Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Лекарственное взаимодействие (Обзор литературы)... 14
1.1. Безопасность комбинированной фармакотерапии 15
1.2. Токсическое действие лекарственных средств 27
1.3. Молекулярные механизмы лекарственного взаимодействия 34
1.4. Доклиническая оценка безопасности комбинаций лекарственных средств 39
1.5. Информация о лекарственном взаимодействии 50
1.6. Заключение 51
Глава 2. Фармако динамические и токсико динамические механизмы лекарственного взаимодействия 53
2.1. Фармакологическое и токсическое действие НПВП 53
2.2. Зависимость «структура-активность» и «структура-токсичность» в гомологичных рядах химических соединений 55
2.3. Фармакодинамические и токсические эффекты взаимодействия лекарственных средств 94
2.4. Гомеостатическая модель механизма взаимодействия 103
2.5. Заключение 116
Глава 3. Методологические гоинципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия ... 125
3.1. Прогнозирование риска токсикологического взаимодействия 128
3.2. Экспериментальная оценка эффектов токсикологического взаимодействия 139
3.3. Инструкция по доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия 157
3.4. Заключение 178
Глава 4. Токсикологические критерии рациональности комбинаций лекарственных средств 184
4.1. Токсикологическая совместимость лекарственных средств 186
4.2. Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима дозирования 190
4.3. Комбинаторный фактор 199
4.4. Заключение 217
Глава 5. Критерии безопасности комбинированной фармакотерапии 225
5.1. Интегральная оценка риска токсикологического взаимодействия 225
5.2. Комплексная программа по безопасности комбинированной фармакотерапии 244
5.3. Информационный стандарт безопасности токсикологического взаимодействия 257
5.4. Заключение 259
Заключение 260
Выводы 273
Список литературы
- Токсическое действие лекарственных средств
- Зависимость «структура-активность» и «структура-токсичность» в гомологичных рядах химических соединений
- Экспериментальная оценка эффектов токсикологического взаимодействия
- Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима дозирования
Введение к работе
Актуальность темы. Безопасность современной лекарственной терапии в большой степени зависит от адекватности оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств (ЛС), поскольку персонализированная фармакотерапия в подавляющем большинстве клинических случаев является комбинированной (Государственный реестр лекарственных средств, 2009; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2011). Сложность клинической оценки и прогноза безопасности лекарственного взаимодействия обусловлена практически неограниченным разнообразием возможных сочетаний препаратов. Данные литературы свидетельствуют о значительном риске лекарственных осложнений при комбинированной фармакотерапии: 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными; нежелательные лекарственные реакции развиваются у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС; в 1/3 случаев причиной смерти от лекарственных осложнений явились взаимодействия ЛС. При этом, расходы на лечение осложнений, связанных с применением комбинаций ЛС, составляют половину затрат на терапию всех лекарственных осложнений (Кукес В.Г. и соавт., 2003, 2006, Белоусов Ю.Б., 2002).
Доклиническая и клиническая практика оценки безопасности лекарственных комбинаций свидетельствует о существенных недостатках методологии исследований лекарственного взаимодействия и дефиците его информационного обеспечения, что не согласуется с медицинской и социальной значимостью комбинированной фармакотерапии. Актуальность совершенствования методологии оценки безопасности ЛС и ее гармонизации с международными требованиями подтверждает «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», предусматривающая внедрение обязательных требований к правилам производства, доклинического и клинического изучения ЛС в соответствии с международными стандартами (GMP, GLP, GCP). Весомые основания, поддерживающие методологическую концепцию настоящего исследования, дает Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.), определяющий лекарственные комбинации как оригинальное ЛС, эффективность и безопасность которого должны быть подтверждены результатами доклинических и клинических исследований (статья 4.11).
При комбинированной фармакотерапии ЛС могут взаимодействовать между собой, в связи с чем, риск токсических эффектов лекарственной комбинации зависит не только от токсичности отдельных ЛС, но и от характера их токсикологического взаимодействия, оценка которого требует специфического методологического подхода. Отсутствие адекватного подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия приводит к фактическому дефициту доказательной информации не только для спонтанных сочетаний препаратов при полипрагмазии, но и для рекомендованных фиксированных или нефиксированных комбинаций ЛС.
В настоящее время проблемам лекарственного взаимодействия уделяется большое внимание, однако сведения о нежелательных эффектах при комбинированном применении ЛС базируются в основном на данных о фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии. Во многих случаях оценка безопасности комбинаций ЛС проводится без ссылки на результаты специальных токсикологических исследований. Особое клиническое значение с точки зрения безопасности совместного применения лекарств имеют эффекты потенцирования токсических свойств и расширение суммарного спектра токсичности за счет специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности, репротоксичности, канцерогенности). Эти эффекты обычно не контролируются при проведении фармакотерапии и могут стать причиной последующих серьезных осложнений. Существующие этические и технические препятствия для клинической оценки токсического действия обусловливают ведущую роль доклинических исследований безопасности ЛС с помощью методов лекарственной токсикологии. Условия токсикологических экспериментов in vivo и in vitro, предполагающие использование экстремально высоких токсических доз, позволяют оценивать не только отчетливо выраженные эффекты, но и потенциальные токсические свойства ЛС. Анализ отечественных и зарубежных методических документов по изучению лекарственного взаимодействия и информации, содержащейся в инструкциях по применению комбинаций ЛС, свидетельствует об отсутствии единого методологического подхода и дискуссионном характере выбора критериев безопасности комбинированной фармакотерапии. Существующие методологические проблемы послужили основанием для включения в резолюцию 3-го Съезда токсикологов России (2008) соответствующего пункта, в котором указывается на необходимость «Разработать методические рекомендации по экспериментальному изучению потенциальных токсических эффектов лекарственного взаимодействия на доклиническом этапе разработки лекарственных средств» (Токсикологический вестник, 2009, №1, с. 2). В связи с вышеизложенным, разработка методологического подхода для доклинической оценки безопасности лекарственного взаимодействия представляет собой актуальное направление научных исследований.
Цель работы. Теоретическое и экспериментальное обоснование и разработка принципов доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия при комбинированном применении ЛС как составной части комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии.
Задачи исследования.
-
Провести анализ данных литературы и методических документов по доклинической оценке безопасности взаимодействия ЛС.
-
Обосновать методологический подход к доклинической оценке риска токсикологического взаимодействия ЛС.
-
Разработать алгоритмы прогнозирования безопасности комбинаций ЛС.
-
Разработать методические рекомендации по планированию и интерпретации результатов токсикологических исследований комбинаций ЛС.
-
Разработать принципы комплексного информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии.
-
Обосновать критерии токсикологической адекватности комбинаций лекарственных средств.
-
Разработать формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия.
-
Апробировать предложенные методические приемы в практических токсикологических исследованиях комбинаций ЛС.
Научная новизна. Впервые обоснован и разработан комплексный методологический подход к доклинической оценке безопасности лекарственных комбинаций как специфической категории ЛС, обладающей уникальными свойствами.
Впервые проведен анализ специфической фармакологической активности и токсичности оригинальных соединений среди гомологичных производных разных химических классов в сравнении с НПВП для обоснования гомеостатической модели механизма лекарственного взаимодействия.
Впервые обоснована необходимость прогнозирования безопасности взаимодействия ЛС в доклинических токсикологических исследованиях.
Впервые в качестве прогностического критерия безопасности ЛС предложено понятие «комбинаторный фактор», характеризующее вариантное многообразие комбинаций различного количественного состава.
Впервые предложена система алгоритмов прогнозирования токсикологического взаимодействия ЛС при комбинированном применении.
Впервые разработаны методические приемы системного анализа результатов экспериментальной оценки токсикологического взаимодействия по степени риска и изменению параметров токсичности.
Практическая значимость. Разработаны методические рекомендации по доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС на основе комплексного методологического подхода, включающего прогнозирование риска и экспериментальную оценку эффектов токсикологического взаимодействия.
Предложенные критерии токсикологической оценки лекарственного взаимодействия с учетом факторов риска и популяции пациентов составляют аналитическую основу для проведения аргументированной экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.
Обоснована комплексная система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии, включающая данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований лекарственного взаимодействия.
Предложен формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия для включения в инструкции по применению ЛС.
Реализация результатов исследования.
Результаты настоящего исследования использованы:
- в Методических указаниях по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2005 г. Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);
- в Методических указаниях по доклинической оценке безопасности взаимодействия лекарственных средств (Приняты редакционным советом к опубликованию в новом издании вышеуказанного «Руководства»);
- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под ред. проф. Н.И. Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов); - в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2010 г.); - в практике экспериментальной работы ОАО «НИИ витаминов» (Акты о внедрении ОАО «НИИ витаминов», 2010 г.).
Апробация материалов диссертации. Основные результаты исследования представлены и доложены на научных конференциях, конгрессах и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России: 4-й Всероссийский конгресс «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002 г.); 2-й съезд токсикологов России (Москва, 2003 г.); Школа для врачей по специальности «Токсикология» X РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.); XI РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.); 2-й Всероссийский съезд фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.); симпозиум «Актуальные вопросы доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов» XIV РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); 3-й съезд токсикологов России (Москва, 2008 г.); заседание секции №1 Ученого Совета ФГУ НЦ ЭСМП (08.06.2009 г.); II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010 г.); ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2010 г.); заседание секции №1 Ученого Совета ФГБУ НЦ ЭСМП (протокол №4 от 28.04.2011 г.); Конференция с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2011 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором проведен анализ данных литературы по комбинированной фармакотерапии и доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС. Автором самостоятельно выполнены экспериментальные исследования противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей активности, ульцерогенного действия и острой токсичности ЛС и биологически активных веществ, результаты которых анализируются для теоретического обоснования разработанного методологического подхода. Автором самостоятельно разработаны и оформлены методические рекомендации по доклинической оценке токсикологического взаимодействия; проведены аналитические исследования, на основании которых предложено использование «комбинаторного фактора» в качестве прогностического критерия. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем. Во всех работах, посвященных методологии доклинической оценки взаимодействия и разработке принципов комплексной программы по безопасности комбинированной фармакотерапии, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, концепция основных методов, анализ полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки, их реализации, до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 63 печатные работы, 28 из них – в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России. Материалы публикаций, указанных в списке работ по теме диссертации, ранее не использовались в кандидатской диссертации.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Предлагаемый комплексный методологический подход обеспечивает доклиническую экспериментально-прогностическую оценку безопасности комбинированной фармакотерапии с учетом фармакодинамической уникальности свойств комбинаций ЛС.
-
Предлагаемый в качестве прогностического критерия «комбинаторный фактор» определяет прогрессию «фармакодинамической аморфности» и границы рациональности лекарственных комбинаций в зависимости от количества составляющих их компонентов.
-
Аналитическая система алгоритмов прогнозирования риска взаимодействия и интерпретации экспериментальных данных позволяет оценивать рациональность лекарственных комбинаций по прогностической или фактической токсикологической совместимости компонентов и токсикологической или терапевтической адекватности режима дозирования.
-
Результаты доклинической оценки токсикологического взаимодействия вместе с данными клинических исследований и пострегистрационного мониторинга безопасности комбинированной фармакотерапии составляют единый информационный блок с циклической системой обмена данных.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 5 глав, включающих обзор литературы и результаты проведенного исследования; заключения и выводов; изложена на 287 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 35 таблиц. Библиография включает 247 источников, в том числе 114 зарубежных.
Токсическое действие лекарственных средств
Токсическое действие ЛС зависит от различных экзогенных и эндогенных факторов, которые не всегда могут быть установлены до начала применения препарата, поэтому прием любого лекарства сопряжен с определенным риском [69]. К экзогенным факторам относятся свойства ЛС: химическая структура и активность, дозы, лекарственная форма, способ применения, и сочетание с другими фармакологическими агентами. Многообразные эндогенные факторы, определяющие переносимость и безвредность ЛС, влияют на фармакокинетику, фармакодинамику, а также реакцию организма на поступление ксенобиотика. Наиболее значимые из них - пол, возраст, масса тела, физиологические и патологические состояния организма, сенсибилизация, особенности метаболизма, в т.ч. генетически обусловленные [15, 18, 26, 56, 117, 118]. Неблагоприятные последствия лекарственной терапии можно условно разделить на токсические, зависящие от передозировки лекарственного средства, проявляющиеся избыточным основным, дополнительным фармакологическим или токсическим эффектами, и нетоксические, не вызванные передозировкой, а обусловленные особенностями реакции организма на ЛС (например, при повышенной индивидуальной чувствительности). К отдельной категории отнесены острые лекарственные отравления, которые являются предметом исследования клинической токсикологии [70,71]. Неблагоприятные реакции на ЛС могут быть разделены на две основные группы: 1) реакции, возникающие в результате чрезмерного, но предсказуемого фармакологического действия и 2) реакции, обусловленные токсическим действие ЛС на клетки вследствие механизмов, не связанных с его ожидаемыми фармакологическими эффектами [15]. Абсолютное преобладание (75-80%) НИР типа А, т.е. нежелательных фармакологических и токсических реакций, зависящих от дозы, является одной из причин доминирования фармакокинетических механизмов в фокусе клинической фармакологии [10, 69]. Вместе с тем, имеются данные, указывающие на то, что у хирургических пациентов индивидуальная вариабельность фармакологических эффектов ЛС (в т.ч. наркотических анальгетиков) в 5 раз выше их фармакокинетической вариабельности [147]. Это указывает на значительное индивидуальное разнообразие фармакодинамических эффектов ЛС, которые могут определять и разнообразие нежелательных реакций прямого фармакодинамического взаимодействия. Следует подчеркнуть также, что практически все типы НПР (таблица 1.1), исключая лишь случаи идиосинкразии, могут быть следствием фармакодинамического или токсикологического взаимодействия. Ксенобиотики небелковой природы не обладают антигенными свойствами, однако практически любые ЛС способны становиться аллергенами, соединяясь в организме с белком в роли гаптена. При этом ЛС могут вызывать аллергические реакции и заболевания по любому из четырех типов, однако преобладающим является анафилактический (IgE-опосредованный) и цитотоксический варианты [10, 97]. Таблица 1.1. Классификация неблагоприятных побочных реакций
Следует отметить, что ответственными за сенсибилизацию нередко являются определенные химические группировки гаптена, поэтому различные ЛС, имеющие в своей структуре подобные группировки определяют феномен перекрестной аллергии. Общие структурные детерминанты имеют ЛС, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, кольцо бета-лактама в качестве детерминанты присутствует у пенициллинов и цефалоспоринов; анилин - у новокаина, анестезина, ПАСК, сульфаниламидов, парацетамола; бензолсулъфамидная группа - у сульфаниламидов, производных сульфанилмочевины, тиазиновых диуретиков, ингибиторов карбоангидразы; трициклическая система - у нейролептиков, антидепрессантов, антигистаминных, антиаритмических и коронарорасширяющих средств [15].
В контексте гомеостатической модели взаимодействия установленная связь аллергизирующих свойств со строением рассматривается нами как частный случай проявления общей закономерности связи «структура-активность», которая может быть распространена и на другие виды токсического действия, а также на фармакологические и фармакокинетическиё свойства ксенобиотиков. В связи с этим, анализ структурных детерминант (структурных коррелятов токсичности) имеет принципиальное значение для прогнозирования и фактически является исходным субстратом взаимодействия. Структурные корреляты являются элементом в гомеостатической модели лекарственного взаимодействия, которая рассматривается во 2 главе диссертации.
Все формы эффектов взаимодействия ЛС («коергизм») разделяют на эффекты одновременного («комбинация») и последовательного («сукцессия») применения ЛС. В результате взаимодействия терапевтические и неблагоприятные эффекты могут усиливаться или подавляться. Механизмы взаимодействия ЛС могут быть различными и реализуются в результате взаимного влияния ЛС на фармакодинамику и фармакокинетику (всасывание, распределение, метаболизм, выведение, химическое связывание, взаимодействие с рецепторами, изменения клеточных, тканевых, органных и системных реакций) [26].
Зависимость «структура-активность» и «структура-токсичность» в гомологичных рядах химических соединений
Справедливость применения гомеостатической модели токсикологического лекарственного взаимодействия имеет клиническое и экспериментальное подтверждение, которое объясняется самой природой и закономерностями воздействия на организм ксенобиотиков. Таким примером может служить предлагаемый анализ результатов проведенных нами экспериментальных фармако-токсикологических исследований НПВС и биологически активных соединений в лаборатории фармакологии ІДХЛС-ВНИХФИ под руководством академика РАМН Михаила Давыдовича
Машковского. Научное направление развития фармакологии в лаборатории академика М.Д. Машковского было сконцентрировано на практических задачах создания на базе отечественной фармацевтической промышленности конкурентно способных оригинальных ЛС и воспроизводству наиболее эффективных зарубежных "препаратов. Значительный вклад в создание отечественных лекарственных препаратов и развитие экспериментальной фармакологии внесли представители научной школы М.Д. Машковского: Р.А. Альтшулер, Н.И. Андреева, К.А. Зайцева, М.Э. Каминка, С.С. Либерман, Б.А. Медведев, А.И. Полежаева, Л.Ф. Рощина, Г .Я. Шварц, С.Д. Южаков и другие. Научно-исследовательские работы, проводившиеся в лаборатории фармакологии ВНИХФИ, заложили методологическую базу скрининговых исследований среди разнообразных классов химических соединений, в т.ч. теоретических исследований лекарственного взаимодействия и механизма действии НПВП (Игнатов Ю.Д. и соавт. 2010). Наряду с направленным синтезом, основанном на существующем знании закономерностей связи «структура-активность», поиск потенциальных фармакологически активных веществ проводится также и менее рациональным, но достаточно эффективным методом фармакологического отсева «скрининга» среди больших массивов разнообразных химических соединений. Такое сочетание интенсивного и экстенсивного подхода к созданию новых лекарственных средств становится возможным при высоком уровне развития производительного фармацевтического синтеза. Скрининговый метод поиска лекарственных средств не является в чистом виде слепым отсевом, дающим случайные счастливые находки, поскольку синтез новых химических структур, так или иначе, проводится осмысленно в определенном направлении. Обычно синтез этих веществ изначально направлен на определенную химическую структуру с известными фармакологическими свойствами. В том случае, когда эти соединения оказывались недостаточно активными в отношении ожидаемых фармакологических свойств, проводится их исследования по другим видам фармакологической активности. Чем разнообразнее и качественнее скрининговая программа, тем меньше ячейки скринингового сита и тем больше вероятность обнаружения ценных свойств, которые могли быть безвозвратно упущенными. Когда в заключении этой главы будет подытожен анализ экспериментальных исследований, подтверждающих универсальность полимодального действия ксенобиотиков на организм, станет очевидным, что именно это общее для всех веществ свойство и есть причина эффективности скринингового метода. В результате такого разностороннего исследования химических соединений возникла уникальная возможность оценить взаимосвязи между разными видами фармакологической активности и токсическими свойствами. Кроме того, привязанность отдельных групп соединений к разным гомологичным рядам позволяет также анализировать влияние на фармакологическую активность и токсичность веществ сходства и различия их химического строения.
Рамки химической гомологии позволяют считать девиацию фармакологической активности и токсичности проявлением их специфических групповых свойств, характеризующих наиболее вероятный диапазон изменений свойств у веществ, обладающих очевидным структурным сходством. В то же время, сравнение разных гомологичных рядов позволяет оценить диапазон неспецифической девиации активности и токсичности веществ, обладающих очевидными структурными различиями.
В контексте гомеостатической модели токсикологического взаимодействия, возможность анализа девиации активности и токсичности гомологичных рядов дает, наряду с подтверждением полимодальности, косвенную характеристику диапазона скрытой (подпороговой) дестабилизации гомеостатических систем, присущей представителям данной группы, что является аналитическим допущением, основанном на существенной фиксации химической структуры гомологов.
Экспериментальная оценка эффектов токсикологического взаимодействия
Экспериментальное изучение токсикологического взаимодействия проводится с использованием стандартных методов оценки общетоксических свойств в остром и хроническом эксперименте и специфических видов токсичности (мутагенности, репродуктивной токсичности, аллергизирующего действия, иммунотоксичности и канцерогенности).
Особенность экспериментов, позволяющих оценивать эффекты токсикологического взаимодействия, заключается в сравнительном дизайне исследования - «комбинация-компоненты» и специальных приемах анализа данных с использованием принципа аддитивности.
Особое значение для интерпретации результатов токсикологических экспериментов и их адекватной экстраполяции на человека в настоящее время имеет применение токсикокинетических методов. Использование токсикокинетических параметров для определения порога токсического действия стало рутинной частью токсикологических исследований, проводимых по правилам GLP. Следует отметить, что это, несомненно важное, направление лекарственной токсикологии в нашей стране пока не получило должного развития. Данные об изменении основных фармакокинетических параметров, метаболизма, распределения, выведения, кумуляции особенно важны для выяснения механизма количественных и качественных эффектов взаимодействия.
При проведении экспериментов необходимо иметь отдельные, «параллельные», группы для всех доз ЛС, которые применяются в комбинациях, т.к. использование «исторического контроля» может не соответствовать статистическим условиям оптимизированных исследований. Один из возможных путей оптимизации экспериментальных исследований заключается в объединении его этапов с целью экономии контрольных и параллельных групп, что может дать существенное преимущество при реализации крупных программ изучения лекарственного взаимодействия.
Общий принцип выбора доз в эксперименте по степени токсичности и соотношения с терапевтическими дозами, а также использование разных схем введения (одновременное и последовательное) позволяют охарактеризовать изменение спектра токсичности и качественные эффекты взаимодействия, его тип, токсикодинамику, обратимость и механизм.
Принципиальное значение для оптимизации программы исследований лекарственного взаимодействия и последующей интерпретации результатов имеет обоснование выбора исследуемых доз. Для поэтапного изучения лекарственного взаимодействия следует использовать дозы, кратные терапевтическим (максимальным суточным), с пересчетом на данный вид животного [168]. При полноценном объеме исследований рекомендуется использовать 3 дозы, соответствующие 3-м уровням токсичности. I - низкая доза, соответствующая терапевтической в пересчете для данного вида животного. Для высокотоксичных веществ эта доза может быть меньше расчетной, но не меньше терапевтической дозы для человека. II - средняя доза, промежуточная, может определяться как средняя геометрическая между низкой и высокой дозами (Vl-III). Эта доза должна оказывать токсическое действие с основными эффектами спектра токсичности. III - высокая доза, близкая к максимально переносимой дозе, которая оказывает токсическое действие с эффектами полного спектра токсичности. В отличие от традиционного токсикологического эксперимента при изучении токсических эффектов взаимодействия высокие дозы для каждого из компонентов комбинации могут быть ниже МПД, что позволит их сочетать в комбинации с высокими и средними дозами.
В зависимости от класса токсичности исследуемого препарата соотношения экспериментальных и терапевтических доз для указанных уровней могут существенно отличаться. Поскольку от выбора доз непосредственно зависит главный итог экспериментальной оценки токсикологического взаимодействия и его основная полуколичественная характеристика - степень риска, этот кардинальный в прогностическом отношении фактор больше других нуждается в строгой унификации. В противном случае, полученные результаты и их интерпретацию в виде параметра «степень риска токсикологического взаимодействия» невозможно будет использовать в дальнейшем для сравнительного анализа и в качестве универсального критерия безопасности лекарственного взаимодействия. Вышеупомянутый клинико-токсикологический подход теоретически следует рассматривать как наиболее оптимальный. Вместе с тем, представляется весьма проблематичной унификация только по токсикологическому признаку, особенно в отношении экспериментальных доз II и III уровней, т.к. точное определение МПД может оказаться трудновыполнимым в условиях оптимизированного эксперимента и потребует дополнительных затрат. Кроме того, подобные затраты могут не оправдаться вследствие известной вариабельности количественных параметров, полученных в экспериментах на животных. Таким образом, при выборе 3-х уровней исследуемых в эксперименте доз, по-видимому, следует считать основным и наиболее приемлемым критерием их соотношения с терапевтическими дозами для человека (максимальная суточная доза).
Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима дозирования
Доклиническая оценка безопасности комбинаций ЛС может быть вполне адекватной лишь в том случае, если при экспериментальном исследовании и прогнозировании анализируется не только суммарные токсические эффекты комбинации как некой единой субстанции, но и оценивается возможное токсикологическое взаимодействие ее отдельных компонентов. Принципиальное отличие комбинации ЛС от индивидуального фармакологического вещества заключается в том, что компоненты лекарственной комбинации имеют собственные различные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, поэтому в разных диапазонах доз могут оказывать разные эффекты и по-разному взаимодействовать друг с другом. Вследствие этого отдельные эффекты взаимодействия в многокомпонентных комбинациях могут иметь несколько или множество порогов при разных дозовых соотношениях. При формальной оценке токсичности комбинации ЛС без анализа взаимодействия невозможно выяснить причины таких эффектов и провести коррекцию токсического взаимодействия.
Исходя из теоретических предпосылок механизма ЛВ упомянутых выше, нельзя полностью исключить риск неблагоприятных эффектов возможного токсикологического взаимодействия ЛС даже в известных комбинациях при изменении количественного соотношения активных компонентов и, тем более, при изменении качественного состава комбинации. В связи с этим, полное доклиническое изучение токсичности комбинации следует считать с точки зрения безопасности предпочтительным во всех случаях.
Многочисленность качественных и количественных вариантов лекарственных комбинаций и многообразие практических задач, связанных с необходимостью оценки безопасности ЛВ на этапе разработки комбинированных препаратов послужило причиной развития аналитического направления - прогнозирования риска токсикологического взаимодействия ЛС. С другой стороны, неизбежность использования методов прогнозирования связана с методологической громоздкостью экспериментов пригодных для анализа токсикологического взаимодействия ЛС в многокомпонентных комбинациях.
Анализ литературных данных и опубликованных методических документов указывает на то, что в настоящее время наиболее адекватным для оценки безопасности комбинаций ЛС принято считать подход, включающий два взаимосвязанных направления: а) прогнозирование токсикологического взаимодействия комбинации ЛС и б) экспериментальное исследование комбинации ЛС (Р.Д. Сюбаев Р.Д., 2008).
Прогнозирование токсикологического взаимодействия ЛС Прогнозирование основано на анализе имеющихся сведений о безопасности аналогичных комбинаций и всей доступной информации о свойствах одновременно применяемых ЛС, имеющих прямое или косвенное отношение к возможному токсикологическому взаимодействию. Результатом прогнозирования является предварительная оценка риска токсикологического взаимодействия и определение ожидаемого профиля токсичности комбинации. Основной аналитический прием прогнозирования основан на оценке факторов риска и выявлении у компонентов комбинации сходных свойств, параметров, эффектов, общих субстратов и мишеней воздействия. Прогнозирование может эффективно использоваться на начальных этапах разработки новых комбинаций ЛС, а также для экспертной оценки риска токсикологического взаимодействия компонентов комбинаций ЛС при отсутствии достаточного экспериментального и клинического обоснования их безопасности. Прогнозирование не заменяет экспериментальной и клинической оценки безопасности комбинаций ЛС, а лишь служит обоснованием оптимизации программы доклинического токсикологического изучения или возможности клинического применения комбинации ЛС при допустимом уровне риска токсикологического взаимодействия. Следует также иметь в виду, что в случаях, когда не проводятся токсикологическое исследование комбинации, уровень достоверности прогноза может оказаться недостаточным для применения комбинации у пациентов.
При прогнозировании оцениваются и анализируются следующие аспекты безопасности и факторы риска лекарственного взаимодействия:
1. Имеющаяся информация о применении комбинации (клинические и экспериментальные данные)
2. Имеющаяся информация об отдельных компонентах комбинации (клинические и экспериментальные данные; фармакокинетические, фармакологические и токсические свойства)
3. Возможность фармакокинетического взаимодействия (конкуренция, индукция или ингибирование изоферментов цитохрома Р450, механизмы всасывания, распределения, связывания, выведения; значение основных ФК-параметров, кумуляция)
4. Возможность фармакологического взаимодействия (механизм действия, эффекты, органы-мишени, специфическая активность, фармакологическая безопасность)
5. Возможность токсикологического взаимодействия (органы-мишени, токсические эффекты, токсикодинамика, токсикокинетические параметры).
