Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается огромной проблемой, смертность от которой продолжает нарастать, несмотря на значительные достижения в лечении (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2003г). По данным Фрамингемского исследования (1993), 5-летняя смертность в популяции больных с ХСН остается очень высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Поэтому совершенствование терапевтических подходов к ведению этой категории пациентов является приоритетной задачей современного здравоохранения.
В аспекте патогенеза ХСН представляет интерес феномен «обратной эпидемиологии», суть которого сводится к обратной зависимости между традиционными факторами риска и смертностью при ХСН. Так, Vredevoe D. (1998) впервые отметил, что низкие уровни общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридоз (ТГ) являлись предикторами повышенной смертности у больных застойной ХСН, что нашло подтверждение и в ряде последующих исследований. Проведенный мета-анализ исследований по ХСН, включивший 28 209 больных, показал, что избыточная масса тела и ожирение ассоциировались с уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности (Oreopoulos А., 2008) В качестве одной из причин такой взаимосвязи обсуждается «эндотоксин-липопротеиновая теория», согласно которой липиды крови, уровень которых, как правило, повышен при избыточной массе тела, могут связывать и нейтрализовать липополисахариды (ЛПС), являющихся мощными индукторами воспаления (Rauchhaus М., 2000) - важного звена в патогенезе ХСН (Rauchhaus М.,2000, Anker S, 2004). Доказано, что гиперпродукция провоспалительных цитокинов при ХСН оказывает неблагоприятное влияние на клинико-гемодинамнческие показатели и прогноз жизни, что может служить обоснованием применения у этих больных статинов, являющихся не только наиболее эффективными гиполипидемическими средствами, но и обладающих рядом плейотропных свойств, важным из которых является выраженное противовоспалительное действие (Arnaud С, 2005). Положительное влияние статинов при ХСН было продемонстрировано результатами ретроспективного анализа ряда исследований (в том числе GREACE, ELITE II, 4S, CARE). В тоже время основным препятствием для назначения статинов при ХСН служили опасения, связанные с вероятностью ухудшения течения ХСН на фоне снижения уровня ХС («эндотоксин-липопротеиновая теория») и естественного антиоксиданта убихиноиа (Katta М, 2000). Однако, завершившиеся недавно исследования CORONA (2008) и GISSI-HF (2008) сняли эти опасения, хотя и не оправдали надежд, связанных с ожиданием улучшения прогноза жизни больных ХСН на фоне лечения розувастатином, несмотря на достоверное снижение уровня СРБ - интегративного показателя воспаления. Вместе с тем с пониманием того, что диагноз ХСН не может быть единственным показанием для назначения статинов, есть основания полагать, что индивидуализированный подход, основанный на учете метаболических факторов, цитокинового профиля, позволит повысить эффективность этих препаратов у определенных категорий пациентов. Кроме того, как считает Masoudi F. (2007), экстраполировать результаты изучения эффективности розувастатина на другие статины с иными фармакологическими свойствами было бы преждевременным.
В этой связи интерес представляет и другая потенциальная цель статинов -эластические свойства артерий. Известно, что высокий уровень ХС ассоциируется с повышением жесткости артерий, имеющей самостоятельное прогностически неблагоприятное значение, которую может снижать гиполипидемическая терапия (Athanasios G., 2003). Однако состояние сосудистой стенки при ХСН и влияние на нее терапии статинами остается плохо изученным. Теоретически, характер такого влияния таюке может зависеть от фармакологических свойств основных средств лечения ХСН, в
4 т.ч. бета-адреноблокаторов (ББ), отличающихся между собой, прежде всего, особенностями воздействия на тонус сосудов
Цель исследования: изучить характер воспалительно-метаболических расстройств у больных ХСН ишемической этиологии, их влияние на эластические свойства крупных сосудов и течение заболевания, а также эффекты карведилола и аторвастатина на функционально-гемодинамические показатели, маркеры воспаления, эластические свойства сосудистой стенки. Задачи исследования.
-
Оценить частоту и характер метаболических расстройств (дислипидемия, ожирение, нарушения углеводного обмена, гиперурикемия) у больных ХСН ишемической этиологии и их ассоциацию с уровнем маркеров воспаления, состоянием эластических свойств сосудистой стенки.
-
Оценить характер течения ХСН, частоту госпитализаций и смертность в зависимости от метаболического профиля
-
Изучить динамику показателей липидного и воспалительного спектра, эластических свойств сосудистой стенки, функционально-гемодинамических параметров, N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида и качество жизни у больных ХСН 2-4 ФК на фоне терапии карведилолом и аторвастатином в течение 3 мес.
4. Изучить зависимость динамики функционально-гемодинамических показателей и
состояния эластических свойств сосудистой стенки от выраженности
гиполипидемического и противовоспалительного действия аторвастатина у больных ХСН
2-4 ФК.
Научная новизна.
1. Впервые проведен анализ частоты и характера метаболических расстройств у больных
ХСН ишемической этиологии различного ФК и дана сравнительная оценка влияния
различных метаболических показателей на характер течения ХСН, эластические свойства
сосудов и воспалительный профиль. Установлено, что с увеличением тяжести ХСН на
фоне тенденции к снижению массы тела и уровня ТГ уменьшается содержание ОХС
преимущественно за счет ЛПВП, увеличивается уровень мочевой кислоты. Показано, что
у больных ХСН без кахексии с увеличением индекса массы тела снижается частота
госпитализаций и смертность.
Доказано, что изменения содержания J ШИП и ЛПВП имеют различную связь с динамикой показателей воспаления и характером течения ХСН. Так, содержание ЛПНП не влияет на уровень цитокинов (ЦК), частоту госпитализаций и смертность, тогда как со снижением ЛПВП статистически значимо возрастают концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6, ИЛ-ір, ФНО-а, ИЛ-4, частота госпитализаций и смертность, в т.ч. связанных с декомпенсацией ХСН. В тоже время увеличение ЛПНП ассоциируется с повышением риска госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и развития внезапной сердечной смерти.
2. Впервые изучена зависимость эластических свойств сосудов от характера
метаболических расстройств, выраженности СН и воспалительной активности у больных
ХСН ишемической этиологии. Установлено, что ухудшение эластических свойств
сосудов прямо связано с выраженностью воспалительной активности, наличием
сахарного диабета и снижением содержания ЛПВП, но не зависит от индекса массы тела
и уровня других показателей липидного профиля.
-
Впервые показано, что сердечно-лодыжечный сосудистый индекс может служить независимым от уровня артериального давления показателем жесткости сосудов при ХСН ишемической этиологии.
-
Показано, что лечение аторвастатином больных с ХСН ишемической этиологии безопасно и оказывает положительное влияние на функционально-гемодинамические
5 параметры, воспалительный профиль и эластические свойства сосудов, не связанное с выраженностью гиполипидемического действия препарата.
5. Доказана возможность усиления илейогропных свойств аторвастатина при совместном применении с карведилолом, что подтверждалось более выраженной положительной динамикой показателей эластических свойств сосудов, воспалительного профиля, функционально-гемодинамических параметров и уровня МНУП.
Практическая значимость. Снижение индекса массы тела, уменьшение уровней ОХС и ЛПВП являются предикторами неблагоприятного прогноза наряду с ФК ХСН. При этом наиболее сильным независимым предиктором в отношении общей смертности является ИМТ, что необходимо учитывать при риск-стратификации и разработке критериев целевых значений ИМТ у больных ХСН. Прием аторвастатина не ухудшает течение заболевания у больных ХСН шпемической этиологии, более того, совместное назначение с карведилолом приводит к усилению положительных эффектов этих препаратов на эластические свойства сосудов, воспалительный профиль и функционально-гемодинамические параметры, что свидетельствует об их вероятном потенцирующем эффекте и подтверждает безопасность применения статинов у данной категории больных. Оценка маркеров воспаления и эластических свойств сосудов являются важными элементами в комплексной оценке и эффективности лечения больных ХСН. Установлено, что улучшение эластических свойств сосудов коррелирует с уменьшением воспалительной активности и улучшением сократительной функции ЛЖ, что особенно важно при систолической ХСН.
Внедрение в практику. Данные работы внедрены в план обследования больных ХСН, в научно-исследовательскую деятельность ГКБ №64 г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН. Положении, выносимые на защиту:
-
У больных ХСН ишемической этиологии без кахексии нарушения липидного профиля имеют место в 86,1%, углеводного обмена - в 47%, избыточная масса тела и ожирение - в 39,8 и 28,8% случаев. С увеличением ФК частота этих нарушеїши уменьшается При этом низкие значения ИМТ, ОХС, ЛПВП ассоциируются с более высокой воспалительной активностью и увеличением частоты госпитализаций, в том числе и по поводу декомпенсации ХСН, тогда как высокий уровень ЛПНП сопряжен с увеличением частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
-
Снижение ИМТ, уровней ОХС и ЛПВП являются предикторами неблагоприятного прогноза в отношении общей смертности, в том числе в связи с декомпенсацией ХСН наряду с ФК ХСН. Кроме того, высокий уровень ЛПНП и ОХС прямо связан с увеличеішем частоты внезапной сердечной смерти (R=0,17; р=0,03 и R=0,197; р=0,006 соответственно). При этом наиболее сильным и независимым предиктором в отношешш общей летальности у больных ХСН является ИМТ, а в отношении летальности в связи с декомпенсацией ХСН - ФК ХСН.
-
Эластические свойства крупных сосудов ухудшаются пропорционально выраженности ХСН, воспалительной активности, степени снижения ЛПВП и в связи с наличием СД, но не зависят от ИМТ и уровня других показателей липидного профиля.
4. У больных с систолической ХСН карведилол улучшает функционалыю-
гемодинамические параметры, показатели качества жизни, снижает уровень МНУП и в
отличие от метопролола CR, кроме того, приводит к уменьшению жесткости сосудов и
воспалительной активности. Положительное влияние карведилола на свойства сосудов и
уровень воспалительной активности наиболее выражено при комбинировппом
назначении с аторвастатином и не зависит от степени гиполипидемического действия
последнего.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН с участием сотрудников ГКБ №64 г Москвы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», II конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2007», V конференции молодых ученых России с международным участием (2008). Публикации но теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 14 работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена ігаЛ5Рстрашщах текста и содержитОл таблиц и \\ рисунков.
