Батутина А.М., Зыкова А.А, 2003]. Согласно этим данным, одновременный прием двух лекарственных препаратов приводит к развитию клинически значимых НР, возникающих в результате взаимодействия ЛС, у 6% пациентов. Назначение 5 препаратов, повышает частоту развития нежелательных лекарственных взаимодействий до 50% [Atkin P.A., Shenfield G.M. 1995; Weideman R.A., McKinney W.P., Bernstein I.H., 1998; Деримедведь Л.В. и соавт., 2001]. В связи с этим, выявление и анализ НР, связанных с лекарственным взаимодействием, являются актуальной задачей современного фармаконадзора в России.
При анализе сообщений о НР, связанных с взаимодействием ЛС, весьма важным является определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) «НР-взаимодействие ЛС» [Астахова А.В., Брайцева Е.В., 2001]. Широко используемые в фармаконадзоре методы определения СД ПСС - шкала Наранжо, шкала «АВ0» и метод Karch F.E., Lasagna L., не позволяют получить достоверные данные о СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», поскольку они были созданы для оценки взаимосвязи одного ЛС с развитием НР.
В большей степени решению данной проблемы отвечает шкала Horn-Hansten, представленная в 2007 году [Hansten P.D., Horn J.R., 2007], однако и она не позволяет получить полностью достоверные данные о СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС».
В практике отечественного фармаконадзора до сих пор не использовался данный методический подход для оценки взаимосвязи осложнений, связанных с взаимодействием ЛС. В этой связи нам представляется целесообразным внедрить шкалу определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», разработанную на основе шкалы Horn-Hansten, в рутинную экспертную оценку спонтанных сообщений о НР, поступающим в базу данных.
Таким образом, изучение данной проблемы, методов определения вероятности взаимодействия ЛС, внедрение данных методов в практическое здравоохранение России, позволит снизить риск развития НР, возникающих в результате этих взаимодействий.
Степень научной разработанности темы. Вопросы безопасности фармакотерапии, в том числе и комбинированной, освещены в научных работах В.К. Лепахина, А.В. Астаховой, Ю.Б. Белоусова, В.С. Моисеева, В.Г. Кукеса, Е.А. Ушкаловой, В.В. Чельцова, О.Д. Остроумовой, Д.А. Харкевича, Ж.Д. Кобалавы. Свой вклад в разработку этой темы внесли и зарубежные ученые: P.A. Atkin, I.R. Edwards, M.L. Becker, R. Bertoli, Y. Bottiger, P.D. Hansten, J.R. Horn, J. Strandell, R. Leone, L. Magro, R. Meyboom, F. Sjoqvist. Однако большинство исследований, представленных в литературных источниках, посвящено изучению механизмов развития НР, вызванных взаимодействием конкретных ЛС, рассмотрению клинических случаев и т.д., а крупномасштабные фармакоэпидемиологические исследования осложнений лекарственной терапии, связанных с лекарственным взаимодействием, представлены значительно реже и только в иностранных источниках. На данный момент масштабных фармакоэпидемиологических исследований распространенности лекарственных взаимодействий и вызываемых ими НР в России не проводилось.
Цель исследования. Оценка масштаба проблемы возникновения нежелательных реакций, вызванных взаимодействием лекарственных средств, на основе анализа спонтанных сообщений, а так же внедрение в практику отечественного фармаконадзора современного метода определения степени достоверности взаимодействия лекарственных средств, приводящих к развитию нежелательных реакций.
Задачи исследования.
-
Провести фармакоэпидемиологический анализ осложнений, возникающих на фоне комбинированной лекарственной терапии.
-
Изучить структуру НР, вызванных взаимодействием ЛС, по данным спонтанных сообщений.
-
Модифицировать и апробировать метод стандартизированной оценки степени достоверности - Шкалу определения степени достоверности причинно-следственной связи «НР-взаимодействие ЛС».
-
Оценить спонтанные сообщения о НР, возникающих на фоне совместного применения ЛС, с помощью Шкалы определения степени достоверности причинно-следственной связи «НР- взаимодействие ЛС».
Методология и методы исследования. Методологической основой послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: исторический, логический, статистические и эпидемиологические методы анализа.
Научная новизна исследования. Впервые в России проведено фармакоэпидемиологическое исследование осложнений лекарственной терапии, вызванных взаимодействием ЛС, выявленных методом спонтанных сообщений. Установлено, что спонтанные сообщения, содержащие информацию о НР, обусловленных взаимодействием ЛС, составляют 4,1% от числа спонтанных сообщений, содержащих информацию о применении более 1 ЛС.
Установлено, что наибольшее число НР, обусловленных взаимодействием ЛС, наблюдалось при применении НПВС (37,8%), гематотропных ЛС (15,9%) и
противомикробных ЛС (14,4%). НР, вызванные взаимодействием ЛС, наиболее часто проявились нарушениями в системе кроветворения и гемостаза (38,3%), осложнениями со стороны ЦНС (13,8%), поражениями ЖКТ (13,7%) и поражениями печени (10,6%).
Впервые оценена безопасность одновременного применения ЛС, взаимодействие которых является причиной развития НР. Установлено, что НР, связанные с взаимодействием ЛС, в 72,6% случаев были серьезными.
Разработана и впервые внедрена в практику отечественной системы фармаконадзора модифицированная Шкала определения СД ПСС«НР-взаимодействие ЛС», применение которой позволило получить более достоверные и точные данные о СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС».
Научно – практическое значение работы. Показана ценность
спонтанных сообщений и стандартизированного метода оценки СД ПСС «НР-
взаимодействие ЛС» для выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС, что
позволяет снизить риск развития НР, возникающих в результате
взаимодействий, а так же повысить эффективность и безопасность комбинированной фармакотерапии. Применение модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» способствует формированию современных и профессиональных навыков в экспертной оценке информации, которая требует высокого уровня квалификации специалиста, соответствующего современным требованиям. Шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» может являться ценным инструментом в подготовке доказательных публикаций о случаях лекарственных взаимодействий, приводящих к осложнениям.
Анализ результатов, полученных в исследовании, выявил низкий уровень
распознавания лекарственных взаимодействий и НР, вызванных ими, лечащими
врачами и другими специалистами здравоохранения. Это позволяет обосновать
необходимость совершенствования системы подготовки и обучения
медицинских кадров в области фармакотерапии, а также совершенствования системы предоставления специалистам здравоохранения информации о
потенциально опасных лекарственных комбинациях и о повышенных рисках развития НР, возникающих в результате взаимодействий ЛС.
Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе при проведении занятий с клиническими ординаторами и студентами медицинского факультета на кафедре общей и клинической фармакологии РУДН (Акт о внедрении РУДН, 2013г.). Материалы диссертации используются в тематических семинарах «Безопасность лекарств и фармаконадзор», проводимых Центром образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2013г.). Модифицированная Шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» используется в рутинной работе для проведения экспертной оценки безопасности ЛС сотрудниками Центра экспертизы безопасности лекарств (ЦЭБЛС) ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2013г.).
Положения, выносимые на защиту:
1. Анализ и обработка спонтанных сообщений с помощью
модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС»
является ценным ресурсом для выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС.
2. Большинство НР, вызванных взаимодействием ЛС, являются
серьезными и требуют госпитализации или ее продления.
3. Уровень распознавания лекарственных взаимодействий лечащими
врачами является низким.
4. Наибольшее число НР, обусловленных лекарственными
взаимодействиями, связано с применением НПВС, гематотропных ЛС и
противомикробных ЛС.
5. При анализе и проведении экспертной оценки поступающих спонтанных
сообщений целесообразно использование модифицированной Шкалы
определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», так как эта шкала позволяет
получить более достоверные данные о взаимодействии препаратов и выявлять
эти взаимодействия.
Апробация работы проведена на совместном заседании секций № 1, № 2
Ученого совета и Центра экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ
«НЦЭСМП» Минздрава России 6 февраля 2014 года. Основные положения
диссертации были представлены на заседании кафедры общей и клинической
фармакологии РУДН (26.12.13), доложены на тематических семинарах
«Безопасность лекарств и фармаконадзор» Центра образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (15.11.2012, 12.02.2013, 18.09.2013).
Личный вклад автора. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 252 источника. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 12 рисунками.
Современное состояние проблемы выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС
Взаимодействие лекарственных средств - изменение характера, выраженности, продолжительности фармакологических эффектов одного препарата при одновременном или последовательном применении другого препарата.
Проблема возникновения НР, обусловленных взаимодействием лекарственных средств, стала широко освещаться к середине прошлого века, когда информация о клинически значимых лекарственных взаимодействиях начала появляться в литературных источниках [210]. В первых сообщениях о лекарственных взаимодействиях обсуждался вопрос о возможном повышении или понижении клинического эффекта на фоне совместного приема ЛС. Хотя к тому времени специалистам здравоохранения было известно о синергизме и антагонизме фармакологических эффектов ЛС, однако только в эти годы стала появляться информация о влиянии одного препарата на абсорбцию, метаболизм и элиминацию другого препарата. Одним из первых выявленных клинически важных взаимодействий было взаимодействие между ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и продуктами, содержащими большое количество тирамина, что вызывало развитие гипертонических кризов с летальными исходами [77-78, 192, 222]. Впоследствии было выявлено и влияние препаратов на фармакокинетические параметры друг друга.
Многочисленные исследования и эксперименты на животных, проведенные в 1960-е годы, позволили выявить, что большое количество препаратов может взаимодействовать друг с другом и вызывать развитие НР за счет усиления или угнетения метаболизма препаратов [85].
В 1963 Christensen et al. [88] опубликовали информацию о том, что совместный прием противомикробного препарата сульфафеназола и антидиабетического средства толбутамида приводит к развитию гипогликемии в результате замедления метаболизма последнего ЛС. И только 30 лет спустя было выяснено, что сульфафеназол является ингибитором цитохрома Р450 2С9, который катализирует гидроксилирование толбутамида [61].
В 1965 в Лондоне состоялся первый международный симпозиум, посвященный проблеме развития лекарственных взаимодействий и связанных с ними НР [224].
К концу 1960-х в печатных изданиях стали появляться первые таблицы, содержащие взаимодействующие препараты и рекомендации по безопасному применению комбинаций ЛС [105].
В 1970-х годах регуляторные органы различных стран стали требовать от фармацевтических компаний ежегодно выпускать в обзорах обновленную информацию, касающуюся лекарственных взаимодействий и вызываемых ими НР [222]. За 1970-е годы значительно увеличилось количество публикаций, посвященных проблеме развития НР, связанных с лекарственными взаимодействиями, с 43 в 1970 году до более 1400 публикаций в 1980 году [222].
В последующие годы все большее количество исследований и литературных публикаций были посвящены развитию НР вследствие индукции или ингибирования метаболизма и белков-транспортеров взаимодействующих ЛС. Так, в 1978 году, была опубликована информация о наблюдении того, что хинидин, который не элиминируется почками, тем не менее ингибирует почечную элимининацию дигоксина [113]. Впоследствии стало ясно, что это связано с влиянием хинидина на P-гликопротеины, отвечающие за транспорт дигоксина в печеночной и почечной системах [57, 139].
На сегодняшний момент становится очевидным, что взаимодействия ЛС, являются серьезной проблемой здравоохранения [13, 19, 22, 26, 34, 39, 41, 54], поскольку они обуславливают возникновение НР и являются одной из частых причин госпитализации пациентов [98, 241], т.е. являются не только серьезной клинической, но и социально-экономической проблемой [130, 156, 181, 190, 217, 239, 246]. Так же, согласно оценкам экспертов, НР занимают 4–6-е место среди причин смертности в развитых странах, а затраты, связанные с НР, исчисляются миллиардами долларов [ 38, 55, 172].
Ежегодно из-за осложнений лекарственной терапии в США умирают от 100 до 200 тыс. человек, в трети случаев причиной смерти являлись взаимодействия ЛС, связанные с применением потенциально опасных комбинаций ЛС [155, 203].
Таким образом, применение ЛС в потенциально опасных комбинациях является серьезной клинической проблемой. По данным разных авторов, от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными, и у 6-8% больных развиваются НР, вызванные взаимодействием назначенных ЛС [21, 32, 203, 211].
Нежелательные лекарственные реакции, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, представляют собой серьезную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину затрат на терапию всех лекарственных осложнений [11-12, 32-33, 50, 187, 206, 217].
В связи с этим, все более актуальной становится проблема безопасности лекарственной терапии, связанная с применением нерациональных комбинаций ЛС, которые могут сопровождаться взаимодействием ЛС, приводящим не только к снижению эффективности фармакотерапии, но и к снижению безопасности фармакотерапии [24].
Фармакоэпидемиологические исследования взаимодействий ЛС и связанных с ними НР .
Существует большое количество классификаций НР, в том числе и вызванных взаимодействием ЛС.
Одной из распространенных классификаций НР является классификация Grahame-Smith и Aronson J.K. [127], модифицированная Rene J.Royer [209]. В данной классификации НР делятся на 4 типа: A,B,C,D. К типу А относятся дозозависимые НР, связанные с фармакодинамическими или фармакокинетическими характеристиками комбинации ЛС. Тип В включает иммуноаллергические НР. К НР типа С относятся эффекты длительного применения, например, толерантность, абстинентный синдром, развитие зависимости. НР типа D представлены такими проявлениями, как тератогенность, канцерогенность, нарушение репродуктивной функции [209]. Около 5% всех НР составляют НР типа C и D, 20% составляют НР типа В, 75% составляют НР типа А [6, 41].
В США достаточно широко используется классификация Edwards I.R., Aronson J.K. [107], где выделяются 6 видов НР: дозозависимые, дозонезависимые, зависимые от дозы и длительности применения ЛС, отсроченные, возникшие при отмене терапии, неэффективность [41, 107].
ВОЗ предложила свою классификацию НР, разработанную специально для работы системы спонтанных сообщений [110, 184-185]. В ней выделяется 3 типа НР: тип А - дозозависимые НР, тип В - дозонезависимые НР, тип С-увеличение ожидаемой частоты развития НР [110, 184-185].
В клинической практике НР, развившиеся в результате лекарственного взаимодействия, принято делить на следующие группы[5, 36]: - чрезмерный терапевтический эффект; - снижение или отсутствие основного терапевтического эффекта; - токсический эффект.
Побочные реакции, в том числе и возникающие на фоне взаимодействия ЛС, в зависимости от тяжести течения и прогноза можно подразделить на серьезные и несерьезные [110, 162].
К серьезным относят те НР взаимодействия ЛС, которые создают угрозу жизни или приводят к инвалидизации и даже к летальному исходу. Такие НР требуют госпитализации пациента или увеличения времени пребывания в стационаре [3, 7, 35-37].
Изучению несерьезных побочных реакций уделяют значительно меньшее внимание, чем серьезных [5, 36, 50, 187]. Однако в ряде исследований показано, что они могут в значительной степени влиять на качество жизни. К таким НР относятся сексуальные расстройства, прибавка в весе, головная боль, тошнота и кожные высыпания [187]. Данные НР, вызванные взаимодействием ЛС, могут вызывать социальные (например, распад семьи) и новые медицинские проблемы (нервную анорексию, депрессию и др.), что в свою очередь приводит к назначению других ЛС как для лечения основного заболевания, так и коррекции побочных реакций ЛС [5, 36, 50, 187].
Время развития НР, вызванных взаимодействием ЛС НР, вызванные лекарственными взаимодействиями, могут развиться как через несколько минут, так и через несколько недель [132]. Существует большое число факторов, влияющих на время развития НР, вызванных взаимодействием ЛС, например, период полувыведения ЛС, дозы, пути введения и т.д. Так, например, индукция ферментов печени происходит постепенно (от нескольких дней до недель), что соответственно сказывается на времени развития НР, вызванной взаимодействием ЛС [66, 132]. Ингибирование ферментов системы CYP450, напротив, происходит относительно быстро (в течение 2-3 дней), что так же отражается на времени развития НР, вызванной взаимодействием ЛС [66, 132].
НР, вызванные взаимодействием ЛС и возникающие вследствие изменения всасывания или распределения этих ЛС, развиваются быстро, поскольку начинаются еще до того, как лекарство достигло места действия.
НР, вызванные взаимодействием препаратов на уровне почечной экскреции, так же возникают через короткий промежуток времени[5, 10, 12, 17-19].
НР, вызванные фармакодинамическим взаимодействием ЛС часто характеризуются быстрым началом и развитием, хотя есть некоторые сложные фармакодинамические взаимодействия ЛС, которые вызывают НР через более длительный период[132].
В большинстве случаев периоды полувыведения ЛС позволяют предсказать время развития НР, возникшей в результате взаимодействия ЛС. Большинство ЛС достигают постоянной концентрации в плазме крови после трех-пяти периодов полувыведения [9-12, 17-19, 25]. Таким образом, ЛС с коротким периодом полувыведения проявляют свои фармакокинетические свойства быстрее, чем ЛС с длинным периодом полувыведения. Например, НР, вызванные взаимодействием фенобарбитала, развиваются не раньше, чем через неделю, так как препарат имеет длительный период полувыведения. А у теофиллина, время полувыведения которого невелико, НР в результате взаимодействия развиваются в течение первых 48 часов после назначения ЛС [207].
Метод спонтанных сообщений при выявлении НР, вызванных взаимодействием ЛС .
Лекарственные взаимодействия являются важной и часто встречающейся проблемой в клинической практике. Одними из важных факторов, повышающих риск развития лекарственных взаимодействий, являются возраст и число одновременно применяемых препаратов.
В нашем исследовании было выявлено, что прием более чем одного препарата наблюдался практически в половине (48,1%) проанализированных сообщений (рисунок 1). По мере увеличения числа одновременно применяемых ЛС происходит увеличение риска развития лекарственных взаимодействий и НР, ими вызванных. Это подтверждается данными нашего исследования. Как видно на рисунке 2 и в таблице 7, увеличение числа одновременно применяемых препаратов достоверно сопровождается увеличением числа спонтанных сообщений, содержащих информацию о комбинации потенциально взаимодействующих ЛС. Так, при одновременном приеме 2-х препаратов доля спонтанных сообщений, содержащих комбинации потенциально взаимодействующих ЛС, составляет 3,8%, 4-х препаратов- 20,6%, а 8 и более препаратов - 62,7% (p 0.05). Аналогичная тенденция наблюдается и в отношении НР, вызванных взаимодействием ЛС, когда по мере увеличения числа применяемых одновременно препаратов происходит достоверное увеличение числа выявленных НР, развившихся в результате взаимодействия ЛС (рисунок 3). Так, при одновременном приеме 2-х препаратов доля спонтанных сообщений о НР, вызванных взаимодействием, составила 1,3%, при приеме 4-х препаратов- 5,5%, а при приеме 8 и более препаратов - 10,4% (p 0.05).
Как видно из таблицы 8, в группе спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР, которые вызваны взаимодействием ЛС, среднее число одновременно применяемых ЛС составляет 5,3 препарата на человека, что достоверно превышает среднее число одновременно применяемых препаратов в других группах сообщений (p 0.05). В группе спонтанных сообщений, содержащих информацию о потенциальных лекарственных взаимодействиях, среднее число одновременно применяемых ЛС составляет 4,7 препарата на человека. В группе спонтанных сообщений, содержащих информацию о 2-х и более «невзаимодействующих» ЛС, среднее число одновременно применяемых ЛС составляет 3,9 препарата на человека.
Таким образом, данные нашего исследования подтверждают прямую зависимость между числом одновременно применяемых препаратов и риском развития НР, вызванных взаимодействием ЛС. Это, по-видимому, связано с тем, что при многокомпонентной фармакотерапии могут реализоваться многочисленные и разнообразные варианты комбинаций ЛС, в связи с чем, риск возникновения взаимодействия препаратов, которое приведет к развитию НР, значительно повышается по мере увеличения числа одновременно применяемых ЛС.
В нашем исследовании также было выявлено увеличение числа НР, вызванных взаимодействием ЛС, по мере увеличения возраста, поскольку в 137 из 230 спонтанных сообщениях о НР, вызванных взаимодействием ЛС, возраст пациентов составил 65 лет и более. Как видно из рисунка 5, в 59,6% (p 0.05) сообщений о НР, вызванных взаимодействием ЛС, возраст пациентов был более 65 лет, в 18,7% сообщений возраст составлял 45-64 года, в 14,8% сообщений возраст составлял 19-45 лет, в 6,9% сообщений о НР, вызванных взаимодействием ЛС, возраст пациентов составлял менее 18 лет.
Как видно из таблицы 8, в группе спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР, которые вызваны взаимодействием ЛС, средний возраст пациентов составил 65,7 лет, что достоверно превышает средний возраст пациентов в других группах (p 0.05). В группе спонтанных сообщений, содержащих информацию о потенциальных лекарственных взаимодействиях, средний возраст пациентов составил 62,4 года. В группе спонтанных сообщений, содержащих информацию о 2-х и более «невзаимодействующих» ЛС, средний возраст пациентов составил 48,2 лет. Таким образом, данные нашего исследовании подтверждают зависимость между возрастом пациента и высоким риском развития НР, вызванных взаимодействием ЛС. Это, по-видимому, связано с наличием у лиц пожилого возраста нарушений систем гомеостаза, сопутствующих заболеваний, что в свою очередь служит причиной одновременного приема нескольких лекарственных препаратов, т.е. полифармации. Безусловно, это так же связано с влиянием процесса старения на органы, отвечающие за всасывание, метаболизм и элиминацию лекарственных препаратов, особенно на печень и почки.
Как видно из рисунка 4, достоверно чаще отправителями сообщений были лечащие врачи (55,73%) (p 0.05), что может служить показателем того, что большинство лекарственных взаимодействий или развивается в лечебно-профилактических учреждениях или, что НР, вызываемые взаимодействием ЛС, являются серьезными и требуют госпитализации. Значительно реже спонтанные сообщения о НР, вызванных взаимодействием ЛС, отправлялись клиническими фармакологами (39,6%) и фармкомпаниями (3,4%).
На основании этого, можно сделать вывод, что целевой группой информирования о рисках одновременного применения нескольких ЛС являются прежде всего врачи стационаров. Поэтому, четкое и достоверное информирование специалистов практического звена здравоохранения (в том числе и через средства массовой информации) о рисках, связанных с одновременным использованием нескольких ЛС, может способствовать улучшению информированности врачей и профилактике развития НР, опосредованных взаимодействием ЛС. Для наиболее эффективной профилактики НР вследствие взаимодействия ЛС у врачей стационаров необходимо повышать настороженность в отношении развития НР, связанных с взаимодействием ЛС, путем проведения обучающих программ, структуризации и унификации сведений, содержащихся в утвержденных инструкциях по медицинскому применению, стимуляции отправки спонтанных сообщений.
Систематизация и группировка данных
Оценка альтернативных причин требует знания основного и взаимодействующего лекарственных средств, других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент, возможное влияние различных заболеваний, соблюдение схемы лекарственного лечения, а также других факторов, которые могли бы изменить фармакокинетику или фармакодинамику препаратов. Неспособность оценить альтернативные причины развития наблюдаемых эффектов является одним из наиболее распространенных недостатков оценки лекарственного взаимодействия. Это часто встречается в клинической практике и в публикациях. Недостаточное знание препаратов, в сочетании с предвзятым мнением о причине возможного взаимодействия, приводят к необъективной оценке альтернативных причин развития наблюдаемых эффектов. Ответить на этот вопрос следует «Нет альтернативных причин», только при уверенности, что никакой другой причины развития наблюдаемых эффектов не существует. При отсутствии уверенности, ответить следует «Нет информации».
Этот вопрос оценивает отношение между ожидаемым результатом взаимодействия и измеренным результатом. Например, если предполагается торможение метаболизма основного ЛС, измеренная концентрация должна отражать снижение клиренса. Если концентрация основного ЛС не соответствует предполагаемому взаимодействию, ответить следует «Концентрация препарата в крови не соответствует предполагаемому взаимодействию». Если концентрация основного ЛС не измерялась, тогда следует ответить «Нет данных». Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, как правило, не связаны с изменением концентрации основного ЛС, поэтому для таких взаимодействий отвечать на этот вопрос следует «Нет данных».
Объективными признаками взаимодействия могут быть клинические эффекты, такие как изменение физиологических параметров или НР, которая согласуется с известными фармакологическими свойствами основного ЛС. Соответственно, изменение клинических эффектов отражает величину и силу взаимодействия, так как препараты с широким «терапевтическим окном» действия могут не продемонстрировать заметных изменений в клинических эффектах, оказываемых на пациента, хотя изменение концентрации в плазме крови будет определяться. В ответе на этот вопрос будет осуществляться оценка фармакодинамического взаимодействия. Если клинические эффекты основного ЛС были оценены, но не наблюдалось никаких изменений в результате взаимодействия, ответить на этот вопрос следует «Не наблюдается никаких изменений клинических эффектов». Если клинические эффекты не были оценены или нет данных об оценке, тогда следует ответить «Нет данных».
Этот вопрос позволяет оценить влияние дозы взаимодействующего ЛС на величину взаимодействия. Хотя имеющиеся данные часто не позволяют ответить на этот вопрос, когда зависимость доза-эффект может быть оценена, но он обеспечивает понимание причинной обусловленности взаимодействия между препаратами. Это особенно важно для ингибиторов, которые имеют различные степени ингибирующих свойств при различных дозах и концентрациях. Если изменение дозировки взаимодействующего ЛС не влечет за собой изменения эффектов основного ЛС, то следует ответить «Отсутствует зависимость доза-эффект». Если влияние изменения дозировки взаимодействующего ЛС на эффекты основного ЛС не оценивалось, тогда следует ответить «Нет информации».
Вопрос 11. Данный вопрос направлен на выявление подобных НР, вызванных на ту же и аналогичную комбинацию ЛС, которые могли приниматься ранее. Таким образом можно выявить НР, вызванные приемом совместным приемом не только данной комбинации, но и комбинаций ЛС, сходных по строению с исходными. При отсутствии развития подобных НР в анамнезе, следует ответить «Аналогичная реакция не отмечалась ранее». Если данные о развитии НР, вызванных взаимодействием данных ЛС, в прошлом отсутствуют, то следует ответить «Нет информации».
Вопрос 12. Данный вопрос позволяет исключить психогенное развитие НР, развитие НР только в результате действия основного ЛС, другие альтернативные причины развития НР. Если при назначении плацебо на фоне использования основного ЛС не произошло повторного развития НР, то следует ответить «Нет возобновления НР». Если прием плацебо не проводился или данные отсутствуют, ответить следует «Нет информации».
Существуют некоторые ограничения по использованию Шкалы определения СД ПСС «НР- взаимодействие ЛС» для оценки возможных лекарственных взаимодействий. Возможные случаи лекарственных взаимодействий, описанные в литературных источниках или полученные с помощью спонтанных сообщений, достаточно часто могут предоставить эксперту только ограниченные данные, что приводит к выставлению низкой оценки причинности или к ложноотрицательной оценке степени достоверности причинно-следственной связи. Использование модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР- взаимодействие ЛС» требует достаточно полного знания свойств обоих препаратов, участвующих в реакции взаимодействия. Так, отказ признать альтернативные причины изменения свойств основного препарата может привести к ложноположительной оценке причинно-следственной связи предполагаемого взаимодействия.
Важно понимать, что Шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» является инструментом для оценки степени достоверности развития НР, вызванной взаимодействием препаратов, в организме конкретных пациентов. Поэтому следует рассматривать влияние всех свойств ЛС и других возможных причин, которые могут повлиять на реакцию пациента при оценке возможного взаимодействия препаратов. Полученная оценка вероятности не является абсолютной
