Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Механизмы расстройств психонейроиммун ного взаимодействия и их роль в биологиче ском блоке функционального диагноза у больных эндогенными психическими рас стройствами (Обзор литературы) 25
1.1. Роль клеточного иммунитета в психонейроиммунных взаимодействиях у больных эндогенными психическими расстройствами 39
1.2. Роль гуморального иммунитета в психонейроиммунных взаимодействиях у больных эндогенными психическими расстройствами 53
1.3. Роль нейроспецифических белков в психонейроиммунных взаимодействиях у больных эндогенными психическими расстройствами
1.3.1. Общая характеристика некоторых нейроспецифических белков 84
1.3.2. Некоторые нейроиммуноморфологические корреляции при эндогенных психических расстройствах г... 92
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 99
2.1 .Клинико-психопатологические методы исследования 100
2.2 Иммунологические методы исследования 101
2.3 Математические методы анализа 105
ГЛАВА 3 Биологические аспекты функционального диагноза на примере психонейроиммунных взаимодействий 108
3.1 Связь конституционально-биологических характеристик с параметрами иммунного гомеостаза 108
3.2. Связь психопатологического диатеза с параметрами иммунного гомеостаза 126
3.3. Связь соматически отягощенной «почвы» с параметрами иммунного гомеостаза 137
3.4. Черты характера в преморбидном периоде и их связь с параметрами иммунного гомеостаза 141
3.5. Продромальные явления и их связь с параметрами иммунного гомеостаза 145
3.6. Характер пререцидивных расстройств и их связь с параметрами иммунного гомеостаза 148
3.7. Обсуждение результатов 150
ГЛАВА 4 Роль иммунного гомеостаза в поддержании адаптационно-компенсаторных реакций биологического уровня у больных психи- ческими расстройствами 161
4.1. Сопоставление показателей иммунного гомеостаза у больных шизофренией, эндогенной депрессией, органиче ским поражением головного мозга и рассеянным склерозом с нормой 164
4.1.1.Сопоставление результатов исследования больных шизофренией с нормой 165
4.1.2. Сопоставление результатов исследования больных аффективной патологией с нормой 167
4.1.3. Сопоставление результатов исследования больных органической патологией головного мозга с нормой 170
4.1.4. Сопоставление результатов исследования больных рассеянным склерозом с нормой 171
4.2. Обсуждение результатов 173
ГЛАВА 5 Реактивность (вариабельность) иммунного гомеостаза, как основа биологической со ставляющей функционального диагноза, у больных эндогенными психическими рас стройствами 177
5.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных шизофренией 178
5.1.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных шизофренией с нормой 179
5.1.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами шизофрении 186
5.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных аффективными расстройствами 197
5.2.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных аффективными расстройствами с нормой 197
5.2.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных с разными формами аффективных расстройств 200
5.2.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных аффективными расстройствами и разными формами шизофрении 201
5.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных органическим поражением головного мозга.. 211
5.3.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных органическим поражением головного мозга с нормой 212
5.3.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных при разных формах органического поражения головного мозга 219
5.3.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами органического поражения головного мозга и аффектитивными расстройствами 232
5.3.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами органического поражения головного мозга и разными формами шизофрении
5.3.4.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами органического поражения головного мозга и параноидной формой шизофрении 242
5.3.4.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами органического поражения головного мозга и простой формой шизофрении 251
5.3.4.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами органического поражения головного мозга и шизоаффективным расстройством 256
5.3.4.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами органического поражения головного мозга и шизотипическим расстройством 260 5.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных рассеянным склерозом, различными формами шизофрении, эндогенными аффективными расстройствами и органической патологией головного мозга 273
5.4.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных рассеянным склерозом с нормой 274
5.4.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных рассеянным склерозом и разными формами шизофрении 276
5.4.2.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и параноидной формой шизофрении 276
5.4.2.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и параноидной формой шизофрении 278
5.4.2.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и простой формой шизофрении 280
5.4.2.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и простой формой шизофрении
5.4.2.5. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и шизоаффективным расстройством 284
5.4.2.6. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и шизоаффективным расстройством 2 5.4.2.7. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и шизотипическим расстройством 289
5.4.2.8. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и шизотипическим расстройством 290
5.4.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных рассеянным склерозом и аффективны м расстройствами 294
5.4.3.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и рекуррентным депрессивным расстройством 294
5.4.3.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и рекуррентным депрессивным расстройством 297
5.4.3.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и циклотимией 300
5.4.3.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и циклотимией 301
5.4.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных рассеянным склерозом и органическим поражением головного мозга 306
5.4.4.1. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга, перенесших перинатальную травму 307
5.4.4.2. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга, перенесших перинатальную травму 308
5.4.4.3. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга, перенесших повторные черепно-мозговые травмы 311
5.4.4.4. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга, перенесших повторные черепно-мозговые травмы 312
5.4.4.5. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга, перенесших нейроинфекции 315
5.4.4.6. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга, перенесших нейроинфекции 317
5.4.4.7. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей формой рассеянного склероза и больных, у которых органическое поражение головного мозга обусловливается сочетанием причин 320
5.4.4.8. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и больных, у которых органическое поражение головного мозга обусловливается сочетанием причин 321
5.4.4.9. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей фор \ мой рассеянного склероза и больных, у которых органическое поражение головного мозга обусловливается недиф ференцированными (неуточненными) причинами 324
5.4.4.10. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза и больных, у которых органическое поражение головного мозга обусловливается недифференцированными (неуточненными) причинами 327
5.4.4.11. Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных вторично-прогрессирующей и ремиттирующей формами рассеянного склероза и больных органическим поражением головного мозга с психическими нарушениями (все группы) 328
5.5 Обсуждение результатов 332
ГЛАВА 6 Клинико-иммунологические корреляции отдельных показателей иммунного гомео стаза организма 346
6.1. Исследование интерферонового статуса у больных эндогенными психическими расстройствами (шизофрения и эндогенные аффективные расстройства) 347
6.2. Исследование уровня интерлейкинов у больных шизофренией 353
6.3. Исследование реакции гиперсенсибилизации к нейрос-пецифическим антигенам у больных эндогенными психическими расстройствами и органическим поражением головного мозга с психическими нарушениями 358
6.4. Динамика психонейроиммунных взаимодействий и клинического течения заболевания (клинические примеры) 366
6.5 Обсуждение результатов 380
Заключение 390
Выводы 403
Практические рекомендации 407
Список литературы
- Роль нейроспецифических белков в психонейроиммунных взаимодействиях у больных эндогенными психическими расстройствами
- Иммунологические методы исследования
- Продромальные явления и их связь с параметрами иммунного гомеостаза
- Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами шизофрении
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы в научной литературе появились сообщения о целесообразности междисциплинарного подхода при исследовании заболеваний нервной системы [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. Эта тенденция нашла отражение в формировании новых научных направлений психонейроиммунофизиологии [Ader R., Cohen N., 1981; Rosch P.J., 1995; Корнева Е.А., 1993, 2005; Крыжановский Г.Н., 1977, 1993, 2000, 2001; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, Судаков К.В., 2003; Сепиашвили Р.И., 2003, Магаева С.В., Морозов С.Г., 2005] и психонейроиммунологии [Ader R., 1985, 1992, 1994; Zimmerman A.W., 2000; Galinowski A., 2006; Семке В.Я. с соавт., 2003; Коляскина Г.И., 1999; Ветлугина Т.П., 2000, 2004; Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 2005].
Смена во второй половине прошлого столетия нозологической парадигмы Л. Пастера на адаптационную Г. Селье в психиатрии способствовала преодолению противоречий между сторонниками представлений только об исключительно биологической или только об исключительно психосоциальной этиологии эндогенных психозов, что проявилось в появлении диатез-стрессовых (уязвимо-стрессовых) теорий эндогенных психических заболеваний [Zubin J., Spring B.J., 1977; Zubin J. et al., 1985; Fowels D.C., 1992; Nicholson I.R., Neufield R.W.J., 1992; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксёнова И.О. и др., 2004]. Это позволило в рамках современного клинического подхода рассматривать уязвимость как базовую основу при различных эндогенных психических заболеваниях [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. В рамках представлений о «диатез-стресс-болезни» психическая патология может рассматриваться как проявление компенсаторно-адаптационных реакций организма [Анохин П.К., 1962; Давыдовский И.В., 1962; Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Коцюбинский А.П., 1999].
Наиболее адекватной научной теорией, позволяющей объяснить патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению взаимодействия нервной и иммунной систем у больных эндогенными психическими расстройствами, является теория функциональных систем, предложенная П.К. Анохиным [Анохин П.К., 1968; 1979, 1980]. Как известно, функциональные системы представляют собой динамические, самоорганизующиеся и саморегулирующиеся построения [Анохин П.К., 1980; Судаков К.В., 1984]. Необходимыми признаками функциональной системы является взаимодействие всех составных периферических и центральных компонентов для достижения полезного для организма приспособительного результата и непрерывное поступление информации в регуляторный аппарат о степени его достижения [Анохин П.К., 1980; Судаков К. В., 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997, Шанин В.Ю., 2003].
В качестве полезных приспособительных результатов, «строящих» функциональные системы, выступают различные показатели молекулярных реакций гомеостазиса, а также результаты поведенческой, а для человека и психической, деятельности. Целый организм, таким образом, представляет собой чрезвычайное множество слаженно взаимодействующих функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровней [Судаков К.В., 2003].
С позиции теории функциональных систем [Анохин П.К., 1975, 1980; Судаков К.В., 1984] основой диагностической системы психического состояния мог бы стать функциональный диагноз, соединяющий в себе индивидуальные психосоциальные и биологические особенности индивидуума [Гейер Т.А., 1933, Мелехов Д.Е., 1958, 1963; Миколайский М.В., 1985; Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1987; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П. и др. 2004; Бернер П., 1994].
Среди работ, посвященных проблеме функционального диагноза, заслуживают внимания исследования В. М. Воловика [1975, 1981, 1984], позволившие ему рассматривать в качестве системообразующего фактора функционального диагноза адаптационно-компенсаторные возможности больного, определяющие уровень его биологической, психологической и социальной адаптации. Исследования А.П. Коцюбинского [1999, 2004, 2005] и других авторов [Кербиков О.В., 1962; Миколайский М.В., 1985; Скорик А.И., 1992; Reich W., 1975; Gottesman I. I., Shield J. A., 1976; Brker W. et al., 1989.] позволили выделить более компактные и большей частью квантифицированные характеристики, каждая из которых является суммирующей отдельных вненозологических признаков, определяющих характер компенсаторных возможностей пациента. С точки зрения ряда авторов [Коцюбинский А.П., c соавт 2004; 2005] функциональный диагноз состоит из 4 блоков: 1) биологического блока адаптационного потенциала, 2) психологического блока психической адаптации, 3) социального блока психической адаптации, 4) блока социальной поддержки.
Каждый из этих блоков можно рассматривать как сложные функциональные системы, где каждый системоквант поведенческого или функционального уровня будет формироваться на основе метаболической или социально значимой потребности [Судаков К.В.,1997, 2003] и где достижение конечного полезного приспособительного результата (в данном случае уровня психической адаптации) будет обеспечиваться предконечными приспособительными результатами [Шанин В. Ю., 2003] межсистемного, мультипараметрического и последовательного взаимодействия [Судаков К. В., 2003; Шанин В. Ю., 2003] функциональных систем, участвующих в данном процессе.
Одной из наиболее важных характеристик функциональных систем, которые могли бы формировать биологический блок адаптационного потенциала, является повышенная чувствительность (сенситивность) индивидуума к стрессогенным факторам. Эта сенситивность выражается в форме скрытой клинической уязвимости [Zubin J., Spring B., 1977] и может проявляться вовне в форме психопатологического диатеза [Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Циркин С.Ю., 1998]. Сенситивность индивидуума в указанном смысле есть его когнитивная, психодинамическая, психофизическая и биогенетическая готовность реагировать на некоторые пусковые воздействия, играющие роль стрессоров, развитием психического расстройства, в том числе эндогенного психического заболевания [Свердлов Л.С., Скорик А.И., Давтян С.Э. и др., 1991].
Существует представление о том, что действие стрессоров (острых и хронических) на организм вызывает реакции всех систем, соучаствующих в процессах приспособления: иммунной (иммунитет клеточный и гуморальный, специфический и неспецифический), нейрогуморальной (симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой, репродуктивной) и адаптационной (нормальные и патологические адаптационные реакции и состояния) [Лаврова Т. Н., Давыдов Д. М., 2000, Крыжановский Г. Н., 2002].
Иммунная система одной из первых реагирует на изменения внешней и внутренней среды организма и, следовательно, играет одну из основных ролей в гомеостазе. В настоящее время иммунная система рассматривается некоторыми исследователями даже как высшая и интегрирующая в иерархии регуляторных систем [Крыжановский Г Н., 2001; Хлуновский А. С., Старченко А. А., 1999; Крыжановский Г. Н. и др., 2003] и, соответственно, играющая важнейшую роль в процессах нейроиммуномодуляции [Spector N. H., 1983; Корнева Е. А., 1993].
Иерархическая организация всех регулирующих систем организма, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, обусловливают возможность аналогий в функционировании нервной и иммунной систем [Хаитов Р.М., 2000; Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров А.М., 2005; Магаева С.В., Морозов С. Г., 2005]. Не исключено, что нейропатологические и иммунопатологические синдромы имеют общие базовые механизмы; тогда всю систему биологического блока адаптации можно рассматривать через реально наблюдаемые (доступные фиксации в лабораторных тестах) нарушения иммунного гомеостаза [Коцюбинский А.П., с соавт.,2004], что позволяет оценить состояние обеспечиваемого соответствующими функциональными системами приспособительного результата [Шанин В.Ю., 1996, 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П.,1997] и его отклонение от оптимального для метаболизма уровня [Шанин В.Ю., 2003].
Поскольку в генезе психической патологии в рамках функционального диагноза существенная роль отводится биологической (возможно, генетически обусловленной) уязвимости, предрасполагающей к развитию заболевания, то в качестве косвенного признака уязвимости может рассматриваться также соматическая конституция. Говоря о соматической конституции человека, медики обычно имеют в виду его телосложение, но одним только этим конституция не исчерпывается. Высказывается мнение, что телосложение (морфофенотип) является только одной из фенотипических характеристик организма, с которой связаны и другие. В литературе есть указания, в частности, на связи морфофенотипа с характерной для индивида реактивностью и на то, что эти связи обусловливают корреляцию между конституцией и болезнью [Корнетов Н.А., 1989, 1991; Ветлугина Т.П., 2000, Zozulya A.A., 2007], а также способностью организма на основе афферентного синтеза оперативно перестраивать аппараты регуляции и мобилизовать новые эффекторы для достижения полезного приспособительного результата адекватного изменившимся условиям существования организма [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997].
В настоящее время остается неясным, каким образом иммунная система, как специализированное морфофункциональное образование, влияет на другие морфофункциональные образования – нервные, эндокринные и другие [Судаков К.В., 2003] – и как эти структуры взаимодействуют в деятельности отдельных функциональных систем и в организме в целом.
Недостаточность данных о влиянии иммунной системы в возникновении патологических систем [Крыжановский Г.Н., 1997, 2000] психических расстройств определила необходимость поиска патогенетических механизмов нарушений психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Уточнение указанных механизмов позволит расширить представления как о внутренних связях биологического блока адаптации и его связях с другими блоками функционального диагноза, так и адекватно оценить достижение целей его приспособительной деятельности (конечного приспособительного результата) [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997]. Целесообразно установить связи изменений иммунной системы с продромом, пререцидивными расстройствами, а возможно и с формами психопатологического диатеза у больных эндогенными психическими расстройствами (шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами – рубрики F20, F21, F25 и F3 по МКБ-10).
Цель работы. Определить особенности механизмов расстройств нейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами и совершенствование на этой основе принципов построения функционального диагноза, в частности, биологического блока адаптационного потенциала больных.
Задачи работы.
1. Определить соотношения клинических проявлений психопатологического диатеза со степенью подвижности иммунных процессов и уровнем нарушений нейроиммунных взаимодействий, уточнив патофизиологические механизмы нарушений иммунного статуса у больных шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами.
2. Выявить связь особенностей продромальных проявлений шизофрении («шизофреническая триада» – интенциональные расстройства, первичный аутизм, дискордантность), шизотипического и шизоаффективного расстройств с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.
3. Выявить связь особенностей продромальных проявлений аффективных расстройств («аффективная триада» – астения, эмоциональная лабильность, депрессивные эпизоды) с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.
4. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при шизофрении, шизотипическом и шизоаффективном расстройствах.
5. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при аффективных расстройствах.
6. Оценить роль структур и процессов, маркёрами которых являются нейроантигены, в развитии патогенетических механизмов нарушения нейроиммунного взаимодействия при эндогенных психических заболеваниях и у больных других исследуемых групп (нейроантигены, возможно, могут служить иммунологическими маркёрами генетической уязвимости).
7. Исследовать показатели интерферонового статуса и нарушение обмена цитокинов, как возможные иммунологические маркёры генетической уязвимости и предикторы возникновения и течения эндогенных психических заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Иммунная система в целом может быть включена в число конституциональных факторов как важное звено функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.
2. Клинико-иммунологические корреляции между конституционально-биологическими характеристиками и проявлениями психопатологического диатеза являются адекватными показателями оценки состояния биологической составляющей функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.
3. Вариабельность показателей клеточного, гуморального иммунитета и реакции сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам характеризуют стабильность и реактивность системы по соответствующим показателям, что важно для оценки её способности к адаптации (достижения конечного полезного приспособительного результата) и суждения об адаптационных возможностях биологической составляющей функционирования больных с позиции теории функциональных систем, отражающей адаптационно-компенсаторные механизмы этиопатогенеза психических расстройств.
4. Соответствующие величины показателей биологической адаптации (отражающей взаимодействие функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровня), являющейся одной из составляющих функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами, определяются среди прочих факторов нозонеспецифическими изменениями нейроиммунных взаимодействий, как на уровне врожденного и приобретенного иммунитета, так и глио-нейрональных взаимодействий, в центральной нервной системе.
5. Степень сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-1-типа) свидетельствует о патологии мембран нейронов и клеток, обеспечивающих процессы миелинизации, что приводит к нарушению трофической функции и процессов проводимости в ЦНС. Это отражает некоторые патогенетические механизмы нарушения нейроиммуноморфологических связей у больных эндогенными психическими расстройствами, наполняя конкретным содержанием биологическую составляющую функционального диагноза.
6. Соответствующие изменения показателей психонейроиммунных взаимодействий, как компонент функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза, могут служить одним из «индикаторов предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам, связанным с конституционально-биологическими особенностями индивидуума и состояниями психической дисфункции, в основном преходящими и/или не достигающими психотического уровня, и определяемыми как психопатологический диатез.
Научная новизна исследования. При помощи комплексного анализа показателей клеточного и гуморального иммунитета и исследования сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (в сравнении с нормой и внутри отдельных нозологических групп) у больных эндогенными психическими расстройствами и в группах сравнения (больные с органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом) установлено, что реактивность иммунной системы не является нозоспецифической.
Выявлено, что процесс биологической адаптации, т. е. достижение конечного полезного приспособительного результата гомеостатического уровня при конкретных формах заболеваний, обусловлен гипо- или гиперреактивностью отдельных показателей клеточной и гуморальной ветвей иммунитета и степенью сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, отражающей характер глио-нейральных взаимоотношений.
Установлено, что при эндогенных психических расстройствах высокая степень сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам является отражением деструктивных процессов в миелиновых волокнах, которые могут обусловливаться патологией биологических мембран. Эти процессы можно рассматривать как одно из звеньев патогенетических механизмов развития нарушений психонейроиммунных взаимодействий.
Показано, что иммунная система является конституциональным фактором и, наряду с другими биологическими характеристиками функциональной системы, определяет генетическую уязвимость индивидуума в отношении эндогенных психических расстройств.
Роль иммунной системы в патогенетических механизмах развития расстройств психонейроиммунного взаимодействия в рамках адаптационной модели этиопатогенеза эндогенных психозов может быть определена следующим образом: нарушение биологической адаптации, обусловленное дисрегуляцией систем нейроиммунного гомеостаза, связано с недостаточностью врожденного иммунитета, что приводит к прорыву «порога уязвимости» и появлению клинических признаков психопатологического диатеза, а недостаточность механизмов приобретенного (адаптивного) иммунитета ведёт к прорыву «порога диатеза» и появлению манифестных форм заболевания.
Практическое значение результатов исследования. Результаты работы расширяют представления о роли иммунной системы в генезе эндогенных психических расстройств, в развитии компенсаторно-адаптационных реакций и в системе функциональной диагностики данной группы расстройств.
Учёт нейроиммунных взаимодействий, как существенного компонента биологической адаптации (т. е. механизма обеспечения полезного для организма приспособительного результата), позволяет распространить найденные закономерности и на область психосоматической физиологии, что в значительной мере позволит как уточнить имеющиеся подходы к функциональному диагнозу в психиатрии, так и найти новые принципы и подходы к лечению эндогенных психических расстройств.
Сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к широкому спектру нейроспецифических антигенов (белку S-100, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам C-1-типа) свидетельствует о развитии деструктивных процессов не только на уровне миелиновых оболочек, но и на уровне нейронов и глии, что свидетельствует о наличии зон локального гипометаболизма в значимых для данного заболевания структурах, топически совпадающими со структурами, входящими в нейроиммунорегуляторный аппарат. Эти данные могут рассматриваться как один из патогенетических механизмов нарушения психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Найденные закономерности уточняют и расширяют представления о патофизиологических механизмах развития эндогенных психических расстройств и открывают новые перспективы изучения нарушений рецепторной и нейротрансмиттерной активности при психических заболеваниях.
Полученные в ходе исследования результаты подтверждают необходимость определения у больных эндогенными психическими расстройствами показателей состояния иммунной системы, которые могут служить объективным критерием сенситивности индивидуума, существующей в клинически скрытой уязвимости и проявляющейся в форме психопатологического диатеза.
Проявления психопатологического диатеза можно рассматривать как предикторы психического заболевания. Установление связей между нарушениями иммунного гомеостаза и проявлениями психопатологического диатеза позволяет говорить об иммунологических «индикаторах предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам и рассматривать иммунную систему как составную часть конституционально-биологической основы сенситивности индивидуума.
Связь между отдельными видами дисфункциональных состояний и нарушением иммунологических параметров может служить основанием не только для дифференцированного подхода в первичной психопрофилактике, но и для использования с этой целью иммунореабилитационных мероприятий.
Предложена теоретическая схема иммуномодулирующей терапии при эндогенных психических расстройствах.
Апробация и внедрение полученных результатов. Результаты исследования изложены в 39 статьях и 3 главах коллективной монографии «Шизофрения: уязвимость – диатез –стресс – заболевание».
Результаты исследования доложены на IX (2000), X (2001), XI (2002), XII (2003), XIII (2004) и XVI (2007) Всероссийских научно-практических конференциях неврологов «Нейроиммунология» (С.-Петербург, Россия) и представлены на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова (С.-Петербург, Россия, 1999), на конференции с международным участием «Свободно-радикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (С.-Петербург, Россия, 1999), на XII съезде психиатров России (Москва, 2000), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева (С.-Петербург, Россия, 2001), на V международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды» (Волгоград – Пермь, Россия, 20001), на VI международном конгрессе «Аллергология и глобальная сеть, взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, США, 2001), на VII международном конгрессе «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, Франция, 2002), на Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, Сингапур, 2002), на VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, Россия, 2006), на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (С.-Петербург, Россия, 2007).
Полученные результаты внедрены в практику отделения внебольничной психиатрии Психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева и лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Ряд теоретических положений используется в учебном процессе кафедры психиатрии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.
Структура и объём работы. Работа состоит из главной части и 4 приложений. Главная часть включает введение, 6 глав, заключение и выводы. В приложениях помещены подробности, относящиеся к процедурам получения материала, а также результаты его статистической обработки. Объём работы составляет 637 страниц компьютерного текста (474 страницы главной части и 163 страницы приложения). Основной текст занимает 408 страниц. Работа содержит 259 таблиц (55 в главной части и 204 в приложении) и 11 рисунков. Список литературы включает 576 источников (363 на русском и 213 на иностранных языках).
Роль нейроспецифических белков в психонейроиммунных взаимодействиях у больных эндогенными психическими расстройствами
Научная новизна исследования При помощи комплексного анализа показателей клеточного и гуморального иммунитета и исследования сенсибилизации иммуноцитов к ней-роспецифическим антигенам (в сравнении с нормой и внутри отдельных нозологических групп) у больных эндогенными психическими расстройствами и в группах сравнения (больные с органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом) установлено, что реактивность иммунной системы не является нозоспецифической.
Выявлено, что процесс биологической адаптации, т. е. достижение конечного полезного приспособительного результата гомеостатического уровня при конкретных нозологических формах, обусловлен гипо- или гиперреактивностью отдельных показателей клеточной и гуморальной ветвей иммунитета и степенью сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, отражающей характер глио-нейральных взаимоотношений.
Показано, что при эндогенных психических расстройствах высокая степень сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам является отражением деструктивных процессов в миелиновых волокнах, которые могут обусловливаться патологией биологических мембран. Эти процессы можно рассматривать как одно из звеньев патогенетических механизмов развития нарушений психонейроиммунных взаимодействий.
Установлено, что наличие при нейропсихических расстройствах, независимо от этиологического фактора, сходных нарушений нейроиммунных взаимодействий позволяет допустить общность компенсаторно-адаптационных механизмов и применять общие алгоритмы диагностики, ле 21 чения и профилактики, разработанные для вторичных иммунодефицитных состояний у больных эндогенными психическими расстройствами. Показано, что иммунная система является конституциональным фактором и наряду с другими биологическими характеристиками функциональной системы определяет генетическую уязвимость индивидуума в отношении эндогенных психических расстройств.
Роль иммунной системы в патогенетических механизмах развития расстройств психонеироиммунного взаимодействия в рамках адаптационной модели этиопатогенеза эндогенных психозов может быть определена следующим образом: нарушение биологической адаптации, обусловленное дис-регуляцией систем неироиммунного гомеостаза, связано с недостаточностью врожденного иммунитета, что приводит к прорыву «порога уязвимости» и появлению клинических признаков психопатологического диатеза, а недостаточность механизмов приобретенного (адаптивного) иммунитета ведёт к прорыву «порога диатеза» и появлению манифестных форм заболевания.
Практическое значение результатов работы Результаты работы расширяют представления о роли иммунной системы в генезе эндогенных психических расстройств, в развитии компенсаторно-адаптационных реакций и в системе функциональной диагностики данной группы расстройств.
Учёт нейроиммунных взаимодействий, как существенного компонента биологической адаптации (т. е. механизма обеспечения полезного для организма приспособительного результата), позволяет распространить найденные закономерности и на область психосоматической физиологии, что в значи-1 тельной мере позволит как уточнить имеющиеся подходы к функциональному диагнозу в психиатрии, так и найти новые принципы и подходы к лечению эндогенных психических расстройств. Сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к широкому спектру нейроспецифических антигенов (белку S-100, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам С-1-типа) свидетельствует о развитии деструктивных процессов не только на уровне миелиновых оболочек, но и на уровне нейронов и глии, что свидетельствует о наличии зон локального гипометабо-лизма в значимых для данного заболевания структурах, топически совпадающими со структурами, входящими в нейроиммунорегуляторный аппарат. Эти данные могут рассматриваться как один из патогенетических механизмов нарушения психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Найденные закономерности уточняют и расширяют представления о патофизиологических механизмах развития эндогенных психических расстройств и открывают новые перспективы изучения нарушений рецепторной и нейротрансмиттерной активности при психических заболеваниях.
Полученные в ходе исследования результаты подтверждают необходимость определения у больных эндогенными психическими расстройствами показателей состояния иммунной системы, которые могут служить объективным критерием сенситивности индивидуума, существующей в клинически скрытой уязвимости и проявляющейся в форме психопатологического диатеза.
Проявления психопатологического диатеза можно рассматривать как предикторы психического заболевания. Установление связей между нарушениями иммунного гомеостаза и проявлениями психопатологического диатеза позволяет говорить об иммунологических «индикаторах предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам и рассматривать иммунную систему как составную часть конституционально-биологической основы сенситивности индивидуума.
Связь между отдельными видами дисфункциональных состояний и нарушением иммунологических параметров может служить основанием не только для дифференцированного подхода в первичной психопрофилактике, но и для использования с этой целью иммунореабилитационных мероприятий.
Предложена теоретическая схема иммуномодулирующей терапии при эндогенных психических расстройствах. Апробация и внедрение полученных результатов Результаты исследования изложены в 39 статьях и 3 главах коллективной монографии «Шизофрения: уязвимость - диатез -стресс - заболевание». Результаты исследования доложены и представлены на IX (2000), X (2001), XI (2002), XII (2003), XIII (2004), XVI (2007) Всероссийских научно-практических конференциях неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, Россия), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия, 1999), на конференции с международным участием «Свободно-радикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, Россия, 1999), на XII съезде психиатров России (Москва, 2000), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева (Санкт-Петербург, Россия, 2001), на V международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды» (Волгоград - Пермь, Россия, 2001), на VI международном конгрессе «Аллергология и глобальная сеть, взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, -США, 2001), на VII международном конгрессе «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, Франция, 2002), на Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, Сингапур, 2002), на VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Россия, Москва, 2006), на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Россия, Санкт-Петербург, 2007).
Полученные результаты внедрены в практику отделения внебольнич-ной психиатрии Психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева и лаборатории нейроиммунологии института Мозга РАМН. Ряд теоретических положений используется в учебном процессе кафедры психиатрии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.
Иммунологические методы исследования
Для того чтобы начался процесс антителообразования, антиген должен подействовать на иммунокомпетентную клетку. В самом процессе образования антител различают адаптивную фазу, соответствующую специфической перестройке биосинтеза глобулинов в клетках продуцентах под влиянием антигенной информации, и продуктивную фазу образования антител, с высвобождением последних, вероятно путем клазмоцитоза. Возможно, что выход антител в кровоток следует рассматривать как третий этап иммуногенеза (Здродовский П. Ф., 1962).
Образование антител - одно из проявлений защитной реакции организма, возникающей в ответ на антигенное раздражение и направленное на сохранение постоянства его внутренней среды (гомеостаза). Наряду с сенсибилизированными лимфоцитами, антитела придают избирательный характер действию защитных сил организма в отношении чужеродного антигена. Благодаря способности вырабатывать антитела, преимущественно взаимодействующие только с тем антигеном, который выступает в роли причинного фактора, защитный ответ организма становится дифференцированным (специфическим), и тем самым организм приобретает состояние специфической невосприимчивости [Здродовский П. Ф., 1962; Фролов Е. П., 1974].
Проведенные исследования позволяют объективно обосновать нейрогуморальную регуляцию образования антител в пределах гипоталамо-гипо-физ-адренокортикальной системы (под общим контролем коры головного мозга) как частный случай белкового синтеза, лишь специфически видоизмененного под влиянием антигенной информации, воздействующей на биосинтез глобулинов в клетках-продуцентах [Здродовский П. Ф., 1962]. Как известно, гипофиз - адренокортикальная система образуют с гипоталамусом физиологически интегрированную гипоталамо-гипофизарную-адренокорти-кальную систему, которая в свою очередь контролируется корой головного мозга. Очевидно, нейрогуморальная система играет универсальную роль в гомеостазе организма. Если гипоталамо-гипофиз-адренокортикальная система контролирует продукцию антител в иммунизированном организме, очевидно, различные факторы, угнетающие эту систему, могут в свою очередь влиять на иммунологические процессы [Здродовский П. Ф., 1962; Корне-ва Е. А., Хай Л. М., 1963, Плецитный Д. Ф., Магаева С. В., 1970; Сааков Б. А., Поляк А. И., Зотова В. В, 1971 а, б; Фролов Е. П., 1974; Крыжановский Г. Н., МагаеваС. В., 2000; 2001; Семке В. Я, ВетлугинаТ. П., Невидимова Т. П. и др., 2003; Vartanyan М. Е., Kolyaskina G. I., 1987; Stein М., Schaivai R. С, Lupparello Т., 1969; Macris N. Т., Schaivai R. С, Camerino M. S., 1970; Hur-vvitz E. L., Morgenstern H., 2001, Leonard В. E., 2001].
Первые сообщения об изменении уровня специфических плазменных белков - иммуноглобулинов у больных шизофренией относятся к началу 60-х годов [Fessel W. J., 1962; Solomon G. F., Moos R. H., 1964]. Исследования Heath R. G., Kruppl.M. [1967]; Heath R. G., Krupp I. M., ByersL. W., et al. [1967a,b]; Heath R. G., McCarron K. L., O Neil С. E. [1989], Solomon G. F., Allansmith M., McClellan B. et al. [1969] позволили высказать гипотезу о том, что измененные антигены или антитела присутствуют в крови больных шизофренией. Эти находки позволили предположить наличие гипотетической инфекции или аутоиммунного процесса у больных шизофренией. Впоследствии наличие аутоиммунного процесса при психической патологии было подтверждено многочисленными исследованиями [Назаров Л. Ф., 1962; Семенов С. Ф., Глебов В. С, Чу приков А. П., 1969; Семенов С. Ф., Чупри-ков А. П., Шапиро Ф. Я., 1971; Семенов С. Ф., 1977; Семенов С. Ф., Семенова К. А.., 1984; Наджаров Р. А., 1969; Коляскина Г. И., Кушнер С. Г., 1969, 1971; Коляскина Г. И., Чаненко И. М., 1970; Коляскина Г. И., 1972; Кушнер С. Г., Орлова Е. Н., 1977; Кушнер С. Г. Мазина Т. П., 1980; Кушнер С. Г., Секирина, Т. П., 1988; Кушнер С. Г., Коляскнна Г. И., Цуцульковская М. Я. И др., 1988; Солнцева Е. И., Коробцов Г. И., 1976; Лидеман Р. Р., 1976; Домаш-неваИ. В. 1977; Фетисова Т. К., 1978; Селезнев С. Б., 1993; Карась И. Ю., Кармышева В. Я., Васильева О. А., 1985; Карась И. Ю., Казимирчук В. Е., Бычкова Н. Г., 1989; Крыжановский Г. И., Магаева С. В., 2000; Малафеева Э. В., АбайтоваН. Е., Манучарян Ю. Г. и др., 2000; Asherson G. L., 1967; RuppC, 1968; Vasiljeva О. A., Vetlugina Т. P., Libikova Н. et al., 1978; De-LisiL. Е, Weber R. J., Pert С. В., 1985; DeLisi L. E., 1986; Pulkkinen E., 1977, 1979; Waltrip R. W., Carrigan D. R., Carpenter W. T, 1990; Solomon G. F., 1993; Muller N., Riedel M, Gruber R. et al., 2000].
В последующем были проведены исследования по изучению уровня основных иммуноглобулинов в зависимости от фазы и типа течения психоза [Semenov S. F., 1968; Семенов С. Ф., Глебов В. С, Чуприков А. П., 1969; Семенов С. Ф., Чуприков А.П., Шапиро Ф. Я., 1971; Стукалова Л. А., Зем-сков М. В., 1972; Малафеева Э. В., Абайтова Н. Е., Манучарян Ю. Г. и др., 2000; Стойменов И. А, 1969; Стамболиев П. Н., 1970; Solomon G. F., Allansmith М., McClellan В. et al., 1969; Amkraut A., Solomon G. F., Allansmith M. et al., 1973; Strahilevitz M, Davis S. D., 1970; Durell J., Archer E.G., 1976; DeLisi L. E, 1978; Pulkkinen E., 1979; Waltrip R. W., Carrigan D. R., Carpenter W. T, 1990; Muller N., Riedel M, Gruber R. et al., 2000].
После работ Fessel W. J. [1962]; Solomon G. F., Moos R. H. [1964] в научных публикациях стали появляться сообщения о связи основных иммуноглобулинов (Ig A, Ig G и Ig М) с обострением, динамикой и прогнозом лечения больных шизофренией. За 15 лет после опубликования работ Fessel W. J., как указывает Pulkkinen Е. [1979], не смотря на то что в научной литературе появилось много данных об изменении сывороточных иммуноглобулинов при шизофрении, все они не объясняют характер наблюдаемых изменений, что может быть связано с большим разбросом данных и трудностью верификации, получаемых данных. К настоящему времени имеются данные не только об изменении концентрации сывороточных иммуноглобулинов G, А, М и D [Секирина Т. П., Иванушкин А. М., Абрамова Л. И., 1987; Ветлугина Т. П., 1991; Семке В. Я, ВетлугинаТ. П., Невидимова Т. П. и др., 2003; Heat R. G., Krupp I. М., 1966; Bock Е., Week В., Rafaelson О. J., 1970; AmkrautA., Solomon G. F., Allans-mithB. et al, 1973; PulkkinenE. 1977; TorreyE. F, Peterson M. R., Bran-nonW. L. et al., 1978; PandeyR. S., Gupta A. K., Chaturvedi U. C, 1981; DiLisi L. R, Waytt R. J, 1982; Heart R. G., McCannon K. L., O Neil С. E., 1989], но и попытки на основании этих данных сделать, как краткосрочные, так и долгосрочные прогнозы у больных шизофренией [Pulkkinen Е. 1977].
Solomon G. F с соавторами [1969] указывают на существенное повышение концентрации иммуноглобулинов М и G (Ig М и Ig А) в сыворотке крови у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой. В данном исследовании существенных различий в концентрации исследуемых иммуноглобулинов у больных, страдающих шизофренией и другими психическими заболеваниями, обнаружено не было. Эти данные были подтверждены исследованиями Strahilevitz М, Davis D. [1970], которые показали повышение концентрации сывороточных Ig G, Ig М, Ig А у больных шизофренией по сравнению с контролем, но статистически значимых различий между больными шизофренией и другими психическими расстройствами обнаружено не было. Повышение уровня Ig А у психически больных в клинической картине болезни, которых преобладала тревога, обнаружено в исследовании Неп-drie Н. С, Parakevas F., Varsamis J. [1972].
Продромальные явления и их связь с параметрами иммунного гомеостаза
Исслеледуемые интерлейкины (IL-4, IL-6, IL-8) обнаружили отрицательные корреляции с наследственностью. Этот факт может быть интерпретирован следующим образом. Так IL-4 вырабатывается в основном Т-клетками: усиливает пролиферацию В-клеток и стимулирует синтез иммуноглобулинов [Finkleman F., Holmes J. 1990, цит. по Демина Т. Л, Гусев Е. И, Бойко A.M. и др., 1997; Фрейдлин И. С, 1998; Плейфер Дж., 1999; Змуш-ко Е. PL, Белозеров Е. С, Митин Ю. А, 2001; Кветной И. М., Ярилин А. А., Полякова В. О. и др., 2005]. Основные иммунорегуляторные влияния IL-6 связаны с усилением продукции иммуноглобулинов В-клетками и усилением пролиферации Т-клеток [Romagnani S., 1989 цит. по Демина Т. Л, Гусев Е. И, Бойко А. М. и др., 1997; Фрейдлин И. С, 1998; Змушко Е. И., Белозеров Е. С, Митин Ю. А, 2001; Кветной И. М., Ярилин А. А., Полякова В. О. и др., 2005].
IL-8, являясь одним из основных провоспалительных цитокинов [Фрейдлин И. С, 1998; Столяров И. Д., Осетров Б. А., 2002], стимулирует хемотаксис для нейтрофилов и субпопуляций Т-лимфоцитов, базофилов [Фрейдлин И. С, 1998; Змушко Е. И., Белозеров Е. С, Митин Ю. А, 2001], секрецию гистамина базофилами [Фрейдлин И. С, 1998]. Таким образом, указанные интерлейкины, наряду с другими, и комплементарные им рецепторы на поверхности клеток являются важными элементами в специфическом иммунном ответе (клеточном и гуморальном) [Столяров И. Д., Осетров Б. А., 2002], т.е. участвуют в приобретённом (адаптивном) иммунитете [Щербакова И. В, Клюшник Т. П., 2005], который основан на свойствах Т-и В-лимфоцитов (клеточный компонент) избирательно отвечать на чужеродные антигены с формированием специфической иммунной памяти и способа реагирования, одним из которых является выработка антител (гуморальный компонент) [Щербакова И. В, Сиряченко Т. М., Сарманова 3. В. и др., 2005].
Отрицательная корреляция (по непараметрическим критериям) была обнаружена между наследственностью и резервным коэффициентом НСТ-теста (РК). РК представляет собой соотношение НСТ-теста стимулированиего к НСТ-тесту базальному, являясь одной из характеристик окислительно-востановительных процессов в лимфоцитах. Данная отрицательная корреляция может быть объяснена тем, что при некоторых патологических процессах отмечается изменение уровня базального НСТ-теста и соответствующее изменение РК. Таким образом, изменение этого коэффициента обусловливается наличием какой-либо патологии и непосредственно не связано с наследственностью.
Наследственность отрицательно коррелирует (по параметрическим критериям) с основным белком миелина (ОБМ). Основная функция ОБМ в организме это поддержание целостности миелина в ЦНС и на периферии (Березин В. А., Велик Я. В., 1990). Соответственно, развертывание реакции гиперчувствительности лимфоцитов к ОБМ свидетельствует о том, что аутоиммунная реакция сопровождается разрушением оболочек аксонов и глиаль-ных клеток [Столяров И. Д., Осетров Б. А., 2002], в частности олигодендро-цитов и шванновских клеток [Бабич Г. Н., Белопасов В. В., 2003]. Поскольку реакции гиперсенсибилизации является маркёром патологического (аутоиммунного) процесса в ЦНС, этим и объясняется отрицательная корреляция с наследственностью.
Подробный анализ корреляционных связей между конституцией и иммунологическими параметрами может быть представлен следующим образом.
Корреляционные связи (по параметрическим критериям) были получены между конституцией и базальным НСТ-тестом. Конституция оценивалась как астеническая, нормостеническая и гиперстеническая (вариантам конституции присваивались условные баллы - 1, 2, 3 соответственно). НСТ-базальный имеет положительную связь с астеническим вариантом конституции и отрицательную с гиперстеническим. Поскольку НСТ-базальный, как показатель функциональной активности нейтрофилов, может являться одним из параметров оценки функционирования клеточного компонента врожден 118 ного иммунитета, то можно считать, что данный результат подтверждает связь конституции с параметрами врожденного иммунитета.
Отрицательная связь (по параметрическим критериям) была получена между параметрами конституции и иммуноглобулином G (IgG). Выработка соответствующих иммуноглобулинов представляет собой гуморальную реакцию приобретенного (адаптивного) иммунитета, который является анти-гензависимым (специфическим) и основан на свойствах лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные антигены с образованием специфической иммунной памяти и способа реагирования [Щербакова И. В., Клюшник Т. П., 2005; Щербакова И. В., Сиряченко Т. М., Сарманова 3. В., 2005]. Таким образом, выработка соответствующих иммуноглобулинов определяется антигенной реакцией и практически не зависит от физической конституции. Однако, теоретически можно предположить, что снижение гуморальных реакций (выработка IgG) в определённой степени может обусловливаться астенической конституцией.
Корреляционная связь отрицательная между параметрами конституции и циркулирующим интерфероном в крови, так называемым «сывороточным» интерфероном (IFN-s), и положительная (по параметрическим критериям) со способностью лейкоцитов продуцировать интерферон а/р (IFN-а/р) и интерферон у (IFN-y) при стимуляции in vitro, объясняется тем, что сниженная способность лимфоцитов больных эндогенными психическими расстройствами к выработке IFN-a и IFN-y сопровождается, как правило, высоким уровнем «сывороточного» интерферона [Найденова Н. Н., 1986].
Сравнение реактивности (вариабельности) иммунной системы у больных разными формами шизофрении
Сравнение показателей иммунного гомеостаза у больных с рассматриваемыми патологиями позволяет сделать следующее заключение. Однотипный характер нарушений иммунного гомеостаза у больных шизофренией и аффективной патологией подтверждает на биологическом уровне правомочность объединения данных нозологических единиц в группу эндогенных психических расстройств.
Сходство изменений показателей иммунного гомеостаза отражает общность патофизиологических механизмов активации приобретенного и врожденного иммунитета при шизофрении и эндогенных аффективных расстройствах, отражая динамику перехода от pathos к nosos [Снежневский А. В., 1972].
Однотипный характер изменений показателей иммунной системы у больных шизофренией, аффективной патологией и органическим поражением головного мозга опровергает существующее ещё до настоящего времени мнение, что эндогенные психические расстройства представляют собой функциональные заболевания головного мозга.
Выявленные тенденции в изменениях показателей иммунного гомеостаза при эндогенных психических расстройствах и органической патологии головного мозга наблюдаются и у больных рассеянным склерозом, при котором иммунопатологический компонент выражен в значительно большей степени.
Однонаправленный характер изменений по ряду нейроантигенов при психической патологии и при рассеянном склерозе, который в настоящее время считается заболеванием с доказанным аутоиммунным механизмом патогенеза [Завалишин И. А., Захарова М. Н., АскароваЛ. Ш. и др., 1997; Гусев Е. И., Судомина М. А., Бойко А. Н. и др., 1997; Завалишин И. А., Шмидт Т. Е., ЯхноН. Н. И др., 2001; Столяров И. Д., Осетров Б. А.,2002; Бойко А. Н., Жученко Т. Д., Гусев Е. И., 2002], свидетельствует о наличии аутоиммунного компонента как при органической патологии головного мозга, так при эндогенных психических расстройствах.
В обсуждении результатов хотелось бы остановиться и на рассмотрении изменений отдельных показателей иммунитета. Так, например, разноплановая тенденция такого показателя как иммунорегуляторныи индекс (CD 4+/CD 8+) при эндогенных психических расстройствах и органической патологии головного мозга (тенденция к повышению) и рассеянном склерозе (тенденция к снижению) может иметь значение в формировании качества и длительности ремиссии. Однако этот показатель не может являться чётким практическим критерием, поскольку и рассеянный склероз характеризуется непредсказуемым течением не только в плане возникновения обострений, но и в отношении формирования ремиссий [Завалишин И. А., Шмидт Т. Е., ЯхноН.Н.идр.,2001].
Была рассмотрена функциональная активность иммунокомпетентных клеток, в частности нейтрофилов, которые являются главным клеточным компонентом врожденного иммунитета [Щербакова И. В., Сиряченко Т. М., МазаеваНА. и др., 2003; Щербакова И. В., Клюшник Т.П., 2005]. Функциональная активность нейтрофилов может измеряться фагоцитарной активностью (ФА) и по фагоцитарному индексу (ФИ) [Кушнер С. Г., Коляскина Г. И., КаледаВ. Г. и др., 2000]. ФА и ФИ определяют поглотительную способность нейтрофилов, которая может нарушаться при ряде острых и хронических, в том числе и аутоиммунных заболеваниях [Столяров И. Д., 1999]. В ряде исследований фагоцитарной активности у больных шизофренией было отмечено статистически значимое снижение количества активных клеток по сравнению с контролем [Кушнер С. Г., Коляскина Г. И., Каледа В. Г. и др., 2000; Коляскина Г. И., Секирина Т. П., Андросова Л. В. и др., 2004], при этом низкий процент фагоцитоза сопровождался повышением способности каждой клетки поглощать латексные частицы, т. е повышением фагоцитарного индекса [Коляскина Г. И., Секирина Т. П., Андросова Л. В. и др., 2004].
В работе функциональная активность нейтрофилов измерялась по тесту восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). НСТ-тест основан на способности восстановления поглощенного фагоцитом растворимого красителя нитросинего тетразолия в нерастворимый диформазан под влиянием супероксидного анионрадикала, образующегося при так называемом «респираторном взрыве» [Столяров И. Д., 1999; Столяров И. Д., Осетров Б. А.,2002; Маянский А. Н., 2003; Щербакова И. В., Клюшник Т. П., 2005]. При использовании НСТ-теста по данным Щербаковой И. В. [2000] увеличивается число активных клеток (образующих оксиданты) в остром приступе шизофрении, увеличение составило 50% против 30 — 40% у здоровых [Щербакова И. В., Клюшник Т. П., 2005]. Аналогичные результаты были получены и в работах иностранных авторов [SirotaP. с соавт., 2003, цит. по Щербакова И. В., Клюшник Т. П., 2005], которые указывают на статистически значимое нарастание продукции супероксидного аниона у больных шизофренией по сравнению с контролем.
Тогда, с точки зрения адаптационной модели этиопатогенеза эндогенных психозов, активация врожденного иммунитета (показатели функциональной активности нейтрофилов по НСТ-тесту базальному, полученные в группах исследуемых больных эндогенными психическими расстройствами) может свидетельствовать о «запуске» иммунных механизмов в развитии адаптационно-приспособительных реакций [Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А. П., СкорикА. И. Аксенова И. О., Бутома Б. Г. и др., 2004].
При этом тенденция к снижению показателей стимулированного НСТ-теста, полученная в рассматриваемых группах больных, может объясняться тем, что клетки уже находятся в активированном состоянии и излишняя стимуляция может приводить к уменьшению числа клеток, генерирующих цитотоксические оксиданты (супероксидный анион и другие).
Мишенью высокотоксичных продуктов, образуемых при «респираторном взрыве» могут стать собственные клетки организма, в связи с чем можно предполагать участие свободных радикалов в этиопатогенезе шизофрении на что указывалось ранее в работе А. Н. Маянского [2003] и не противоречит позиции М. Г. Узбекова и Э. Ю. Мишожник [2000] о развитии синдрома неспецифической эндогенной интоксикации как патогенетического механизма при развитии эндогенных психических расстройств.
По литературным данным иммунопатологический процесс является типовым патологическим процессом в нервной системе [Крыжановский Г. Н., МагаеваС. В., 1998, 2001, 2002; Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макарове. В., 2003; Столяров И. Д., Огурцов Р. П., Петров А. М., 2005]. Такое положение нашло отражение в данной работе. Так проведённое исследование изменений показателей состояния иммунной системы у больных шизофренией, эндогенными аффективными расстройствами, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом по сравнению с нормой указывает на однотипность изменений иммунной системы при всех рассматриваемых патологиях.
