Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Роль депрессии в патогенезе соматических расстройств . 9
1.2. Назначение комплексной терапии с учетом данных по метаболизму лекарственных препаратов как перспективный путь повышения безопасности фармакотерапии 11
1.3. Взаимодействие лекарственных средств на уровне метаболизма 11
1.4. Методы оценки активности цитохромов Р450 18
1.5. Необходимость изучения метаболизма часто применяемого отечественного
препарата пипофезин с целью прогнозирования возможного межлекарственного
взаимодействия при применении в составе комплексной терапии . 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиничекая часть работы 26
2.1.1. Ретроспективный анализ историй болезни 27
2.1.2. Медикаментозная терапия и анализ клинической значимости взаимодействий лекарственных препаратов 29
2.2. Методики изучения метаболизма Пипофезина и его влияния на активность цитохрома P450 3A4.
2.2.1. Информационный поиск 31
2.2.2. Электрохимическое изучение влияния пипофезина на активность изофермента цитохрома CYP4503А4 . 32
2.2.3. Метод компьютерного моделирования с использованием программы GUSAR.35
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Экспериментальное изучение и прогнозирование влияния Пипофезина на активность изоферментов цитохрома Р450.
3.1.1. Экспериментальное изучениеэлектрохимическим методом влияния Пипофезина на активность CYP 3А4 35
3.1.2. Прогнозирование взаимодействия Пипофезина с изоферментами цитохрома на основании компьютерного моделирования 42
3.2. Анализ частоты назначения в условиях психиатрического стационара поетнциально опасных комбинаций психотропных препаратов с точки зрения метаболизма изоферментами цитохрома .
3.2.1. Изофермент цитохрома CYP3А4 43
3.2.2. Изофермент цитохрома CYP1А2 45
3.2.3. Изофермент цитохрома CYP2D6 46
3.2.4. Изофермент цитохрома CYP2С9 49
3.3. Анализ частоты комбинаций психотропных препаратов с Пипофезином в психиатрическом стационаре 52
3.4. Анализ и категоризация потенциально опасных сочетаний лекарственных средств, применяемых в психиатрическом стационаре . 57
3.5. Анализ результатов замены и/или отмены лекарственных препаратов в выявленных взаимодействиях Major и Moderate 65
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов . 89
Выводы 106
Практические рекомендации
Список литературы
- Назначение комплексной терапии с учетом данных по метаболизму лекарственных препаратов как перспективный путь повышения безопасности фармакотерапии
- Медикаментозная терапия и анализ клинической значимости взаимодействий лекарственных препаратов
- Анализ частоты назначения в условиях психиатрического стационара поетнциально опасных комбинаций психотропных препаратов с точки зрения метаболизма изоферментами цитохрома
- Анализ и категоризация потенциально опасных сочетаний лекарственных средств, применяемых в психиатрическом стационаре
Назначение комплексной терапии с учетом данных по метаболизму лекарственных препаратов как перспективный путь повышения безопасности фармакотерапии
Депрессия остается одной из основных проблем в психиатрии и одной из причин нетрудоспособности мужчин и женщин в мире. Зачастую депрессия поражает наиболее работоспособную часть населения, что в свою очередь связано с увеличивающимся темпом жизни, урбанизацией; в этом состоянии повышается риск самоубийств, особенно при сочетании депрессии с хроническим соматическим заболеванием, вследствие снижения переносимости болезни и искажения перспектив социальной адаптации. Депрессия серьезно влияет на качество жизни и адаптационные возможности пациента, поскольку может привести к снижению профессионального статуса с вынужденной сменой работы, распаду семьи и, наконец, к полной инвалидизации [130]. По прогнозам ВОЗ к 2020г. депрессия займет второе место по причине инвалидизации. Согласно исследованиям ВОЗ, депрессия -четвертая по распространенности причина нетрудоспособности во всем мире. На сегодняшний день депрессией страдает 121 млн. человек по всему миру.
Депрессия хорошо диагностируется и лечится на ранней стадии. Лечение антидепрессантами успешно в 60-80% случаев, однако зачастую симптомы аффективных расстройств распознаются несвоевременно, что приводит к ухудшению течения болезни, соматического состояния и социальной адаптации.
Важно отметить коморбидность депрессивных расстройств и соматических состояний. Зачастую депрессивные расстройства участвуют в патогенезе или ухудшают течение соматических, таких как гипертоническая болезнь, стенокардия, инфаркт миокарда, бронхиальная астма и др.; частота депрессивных состояний среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС), находящихся в стационаре, достигает 31% [145]. Лица с сердечно–сосудистыми заболеваниями очень часто имеют астенодепрессивный синдром (к заниженному настроению присоединяется повышенная раздражительность). При артериальной гипертензии возможны тревожно–депрессивные реакции. Замечено, что соматические заболевания имеют конкретный вид аффективной патологии. При желудочно–кишечных заболеваниях высока вероятность возникновения ипохондрических депрессий, при язвенном колите – астенодепрессивных состояний, при заболеваниях печени – дисфорическая, при сердечно–сосудистых заболеваниях – невротическая депрессия с фобическими компонентами, которые могут резко усиливаться при стенокардии [66]. Тревожная депрессия преимущественно может развиваться в прединсультном состоянии, астеноипохондрическая – при развивающейся глухоте, апатическая депрессия характерна для алиментарной дистрофии, затяжных сепсисов, тяжелого туберкулеза.
При эпидемических и других энцефалитах возможны тревожно–депрессивные состояния с чувством внутреннего напряжения и пр. При диэнцефальной реакции на тяжелые соматические заболевания, при длительной нагрузке на вегетативную нервную систему может развиваться вегетативная депрессия. Состояния эйфории могут возникнуть при легочном туберкулезе, в период реконвалесценции после тяжелых заболеваний, при гриппе, некоторых эндокринных заболеваниях [48]. Депрессия играет особую роль в возникновении таких распространенных заболеваний, как хронические боли: боли в спине, в том числе поясничные и плечевые, головные боли напряжения (ГБН), мигрени, постинсультные боли, фибромиалгия, хроническая ишемическая болезнь мозга и др. [314]. По данным многих эпидемиологических исследований, частота психических расстройства значительно выше среди пациентов амбулаторных (в 1,5–2раза) и стационарных (в 1,5–3 раза) лечебных учреждений, по сравнению с частотой в популяции [142]. -Многие соматические заболевания характеризуются высокой частотой психических расстройств. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких депрессия выявляется в 23–43% случаев, а тревога в 37–54% случаев, а при ревматоидном артрите – в 38 и 44% случаев соответственно [223].
Наиболее часто депрессии присутствуют у больных, перенесших инсульт, пациентов кардиологических и онкологических клиник [325]. Пациенты с психосоматическими расстройствами часто посещают врачей, многократно и длительно обследуются в больницах [293]. В то же время адекватная диагностика и лечение этих пациентов может значительно улучшить их состояние и уменьшить частоту посещений медицинских учреждений и длительность госпитализаций [330]. Сочетание депрессии и соматических заболеваний приводит к необходимости назначения комбинированной терапии препаратами различных фармакологических групп, что зачастую приводит к возникновению нежелательных лекарственных реакций
Назначение комплексной терапии с учетом данных по метаболизму лекарственных препаратов как перспективный путь повышения безопасности фармакотерапии.
При назначении комбинированной терапии необходимо учитывать пути метаболизма лекарственных препаратов, что позволит заранее спрогнозировать нежелательные взаимодействия и повысить безопасность проводимой комплексной терапии. Одной из наиболее акуальных проблем комплексной фармакотерапии является минимизация побочных эффектов. Это достигается путем персонификации пациента и его болезни. Персонализированная медицина- это методология медикаментозного лечения заболеваний на основе знания биологических особенностей человека. Инструментами персонализированной медицины являются генетическое тестирование (фармакогенетика и фармакотранскриптомика) и определение биомаркеров (фармакопротеомика и фармакометаболика). Фармакогенетика - раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов. Фармакотранскриптомика изучение полиморфизмов генов ферментов биотрансформации, транспортеров и молекул-мишеней. Фармакопротеомика - является научным направлением исследования новых потенциальных биомишеней лекарств, изучения интимных механизмов их действия, включая лиганд-рецепторные отношения, конструирования и оценки эффектов от новых веществ к инновационным лекарствам. Фармакометаболомика - изучение активности ферментов биотрансформации и транспортеров [86].
Взаимодействие лекарственных средств на уровне метаболизма По механизму развития различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия лекарственного средства [87]. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного лекарственного средства на фармакокинетические процессы другого [85]. Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации одного или обоих взаимодействующих лекарственных средств в плазме крови [84,87].
Медикаментозная терапия и анализ клинической значимости взаимодействий лекарственных препаратов
Применение антидепрессантов направлено, прежде всего, на аффективную природу различных расстройств, которая может отмечаться не только при эндогенных депрессиях, но и при различных психосоматических заболеваниях. Совершенствование схем психофармакотерапии депрессий с максимально оптимизирующим подбором лекарственных средств приобретает все большую актуальность. Побочные действия психотропных средств у больных, особенно старших возрастных групп, – а именно такие чаще обращаются к врачам широкого профиля, – как правило, возникают и могут проявляться интенсивнее, чем у более молодых пациентов. Стремление преодолеть эффекты побочного действия часто обусловливает использование пониженных доз трициклических антидепрессантов, что, в свою очередь, необоснованно удлиняет сроки пребывания пациентов в лечебных учреждениях и может вести к формированию терапевтической резистентности. Появление в настоящее время антидепрессантов новых групп (прежде всего селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) позволяет в определенной степени преодолеть недостатки традиционных средств. В отдельных сравнительных исследованиях отмечалась большая эффективность действия трициклических антидепрессантов, по сравнению с селективными ингибиторами серотонина, в то же время последние гораздо лучше переносятся пациентами [314,292,313].
Характер терапевтической эффективности обуславливает преимущественное применение трициклических антидепрессантов при лечении тяжелых депрессий, селективных ингибиторов серотонина при средних и легких вариантах. Последние типы депрессивных расстройств встречаются довольно часто у пациентов инволюционного периода, включая в клиническое состояние апатию, нарушения концентрации внимания, расстройства памяти.
Патогенез депрессии включает функциональный дефицит норадренергической и/или центральной серотонинергической нейротрансмиссии [318]. Поэтому вполне естественно, что большей антидепрессивной эффективностью обладают препараты, влияющие на обе системы, например, трициклические антидепрессанты [150]. Однако трициклические антидепрессанты, наряду с ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина, взаимодействуют с различными постсинаптическими рецепторами (мускариновыми Ньгистаминергическими и Пі-адренорецепторами), чем и обусловлены многочисленные побочные эффекты этой группы антидепрессантов [150].
В связи с этим представляет особый интерес отечественный оригинальный препарат Азафен, который является одним из наиболее часто используемых препаратов. Азафен (пипофезин) - антидепрессант трициклической группы, обладает отчетливым антисеротонинэргическим действием; холинолитическая активность практически отсутствует. Азафен относится к «малым» антидепрессантам и сочетает в себе умеренный тимоаналептический и седативный (транквилизирующий) эффекты. Использование азафена может быть предпочтительно при состояниях, протекающих со снижением настроения в сочетании с астенической и другой неврозоподобной симптоматикой, что делает его интересным для использования в общетерапевтической амбулаторной практике, где депрессии часто носят невротический характер. Препарат может применяться при сосудистых, соматогенных, реактивных депрессиях, невротических астено-депрессивных состояниях, депрессивных состояниях климактерического возраста. Редкие побочные эффекты (головокружения, тошнота, рвота) быстро исчезают при снижении дозы. Азафен не обладает кардиотоксическим и холинолитическим эффектами. Азафен можно сочетать с нейролептиками, транквилизаторами и другими антидепрессантами, за исключением необратимых ингибиторов МАО.
Исследование азафена показывает высокую эффективность при лечении депрессии легкой и средней степени выраженности. Помимо антидепрессивного эффекта Азафен обладает успокаивающим и анксиолитическим действием с купированием как психических, так и соматических симптомов тревоги, не вызывает при этом выраженной седации, релаксации и сонливости в дневные часы. Прием препарата в вечерние часы способствует лучшему засыпанию. Азафен обладает хорошей переносимостью, что позволяет использовать его у пожилых пациентов, в том числе с соматической патологией, и длительными курсами в качестве купирующей и поддерживающей терапии [108,157].
При однократном пероральном применении одной таблетки азафена (25 мг) максимальная концентрация препарата (Cmax) в крови испытуемых определяется спустя 1 - 2 часа (TCmax) и составляет в среднем 24,5±2,9 нг/мл, среднее время удержания в организме (MRT) - 6,6 часов, параметр AUC0-12, отражающий степень всасывания - 117,3нг мл/час, коэффициент элиминации Kel - 0,176 час , Kl - 187,9 л/час. Препарат достаточно быстро выводится из кровяного русла. Период полувыведения составил в среднем 4,3 часа.
В связи с этим особую актуальность приобретает изучение влияния азафена (пипофезина) на активность CYP3A4, который метаболизирует большое количество лекарственных средств. Учитывая сложившуюся в последние годы политику ориентации государственных закупок на отечественные препараты и присутствие исследуемого лекарственного средства в централизованных списках Департамента здравоохранения, можно прогнозировать увеличение применения азафена в стационарах ЛПУ.В этой ситуации возможность прогнозирования межлекарственного взаимодействия азафена с лекарственными препаратами на основе изучения его влияния на CYP3А4 позволит повысить безопасность комбинированной терапии. Препарат, не влияющий на активность цитохромов, метаболизирующих лекарственные средства других групп, будет максимально безопасным вкомбинациях, применяемых для лечения различных заболеваний.
Проведен ретроспективный анализ 207 историй болезни – анализировали комбинации назначаемых лекарственных средств с точки зрения их метаболизма, динамику соматического статуса пациентов, динамику психического статуса пациентов по записям в истории болезни (статус, жалобы, объективные показатели). Часть пациентов, находившихся на госпитализации на момент проведения анализа, была активно опрошена на предмет субъективных ощущений от проводимой терапии с целью выявления возможных при потенциально опасной комбинации нежелательных реакций. На основании проведенного обзора литературы, проанализированы сведения о метаболизме назначаемых лекарственных препаратов. Составлена максимально возможно полная таблица по метаболизму психотропных препаратов. В качестве потенциально опасных комбинаций лекарственных препаратов называлось одновременное применение двух и более лекарственных средств, метаболизирующихся однонаправлено одним и тем же цитохромом (например, два ингибитора, два индуктора), а так же применение пар:индуктор+субстрат и/или ингибитор+субстрат одного и того же изофермента цитохрома. Проведен анализ всех выявленных потенциально опасных взаимодействий лекарственных средств с использованием сайта drugs.com; -pubmed.com;-who.int/en/ Анализировались истории болезней пациентов с обязательным наличием в схеме терапии препарата пипофезин (коммерческое название Азафен). Исследовались истории болезней пациентов, которые были госпитализированы в психиатрический стационар ФГБУ Центральной Клинической Больницы Управления Делами Президента с поликлиникой г. Москвы в 2011-2013 годах.
Анализ частоты назначения в условиях психиатрического стационара поетнциально опасных комбинаций психотропных препаратов с точки зрения метаболизма изоферментами цитохрома
Галоперидол может стать причиной дозозависимой пролонгации интервала QT. Теоретически, совместное назначение с другими препаратами, которые также могут удлинить QT интервал может привести к аддитивному синергизму и увеличить риск вентрикулярной аритмии, включая полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и внезапную смерть. Удлинение интервала QT Угнетение ЦНС, удлинение интервала QT
Циталопрам может быть причиной дозозависимой пролонгации интервала QT. Теоретически, совместное назначение с другими препаратами, которые также могут удлинить QT интервал может привести к аддитивному синергизму и увеличить риск вентрикулярной аритмии, включая полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и внезапную смерть. В клинических исследованиях обнаружены случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Риск применения одного препарата или комбинации препаратов, приводящих к вентрикулярной аритмии в ассоциации с удлинением интервала QT чаще всего непредсказуем и может быть увеличен определенными основополагающими факторами риска, такими как врожденный синдром увеличенного интервала QT, болезни сердца и дисбаланс электролитов (в том числе, гипокалиемия, гипомагниемия). В дополнении, степень лекарственно индуцированного увеличения интервала QT зависит от особенностей препарата и применяемой дозы. Удлинение интервала QT Удлинение интервала QT 3 20 Циталопрам может быть причиной дозозависимой пролонгации интервала QT. Теоретически, совместное назначение с другими препаратами, которые также могут удлинить QT интервал может привести к аддитивному синергизму и увеличить риск вентрикулярной аритмии, включая полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и внезапную смерть. В клинических исследованиях обнаружены случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Риск применения одного препарата или комбинации препаратов, приводящих к вентрикулярной аритмии в ассоциации с удлинением интервала QT чаще всего непредсказуем и может быть увеличен определенными основополагающими факторами риска, такими как врожденный синдром увеличенного интервала QT, болезни сердца и дисбаланс электролитов (в том числе, гипокалиемия, гипомагниемия). В дополнении, степень лекарственно индуцированного увеличения интервала QT зависит от особенностей препарата и применяемой дозы. предсердная экстрасистолия , удлинение интервала QT Жалобы на боли с области сердца, удлинение интервала QT 6 40 Циталопрам может быть причиной дозозависимой пролонгации интервала QT. Теоретически, совместное назначение с другими препаратами, которые также могут удлинить QT интервал может привести к аддитивному синергизму и увеличить риск вентрикулярной аритмии, включая полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и внезапную смерть. В клинических исследованиях обнаружены случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Риск применения одного препарата или комбинации препаратов, приводящих к вентрикулярной аритмии в ассоциации с удлинением интервала QT чаще всего непредсказуем и может быть увеличен определенными основополагающими факторами риска, такими как врожденный синдром увеличенного интервала QT, болезни сердца и дисбаланс электролитов (в том числе, гипокалиемия, гипомагниемия).
Комбинированное назначение с ингибиторами CYP450 2D6 может увеличить уровень плазменной концентрации тиоридазина и его двух активных метаболитов-мезоридазин и сульфоридазин, которые также являются субстратами изофермента. Значительное увеличение (в несколько раз) наблюдали при совместном назначении с флувоксамином, пропранололом и пиндололом вфармакокинетических исследованиях). Использование тиоридазина связано с дозозависимым пролонгированием интервала QT. Таким образом, увеличение препарата в плазме крови может потенцировать риск вентрикулярной аритмии, типа вентрикулярной тахикардии и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», а также являться причиной остановки сердца и внезапной смерти. Увеличение интервала QT Увеличение интервала QT
Тиоридазин может быть причиной дозозависимой пролонгации интервала QT. Теоретически, совместное назначение с другими препаратами, которые могут увеличить интервал QT может привести к аддитивному эффекту и увеличить риск вентрикулярной аритмии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», а также внезапную смерть. Желудочковая тахикардия Тахикардия 6 11,1 Комбинированная терапия тиоридазина с другими фенотиазинами или трициклическими антидепрессантами может привести к повышению в плазме крови обоих препаратов, в результате конкурентного ингибирования цитохрома 2D6. Возможность увеличения риска серьезных негативных эффектов, таких как угнетение ЦНС, гипотония и аритмия должны быть предусмотрены. Одновременный прием препаратов может привести к увеличению риска вентрикулярной аритмии, включая вентрикулярную тахикардию и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» . Желудочковая экстрасистолия Тахикардия ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Анализ и категоризация потенциально опасных сочетаний лекарственных средств, применяемых в психиатрическом стационаре
Большой процент нежелательных комбинаций связан , вероятнее всего , с незнанием врачами вопросов метаболизма , что отражено в проанализированной нами литературе . Основными причинами неоптимальных стратегии антипсихотическои терапии, на сегодняшний день считаются: устаревшие рекомендации в учебниках психиатрии и руководствах по психофармакологии, стремление врачеи быстро достичь значительнои седации , а так же представления врачей о том , что высшим благом для больного является избавление от продуктивной психопатологической симптоматики , хотя бы даже ценои развития соматоневрологических и когнитивных побочных эффектов (208).
Анонимное анкетирование 40 врачей-психиатров (20 вопросов, касающихся предпочтений в выборе способов антипсихотической терапии больных шизофрениеи, уровней доз препаратов , их смен и комбинации , коррекции нежелательных явлении ), проведенное синхронно на однои из утренних врачебных конференции, продемонстрировало, что врачи -недооценивают основные принципы фармакокинетики лекарственных средств, патофизиологические и патопсихологические аспекты последствии применения мегадоз антипсихотиков; -при одновременном назначении двух или более антипсихотиков, большинство врачеи не учитывают хлорпромазиновые эквиваленты; -полипрагмазия и применение мегадоз антипсихотиков в значительнои степени обусловлены убежденностью определеннои части врачеи-психиатров в мнимых преимуществах подобнои тактики лечения больных; -совершенно не принимают во внимание вопросы взаимодействия лекарственных препаратов при проведении комбинированной терапии.
Изоферменты цитохрома Р450 играют важную роль в метаболизме лекарственных средств, к примеру, большинство антидепрессантов метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке. Все препараты можно разделить на три группы по отношению к цитохрому Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы. Среди ферментов I фазы метаболизма изофермент CYP3А4 метаболизирует около 60% всех известных лекарственных средств (83). Цитохром Р450 3А4 является наиболее функционально значимым среди цитохромов Р450, т.к. метаболизирует 225 субстратов, из которых 191 вещество является лекарствами, а из 97 ингибиторов этой формы - 87 соединений являются лекарствами. Цитохром Р450 3А4 участвует в метаболизме 34% применяемых лекарственных препаратов (187,286,244). Учитывая, что большая часть антидепрессантов метаболизируется с помощью цитохром Р450 3А4, важно присутствие в клиническом арсенале врача антидепрессанта, метаболизируемого иными формами цитохрома Р450. Таким препаратом является отечественный трициклический антидепрессант Пипофезин.
Пипофезин активно используется в клинической практике в силу отсутствия кардиотоксического и холинолитического эффекта и высокой эффективности при лечении депрессии легкой и средней степени выраженности. Препарат обладает отчетливым антисеротонинэргическим действием. Пипофезин относится к «малым» антидепрессантам и сочетает в себе умеренный тимоаналептический и седативный (транквилизирующий) эффекты. Азафен можно сочетать с нейролептиками, транквилизаторами и другими антидепрессантами, за исключением необратимых ингибиторов МАО. Помимо антидепрессивного эффекта Азафен обладает успокаивающим и анксиолитическим действием с купированием как психических, так и соматических симптомов тревоги, не вызывает при этом выраженной седации, релаксации и сонливости в дневные часы. Азафен обладает хорошей переносимостью, что позволяет использовать его у пожилых пациентов, в том числе с соматической патологией, и длительными курсами в качестве купирующей и поддерживающей терапии. Это отечественный препарат, поэтому он является приоритетным в системе государственных закупок; также пипофезин присутствует в списках централизованных закупок для муниципальных лечебных учреждений. Его преимуществом является так же и стоимость по отношению к импортным трициклическим антидепрессантам. В связи с перечисленными выше достоинствами данного препарата, актуально изучение его метаболизма, особенно влияние на цитохром 3А4.
С этой целью был проведен электрохимический эксперимент в лаборатории биоэлектрохимии под руководством Шумянцевой В.В., (д.б.н. заведующая лаборатории биоэлектрохимии),института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН. Для исследования электроаналитических характеристик использовали вольтамперные отклики электродов, регистрируемые с помощью цикловольтамперометрии и вольтаметрического анализа (квадратно-волновой вольтамперометрии КВВА).
По данным электрохимического эксперимента добавление Пипофезина в концентрации 10-100 i к DDAB/Au/P450 3А4 электроду не вызывает увеличение каталитического тока цитохрома Р450 3А4, что доказывает отсутствие у него субстратных свойств по отношению к цитохрому Р450 3А4. Подсчитано среднее значение катодного пика в присутствии азафена: 89 ± 7%, (RSD =7%, п=6).
Об отсутствии у пипофезина ингибирующих свойств по отношению к Р450 3А4 свидетельствуют следующие этапы эксперимента:
По данным электрохимического эксперимента диклофенак в системе цитохром Р450 3А4/пипофезин четко увеличивает каталитический ток цитохрома Р450 3А4. К электроду DDAB/Au/P450 3А4 последовательно добавили пипофезин (100 мкМ), затем 100 мкМ диклофенак. Среднее значение катодного пика для ДДАБ/Au/P450 3A4+пипофезин: 91±5%, а при добавлении диклофенака ДДАБ/Au/P450 3A4+пипофезин+диклофенак: 117±15%. Противогрибковый препарат итраконазол проявляет ингибирующие свойства по отношению к цитохрому Р450 3А4 и в присутствии азафена, т.е. азафен не влияет на ингибирующую активность итраконазола. К электроду DDAB/Au/P450 3А4 последовательно добавили пипофезин (100 мкМ), затем итраконазол (10 мкМ). Значение катодного пика для ДДАБ/Au/P450 3A4+пипофезин: 84%, а при добавлении итраконазола составил 81%.
Полученные результаты являются экспериментальным подтверждением того, что пипофезин не метаболизируется изоферментом цитохрома Р4503А4: не является ни субстратом, ни ингибитором, ни индуктором и может быть применен в комбинации с препаратами, метаболизирующимися этим изоферментом при проведении длительной комбинированной терапии.
Лабораторией структурно-функционального конструирования лекарств под руководством проф. Поройкова В.В. (институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН), также было проведено компьютерное моделирование. На основе используемых компьютерных моделей для прогнозирования взаимодействия молекул с изоформами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 (программа GUSAR 2010.1) спрогнозирована принадлежность пипофезина к субстратам CYP1A2.
В данной работе проведен анализ частоты назначения пипофезина в психиатрическом стационаре, частота его комбинации с другими лекарственными препаратами. Также нами проведен анализ возможного взаимодействия пипофезина с применяемыми в комбинации с ним лекарственными препаратами, с точки зрения метаболизма на уровне изоферментов цитохрома Р450 (см. схему).
