Содержание к диссертации
Стр.
Введение 4
ГЛАВА I. Обзор литературы. Характеристика функций надсегментарного отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и нейроиммунного взаимодействия у здоровых и больных аллергическими, аутоиммунными заболеваниями, вторичным иммунодефицитом
I. 1. Характеристика функций иммунной системы и надсегментарного
отдела ВНС у здоровых людей, в том числе: 15
1.1.1. взаимодействие надсегментарного отдела ВНС с первичными
и вторичными лимфоидными органами 16
нейроиммунные аспекты психоэмоциональных реакций 23
цикл сон-бодрствование как нейроиммунный феномен 26
1.2. Характеристика изменений функций иммунной и вегетативной
нервной систем у больных с различными видами иммунопатологических
процессов, в том числе 33
у больных аллергическими заболеваниями 33
у больных ревматоидным артритом 56
у больных вторичным иммунодефицитом на фоне инфекции
вируса простого герпеса и хронического бронхита 64
1.3. Характеристика функций иммунной системы у больных у
больных с патологией надсегментарного отдела ВНС 76
1.4. Клинико-иммунологическая эффективность применения медикамен
тозных средств, корригирующих функции ВНС у больных с иммунопато
логическими состояниями и вегетативными нарушениями 79
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
II. 1. Общая характеристика больных 85
II.2. Методы клинико-инструментальной оценки функций
надсегментарного отдела ВНС 87
Н.З. Методы количественной и функциональной оценки субпопуляций
лимфоидных клеток и моноцитов периферической крови 91
ІІ.4. Математические методы обработки 92
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 94
III. 1.Характеристика функции надсегментарного отдела ВНС, особенностей психоэмоционального статуса и цикла сон-бодрствование у больных аллергическими, аутоиммунными заболеваниями
и вторичным иммунодефицитом 94
Ш.2. Особенности формирования синдрома вегетативной дистонии (СВД) у больных с разной степенью тяжести течения некоторых
нозологических форм иммунопатологии 110
III.3. Характеристика содержания и функциональных свойств
иммунокомпетентных клеток периферической крови у больных
с различными нозологическими формами иммунопатологии в сочетании с
СВД, психоэмоциональными нарушениями и расстройствами цикла сон-
бодрствование 117
Ш.4. Выделение и характеристика нейроиммунных вариантов иммунопатологических заболеваний на примере больных аутоиммунными,
аллергическими заболеваниями и вторичным иммунодефицитом 151
Ш.5. Изучение количественных, функциональных характеристик иммунной системы и функций надсегментарного отдела ВНС
у больных невротическими расстройствами 161
Ш.6. Оценка клинико-иммунологической эффективности применения гормона эпифиза мелатонина в комплексной терапии аллергических
заболеваний и невротических расстройств 171
Глава IV-Обсуждение полученных результатов 194
Заключение 222
Выводы 225
Список использованной литературы 228
Приложение 261
Введение к работе
Актуальность темы
Иммунная и нервная системы являются главными адаптивными системами организма [78]. В течение иммунного ответа структуры нервной и иммунной систем взаимодействуют посредством цитокинов, нейромедиаторов и пр., этот феномен лежит в основе поддержания постоянства внутренней среды организма [12, 98]. Одним из наиболее важных функциональных отделов нервной системы является вегетативная нервная система (ВНС). Работа ВНС осуществляется по принципу отрицательной обратной связи с участием множества сегментарных афферентных нервных волокон, осуществляющих взаимодействие структур иммунной системы и надсегментарных отделов ВНС в гипоталамусе и продолговатом мозге [117]. Эти центры контролируют работу сегментарного отдела ВНС, который анатомически подразделяется на два отдела: симпатический и парасимпатический [7]. Органы иммунной системы иннерви-руются обоими отделами, которые в основном имеют противоположный характер влияния. Баланс активности симпатических и парасимпатических воздействий лежит в основе нормальной деятельности не только структур иммунной системы, но и других соматических органов [96].
Интегративная активность надсегментарных отделов ВНС в физиологических условиях не имеет клинических последствий. Однако при большинстве острых и хронических заболеваний человека наблюдаются изменения вегетативного тонуса и формируются нарушения вегетативного обеспечения физической и эмоциональной деятельности человека [46], характеризующиеся разнообразными клиническими признаками, объединенными понятием синдром вегетативной дистонии (СВД). Как показывают многочисленные эпидемиологические исследования, СВД, начиная с пубертантного возраста, встречается у 25-80% обследованных [7]. Широкая распространенность вегетативной дисфункции среди населения очевидна, в том числе и людей, считающих себя практически здоровыми. Значима роль ВНС при патологии. Практически нет
5 таких форм, в развитии и течении которых не встречались бы вегетативные нарушения. В одних случаях они доминируют в клинических проявлениях заболевания, а в других они скромно представлены в субъективной картине болезни [7]. Еще одной особенностью СВД является его толерантность к коррекции медикаментозными препаратами [15]. Возможно, что в основе малой терапевтической эффективности вегетативных расстройств лежит неполнота наших представлений о вегетативных нарушениях.
Учитывая экспериментальные и клинические данные о двунаправленных связях иммунной и вегетативной нервной систем в физиологических и ряде патофизиологических состояний [1, 117] можно предполагать, что патологические изменения в рамках иммунной системы приводят к нарушению активности ВНС, характеризующейся СВД, а формирование клинических признаков вегетативных расстройств может сопровождаться дисфункцией иммунной системы. Отсюда необходимость изучения функций ВНС у больных иммунопатологическими заболеваниями и функций иммунной системы у больных с патологией нервной системы. Полученные данные будут способствовать отработке новых протоколов лечения неироиммуннои патологии с использованием препаратов, обладающих комбинированным воздействием на функции иммунной и вегетативной систем. Одним из средств выбора коррекции сочетанных нарушений иммунной и вегетативной систем может быть гормон эпифиза ме-латонин, обладющий широким спектром биологической активности, включая иммуномодулирующую и вегетропную активность [225].
Решение вышеперечисленных вопросов позволит выбрать адекватную тактику ведения обследуемого контингента больных с сочетанными иммунными и вегетативными расстройствами и повысить эффективность терапии как иммунопатологических заболеваний, так и заболеваний нервной системы.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилась характеристика состояния иммунной системы и надсегментарного отдела ВНС у больных аутоиммунными и ал-
лергическими заболеваниями и приобретенными иммунодефицитами, выделение нейроиммунных вариантов болезни при этих формах патологии, разработка новых методов диагностики и лечения некоторых форм иммунопатологических заболеваний.
В соответствии с целью исследования решались следующие задачи:
Оценить функцию надсегментарного отдела ВНС, частоту развития психоэмоциональных нарушений, расстройств цикла сон-бодрствование у больных с аллергическими, аутоиммунными заболеваниями и вторичным иммунодефицитом.
Определить особенности формирования СВД у больных с разной тяжестью течения некоторых нозологических форм аллергических, аутоиммунных заболеваний и вторичным иммунодефицитом.
Изучить количественные и функциональные характеристики иммунной системы у больных с аллергическими, аутоиммунными заболеваниями, вторичным иммунодефицитом в сочетании с СВД, психоэмоциональными нарушениями и расстройствами цикла сон-бодрствование.
Выделить и охарактеризовать нейроиммунные варианты иммунопатологических заболеваний на примере больных аллергическими, аутоиммунными заболеваниями и вторичным иммунодефицитом.
Изучить количественные и функциональные характеристики иммунной системы и функцию надсегментарного отдела ВНС у больных невротическими расстройствами.
Оценить клинико-иммунологическую эффективность применения гормона эпифиза мелатонина в комплексной терапии аллергических заболеваний и невротических расстройств.
Научная новизна результатов исследования
Научная новизна результатов работы заключается в том, что впервые на основании детального комплексного изучения функций надсегментарного отдела ВНС, включая оценку психоэмоционального статуса и цикла сон- бодрство-
7 вание показано, что у 50% больных иммунопатологией выявляется нарушение функции надсегментарного отдела ВНС, клинически характеризующееся СВД, который при каждой нозологии имеет особенности состояния иммунной системы, клинико-инструментальной картины вегетативных нарушений и ассоциирован с психоэмоциональными расстройствами и нарушением цикла сон-бодрствование.
Впервые установлена взаимосвязь СВД со степенью тяжести ряда иммунопатологических заболеваний. Показано, что достоверно чаще СВД сочетается при аллергической патологии: со средней и тяжелой степенью тяжести бронхиальной астмы, легкой и тяжелой степенью тяжести атопического дерматита; при вторичном иммунодефиците: с легкой и средней степенью тяжести хронического бронхита.
Впервые проведено сравнительное изучение характеристики цикла сон-бодрствование у больных с разными вариантами иммунопатологии. Установлено, что наибольшая частота нарушений цикла сон-бодрствование отмечается у больных ревматоидным артритом (РА), преобладают нарушения по типу ин-сомнии, в то же время нарушения бодрствования чаще у больных с вторичным иммунодефицитом, особенно в группе больных хроническим бронхитом (ХБ). Показано взаимосвязь характера нарушений цикла сон-бодрствование с рядом параметров количественных и функциональных характеристик иммунной системы, отличающаяся при различных формах иммунопатологиии.
Впервые выявлено, что у больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом, хроническим бронхитом и инфекцией ВПГ клинические проявления СВД формируются на фоне иммунодепрессии по ряду показателей количественных и функциональных характеристик иммунной системы, преимущественно касающихся Т-лимфоцитов и макрофагов периферической крови, отличающиеся разнородностью лабораторной картины в зависимости от парасимпатической и симпатической направленности функциональной активности ВНС.
8 Впервые показано, что у больных аллергическими, аутоиммунными заболеваниями и вторичным иммунодефицитом формируются нейроимунные варианты болезни, характеризующиеся гетерогенностью клинических проявлений СВД и показателей количественных, функциональных характеристик иммунной системы в зависимости от типа иммунопатологии. Утяжеление клинической картины бронхиальной астмы в сочетании с СВД связано с нарушениями цикла сна, тревожным расстройством, снижением содержания CD8+ Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов периферической крови, увеличением содержания иммуноглобулина класса Е. Уменьшение степени выраженности хронического бронхита в сочетании с СВД ассоциировано с нарушениями цикла сон-бодрствование, эмоциональными нарушениями, снижением содержания CD3+ Т-лимфоцитов, снижением содержания иммуноглобулина класса М.
Впервые зарегистрировано, что СВД у больных невротическими расстройствами сопряжен с увеличением продукции ИЛ-4 и снижением функции эффекторов ГЗТ. Течение СВД на фоне неврозов может сопровождаться сочетанны-ми изменениями функции надсегментарного отдела ВНС, лабораторными признаками иммунодепрессии, преимущественно характеризующимися снижением количества, функциональной активности Т-лимфоцитов и макрофагов периферической крови.
Впервые установлено, что применение синтетических аналогов гормона эпифиза МЛТ у больных СВД на фоне невротических расстройств характеризуется клинико-иммунологической эффективность, связанной с восстановлением баланса продукции IL-4 и IFN-y, усилением функции фагоцитирующих клеток, увеличением содержания Т-лимфоцитов периферической крови наряду со снижением клинических проявлений СВД.
Впервые показано, что одним из средств терапии сочетанных нарушений функций иммунной системы и надсегментарного отдела ВНС у больных аллергическими заболеваниями может быть гормон эпифиза МЛТ, обладающий положительными вегетотропными и иммуномодулирующими эффектами, кор-
9 релирующими со снижением тяжести клинических проявлений бронхиальной астмы и атопического дерматита.
Научно-практическая значимость работы
Научная значимость выполненной работы заключается в формулировании и разработке нового направления исследований: клинической неироиммунологии надсегментарных вегетативных нарушений. Выявление функциональной патологии надсегментарного отдела ВНС, характеризующейся синдромом вегетативной дистонии (СВД) при иммунопатологических заболеваниях, сопряженности СВД с тяжестью течения ряда нозологических форм иммунопатологии позволяет с новых позиций подойти к рассмотрению патогенеза, диагностике и лечению иммунопатологических заболеваний. Полученные данные о сочетан-ности нарушений иммунной и вегетативной нервной систем у больных невротическими расстройствами дают ранее неизвестное представление о СВД как форме комбинированной патологии нервной и иммунной систем, что раскрывает новые возможности для терапии надсегментарных вегетативных нарушений. В свою очередь, зарегистрированные клинико-иммунологические эффекты применения синтетического аналога гормона эпифиза МЛТ открывают новые перспективы сочетанного воздействия на функции иммунной и вегетативной нервной систем в терапии клинических проявлений иммунопатологических и неврологических заболеваний.
Практическое значение проведенной работы заключается в уточнении перечня диагностических (тестирование функций надсегментарного отдела ВНС и иммунной системы) и лечебных мероприятий (применение гормона эпифиза МЛТ) при обследовании и ведении больных с иммунопатологическими заболеваниями и СВД на фоне невротических расстройств, что позволит улучшить клинические исходы этих заболеваний.
На основании работы показано, что у больных аллергическими, аутоиммунными заболеваниями и вторичным иммунодефицитом формируются нарушения функции надсегментарного отдела ВНС, клинически характеризующиеся
10 СВД. Поэтому для оценки клинической картины бронхиальной астмы, ато-пического дерматита, ревматоидного артрита, инфекции вируса простого герпеса и хронического бронхита в условиях специализированных отделений стационаров следует проводить исследование функций надсегментарного отдела
вне.
Врачами аллергологами-иммунологами, дерматологами и пульмонологами при оценке степени тяжести клинических проявлений бронхиальной астмы, атопического дерматита и хронического бронхита следует оценивать наличие клинических признаков СВД, поскольку формирование СВД является фактором прогноза в оценке степени тяжести аллергических заболеваний (СВД утяжеляет клинические проявления бронхиальной астмы и атопического дерматита) и вторичного иммунодефицита (присоединение СВД связано с меньшей степенью выраженности клинических проявлений хронического бронхита).
При обследовании больных невротическими расстройствами в сочетании с СВД врачами-неврологами поликлиник и стационаров должно проводиться изучение функций надсегментарного отдела ВНС в сочетании с оценкой функций иммунной системы и частоты инфекционного синдрома. Консультация врача аллерголога-иммунолога должна быть включена в перечень обязательных мероприятий при обследовании больных невротическими расстройствами в сочетании с СВД с целью выявления сочетанных нейроиммунных изменений и повышения эффективности терапии психоэмоциональных нарушений с проведением протоколов дифференцированного лечения.
При лечении больных невротическими расстройствами в сочетании с СВД и клинико-лабораторными признаками иммунодепрессии врачами-неврологами должны приниматься во внимание положительные иммунокорректирующие и вегетотропные свойства гормона эпифиза МЛТ, который может быть использован как в качестве монотерапии, так и в комплексном лечении больных невротическими расстройствами.
В лечении больных аллергическими заболеваниями в сочетании с СВД и нарушениями цикла сон-бодрствование врачами-аллергологами, терапевтами и
дерматологами следует использовать курсовое применение синтетического аналога гормона эпифиза МЛТ, поскольку МЛТ обладает положительной ве-гетропной, иммунокорректирующей активностью и улучшает клинические исходы бронхиальной астмы и атопического дерматита. Препараты МЛТ могут быть терапией выбора в комплексном лечении больных аллергическими заболеваниями в сочетании с СВД.
Основные положения, выносимые на защиту:
У 50% больных аллергическими, аутоиммунными заболеваниями и вторичным иммунодефицитом развиваются нарушения функции надсегментарного отдела ВНС, психоэмоционального статуса и цикла сон-бодрствование, клинически характеризующиеся различными формами СВД, которые ассоциируются с изменениями в состоянии иммунной системы по типу иммуноде-прессии, имеющей особенности при отдельной нозологии.
Дисфункция надсегментарного отдела ВНС в виде СВД сопряжена с клиническим течением аллергических заболеваний (бронхиальная астма и атопи-ческий дерматит) и вторичного иммунодефицита (хронический бронхит) и не связано с тяжестью клинических проявлений ревматоидного артрита и рецидивирующей инфекции ВПГ.
Сочетанные нейроиммунные нарушения у больных аллергическими, аутоиммунными заболевания и вторичным иммунодефицитом гетерогенны по характеру иммунных, вегетативных, психоэмоциональных расстройств и дисфункции цикла сон-бодрствование, что позволяет выделить клинико-иммунологические варианты болезни при каждой из патологий, каждый из которых требует дифференцированного подхода к лечению.
У больных невротическими расстройствами формируются сочетанные нейроиммунные нарушения, характеризующиеся изменением количественных и функциональных характеристик иммунной системы, рецидивирующим инфекционным синдромом, дисфункцией надсегментарного отдела ВНС, характеризующейся СВД.
12 5. Включение синтетических аналогов гормона эпифиза мелатонина в комплексную терапию больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и использование мелатонина в качестве монотерапии при невротических расстройствах оказывает сочетанную иммуномодулирующую, вегетотроп-ную эффективность и улучшает клинические исходы аллергических заболеваний и неврозов.
Апробация и публикации
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии 52.08. «Иммунология», экспериментального и клинического отделов ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН совместно с кафедрой нервных болезней Новосибирской государственной академии 11 декабря 2003 года. По теме диссертации опубликовано 46 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГУ НИИКИ СО РАМН, госрегистрация №016 01200001643 тема: «Изучение роли про- и антивоспалительных цитокинов и отдельных маркеров иммунокомпетентных клеток в процессе формирования субпопуляционной структуры иммунного го-меостаза при различных иммунопатологических состояниях с учетом их патогенеза» (2000-2002), №014 01200001645 тема: "Изучение роли нарушений во взаимодействий ВНС и иммунитета при формировании стрессиндуцированных иммунодефицитных состояний» (2000-2002) и №023 01200300753 тема: «Изучение иммунокорригирующей, ритморегулирующей, вегетотропной функции гормона эпифиза мелатонина в норме и при иммунопатологических процессах» (2003-2005). Материалы изложены на 279 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, приложения. Диссертация включает 72. таблицы, 14 рисунков. Список литературы включает 33Z источника, из них работ отечественных авторов 57.
13 Список сокращений
АД - атопический дерматит
БА - бронхиальная астма
Р- АР - Р-адренорецептор
ВИ - вагоинсулярная форма
ВПР - вегетативный показатель ритма
ВНС - вегетативная нервная система
ВПГ - вирус простого герпеса
ДИ - доверительный интервал
ИВР - индекс вегетативного равновесия
ИН - индекс напряжения
МЛТ - мелатонин
МНК ПК - мононуклеары периферической крови
МнПК - моноциты периферической крови
ПАПР - показатель адекватности процессов регуляции
ПСНС - парасимпатическая нервная система
ОШ - отношение шансов
PC - расстройства сна
СВД - синдром вегетативной дистонии
СА - симпатоадреналовая форма
СМ - смешанная форма
СНС - симпатическая нервная система
ХБ - хронический бронхит
ХНБ - хронический необструктивный бронхит
ХОБ - хронический обструктивный бронхит
ФНС - функциональный нейроиммунологический синдром
ФГА - фитогемагглютинин
Автор исследования выражает благодарность:
научным и клиническим сотрудникам ГУ НИИ КИ СО РАМН за помощь в проведении совместных исследований: д.м.н. Кожевникову B.C., к.м.н. Абрамовой Т.Я., к.м.н. Труфакину С.В; Ширинскому И.В.;
зав. отд. иммунологии - к.м.н. Старостиной Н.М., зав. отд. аллергологии -Непомнящих В.М., зав. отд. аутоиммунных заболеваний - к.м.н. Коненковой Л.П. за помощь в подборе пациентов, включенных в исследование;
профессору, д.м.н. Ширинскому B.C., за многолетнюю совместную работу в области нейроиммунологии.
Признательность зам. председателя СО РАМН, чл.корр.РАМН Коненкову В.И. за полезные замечания при подготовки диссертации.
Особую благодарность и признательность директору ГУ НИИКИ СО РАМН, академику РАМН В.А.Козлову за поддержку клинических исследований в области нейроиммунологии и ценные замечания в ходе подготовки материалов диссертации.
