Введение к работе
Актуальность проблемы
Распространенность сердечной недостаточности (СН) с сохранной фракцией выброса (ФВ) варьирует в связи с разными критериями нормальной ФВ и составляет от 35 до 54% от всех больных СН [McMurray J. et al., 2012, Беленков Ю.Н. 2006, 2011]. Клинической особенностью больных СН с сохранной ФВ является преобладание пациентов с АГ пожилого и старческого возраста, женщин, наличие СД. В отличие от СН со сниженной ФВ, оптимальные подходы к лечению СН с сохранной ФВ не установлены, что, возможно, связано с недостаточными представлениями о патогенезе данной формы СН и потенциальных точках приложения терапевтического воздействия.
Активно изучаемым механизмом патогенеза СН с сохранной ФВ является нарушение левожелудочково-артерпального взаимодействия [Borlaug В. A. et al., 2009, Lakkata Е. et al. 2012]. Оптимальное левожелудочково-артериальное взаимодействие обеспечивает адаптацию сердечно-сосудистой системы и поддержание адекватного давления и кровотока в ответ на изменение ЧСС и ударного выброса при нагрузке. Прогрессирование ригидности аорты и левого желудочка, связанное со старением и/или наличием заболеваний (прежде всего, АГ), приводит к нарушению левожелудочково-артериального взаимодействия, что проявляется манифестацией симптомов СН [Chantler P. D. et al., 2008].
Повышение ригидности аорты наряду со связанным с ним повышением центрального пульсового давления и интенсивности отраженной волны рассматривается как один из важных факторов, вносящих вклад в нарушение левожелудочково-артериального взаимодействия. Последствиями повышения артериальной ригидности являются увеличение посленагрузки на миокард, нарушение коронарного кровотока, гипертрофия миокарда с ухудшением диастолической, а впоследствии, и систолической функции левого желудочка [Агеев Ф.Т., 2006, Borlaug В. A. et al., 2009, Орлова Я.А. 2010]. С другой стороны, снижению эластичности и прогрессированию диастолической дисфункции гипертрофированного левого желудочка способствует активация процессов фиброза в миокарде, о выраженности которого можно судить при специальном ЭХОКГ-анализе [Michele М. et al., 2004] и сывороточным маркерам синтеза и деградации коллагена (концентрации пропептида проколлагена 1 и 3 типов, матричных протеиназ и их тканевых ингибиторов) [Kandalam V et al., 2011].
Таким образом, представляется актуальным изучение характеристик аорты и левожелудочково-артериального взаимодействия с целью более глубокого понимания патофизиологии СН с сохранной ФВ и определения потенциальных точек терапевтического воздействия. Несмотря на потенциальную способность иАПФ и БРА модулировать процессы фиброза, рандомизированные клинические исследования с их использованием не продемонстрировали улучшения исходов у этих больных, что делает актуальным изучение эффектов блокады РААС на другом уровне с использованием прямого ингибитора ренина алискирена.
Цель исследования. У больных АГ со стабильной СН с сохранной ФВ изучить характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия, ригидности аорты, эхокардиографические и сывороточные маркеры миокардиального фиброза и их взаимосвязи и влияние на них блокады РААС с использованием прямого ингибитора ренина алискирена.
Задачи исследования
У больных АГ с СН с сохранной ФВ:
-
Изучить характеристики артериальной ригидности и центральной пульсовой волны и их взаимосвязь с уровнем NT-proBNP и характеристиками диастолической функции ЛЖ.
-
Изучить состояние левожелудочково-артериального взаимодействия и оценить его взаимосвязь с функциональным классом СН, уровнем NT-proBNP, характеристиками артериальной ригидности и диастолической функции.
-
Изучить ЭХОКГ и сывороточные маркеры миокардиального фиброза и их взаимосвязь с тяжестью СН, уровнем NT-proBNP, характеристиками диастолической функции и артериальной ригидности.
-
Оценить эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена к стандартной терапии СН на показатели левожелудочково-артериального взаимодействия, диастолической функции, артериальной ригидности и сывороточные маркеры фиброза миокарда.
Научная новизна
При сравнении параметров артериальной ригидности и отраженной волны в группах больных АГ с и без СН с сохранной ФВ установлены независимые от возраста, пола и уровня АД различия, свидетельствующие о более выраженной артериальной ригидности у больных СН с сохранной ФВ, и показана ее ассоциация с женским полом и повышением NT-proBNP.
На основании анализа параметров левожелудочково-артериального взаимодействия у больных АГ с и без СН с сохранной ФВ впервые описан феномен «псевдонормализации» индекса левожелудочково-артериального взаимодействия, характеризующийся нормальными значениями индекса при ФВ 45-54% в сочетании с более тяжелыми клиническими проявлениями СН. Установлены независимые взаимосвязи компонентов левожелудочково-артериального взаимодействия с параметрами структурно-функционального состояния ЛЖ (индексом массы миокарда левого желудочка, его концентрической геометрией, фракцией выброса и диастолической функцией по Е/Е') и артериальной ригидности (центральным пульсовым давлением и скоростью распространения пульсовой волны в аорте).
Установлены ассоциации биохимических и эхокардиографических маркеров миокардиального фиброза с характеристиками ремоделирования сердца у больных АГ с СН с сохранной ФВ. Большая выраженность миокардиального фиброза сопровождается более выраженным ремоделированием левого желудочка и левого предсердия и нарушением диастолической функции левого желудочка.
У больных с неконтролируемой АГ с СН с сохранной ФВ, без анамнеза инфаркта миокарда, без сахарного диабета и с нормальной функцией почек показаны потенциальные благоприятные эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена 150 мг/сутки к стандартному терапевтическому режиму в отношении контроля АД, параметров артериальной ригидности, характеристик диастолической функции и биохимических маркеров миокардиального фиброза.
Практическая значимость
Показано, что оценка артериальной ригидности у больных АГ с СН с сохранной ФВ позволяет выделить группу больных с наиболее выраженными структурно-функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. Показана целесообразность более детальной оценки систолической функции левого желудочка при выявлении значений индекса левожелудочково-артериального взаимодействия у больных АГ с СН и ФВ>45% в диапазоне «нормальных» значений (0,6-1,2). Установлено, что введение в стандартный
терапевтический режим СН алискирена 150 мг/сут у больных с неконтролируемой АГ и СН с сохранной ФВ без анамнеза инфаркта миокарда, без сахарного диабета и с нормальной функцией почек хорошо переносится больными и может оказывать положительные эффекты на клиническое течение СН, процессы миокардиального фиброза, диастолическую функцию и артериальную ригидность.
Положения, выносимые на защиту
-
Больные АГ с СН с сохранной ФВ по сравнению с пациентами АГ без СН характеризуются более выраженной артериальной ригидностью, и эти различия не зависят от возраста, пола и уровня АД. Выраженность сосудистой жесткости ассоциирована с женским полом, уровнем NT-proBNP, ухудшением диастолической функции по Е/А и Е/Е', увеличением левого предсердия и степенью выраженности концентрической ГЛЖ.
-
У больных АГ с СН с сохранной ФВ существует независимая обратная взаимосвязь ФВ с левожелудочковым эластансом. Значения ФВ уже в диапазоне 45-54% ассоциируются с «псевдонормализацией» индекса левожелудочково-артериального взаимодействия, более выраженными структурно-функциональными изменениями миокарда, повышением артериальной ригидности и более высоким функциональным классом СН.
-
Эхокардиографические и биохимические маркеры миокардиального фиброза ассоциированы с более выраженным ремоделированием миокарда и выраженностью СН и не ассоциированы с характеристиками артериальной ригидности.
-
У больных с неконтролируемой АГ с СН с сохранной ФВ, без анамнеза инфаркта миокарда, без сахарного диабета и с нормальной функцией почек добавление к стандартному терапевтическому режиму алискирена 150 мг/сут в течение 12 недель безопасно, хорошо переносится и может сопровождаться улучшением клинических проявлений СН, уменьшением артериальной ригидности, улучшением диастолической функции, снижением синтеза коллагена и повышением его деградации.
Внедрение в практику
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии РУДН, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН, в практической работе отделения функциональной диагностики, кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН, кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН, кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 29 мая 2013 г. Основные положения диссертации доложены на Конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности 2011 и 2012 гг. (Москва), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности 2011 г. (Ґетеборг, Швеция) и 2013 г. (Лиссабон, Португалия), Европейских кардиологических конгрессах 2011 г. (Париж, Франция) и 2012 г. (Мюнхен, Германия).
Публикации: по результатам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 глава в монографии.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах и состоит
из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
включающего отечественных и зарубежных источников. Работа содержит
таблицы и рисунков.
