Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Состояние внутрисердечной гемодинамики при артериальной гипертензии 13
1.2. Перекисное окисление липидов при артериальной гипертензии 23
1.3. Применение ингибиторов АПФ в лечении артериальной гипертензии 30
ГЛАВА 2.Материал и методы исследования
2.1 .Клиническая характеристика больных 37
2.2.Методы исследования
2.2.1 .Инструментальные методы исследования 46
2.2.2. Биохимические методы исследования 48
2.2.3.Методы статистической обработки полученных результатов 52
ГЛАВА 3. Сравнительная эффективность гипотензивной терапии спираприлом и каптоприлом у больных артериальной гипертензией I и II степени
3.1 Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели СМАД 53
3.2.Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели перекисного окисления липидов 74
ГЛАВА 4. Клинико-гемодинамическая и биохимическая характеристика артериальной гипертензии при лечении спираприлом и капторилом .
4.1 Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели внутрисердечной гемодинамики 82
4.2. Клинико-гемодинамические и биохимические эффекты спираприла и каптоприла в зависимости от суточного индекса САД у больных артериальной гипертензией II степени 87
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов исследования 94
Выводы 111
Практические рекомендации 112
Список литературы 113
- Состояние внутрисердечной гемодинамики при артериальной гипертензии
- Биохимические методы исследования
- Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели СМАД
- Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели внутрисердечной гемодинамики
Состояние внутрисердечной гемодинамики при артериальной гипертензии
Проблема гипертонического сердца в течение длительного времени привлекает к себе внимание ученых. Известно, что артериальная гипертензия в подавляющем большинстве случаев сопровождается поражением сердца. Чаще всего это ишемическая болезнь сердца, вплоть до развития инфаркта миокарда, застойная сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости, нарушения систолической и диастолической функции сердца.
Более 70 % осложнений АГ связаны с поражением сердца. В начале 20 века гипертрофию левого желудочка расценивали как компенсаторный механизм, позволяющий справляться с увеличенной нагрузкой на миокард [90]. С внедрением эхокардиографии в клиническую практику 70-х годов появилась возможность количественно измерять степень выраженности ГЛЖ. И практически сразу же выяснилось несоответствие уровня АД степени развития гипертрофии миокарда [51, 61, 152, 153, 155]. Дальнейшие поиски причин этого несоответствия привели к пониманию роли нейрогуморальной регуляции для развития пролиферативных процессов [155, 146,182,207].
Вскоре был опровергнут взгляд на ГЛЖ как на компенсаторный процесс [3, 5, 207, 208]. Все более выявлялась патологическая сущность этих изменений [5, 10, 113, 131]. Было установлено, что в первую очередь страдает диастолическая функция гипертрофированного миокарда [5, 113]. За счет возросшей ригидности миокарда увеличивается время изометрического расслабления, уменьшается вклад фазы быстрого наполнения в формирование ударного объема, возрастает роль систолы предсердий. Во время физической нагрузки фракция выброса у больных с ГЛЖ не возрастает или падает - манифестирует сердечная недостаточность [90, 130, 150]. ГЛЖ ведет не только к функциональным нарушениям. Она является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. У больных с увеличенной массой миокарда значительно ухудшается прогноз [88]. В настоящее время ГЛЖ считается общепризнанным фактором риска развития нарушений ритма, острых форм ИБС, внезапной смерти и является основным структурным изменением сердечной мышцы при ГБ [142, 143, 146, 153, 154, 159]. Не вызывает сомнения связь ГЛЖ с нарушениями диастолической, а в последующем и систолической функции ЛЖ и снижением коронарного резерва сердца [197]. По данным Фремингемского исследования, частота развития инфаркта миокарда и смерти была в 4 раза выше при наличии ГЛЖ, чем у пациентов без ГЛЖ. Относительный риск развития летального исхода от всех причин повышается в 1,5 раза у мужчин и в 2 раза у женщин при увеличении массы миокарда ЛЖ на каждые 50 г/м . Несколько парадоксальным выглядит учащение инсультов в группе больных с ГЛЖ. Однако следует учитывать, что изменения в миокарде сопровождаются параллельными гипертрофическими изменениями в сосудах. Таким образом, степень ГЛЖ при АГ может служить маркером тяжести заболевания.
Исследования последних лет показали, что ГЛЖ является далеко не единственным морфологическим вариантом развития гипертонического сердца [174]. С развитием эхокардиографической диагностики ГЛЖ и более углублённым изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения левого желудочка при ГБ не всегда сопровождаются нарастанием массы миокарда. В большом проценте случаев происходит изменение геометрии ЛЖ, в частности уменьшение размеров его полости при нормальной массе миокарда. Наиболее широко используется термин «ремоделирование миокарда» как более широкое понятие, чем ГЛЖ [155, 174], а ГЛЖ рассматривается как частный случай ремоделирования структуры сердца, возникающего у больных ГБ [175]. Наиболее распространенной классификацией типов ремоделирования ЛЖ при АГ является классификации A.Ganau [174], которая выделяет концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование. Эта классификация основана на определении индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), рассчитываемой как отношение массы миокарда к площади поверхности тела, и относительной толщины стенок (ОТС) этого желудочка. Нормальные значения ИММЛЖ составляют менее 134 г/м для мужчин и менее ПО г/м для женщин [92, 161]. Кроме того, установлено, что для определённой части больных ГБ характерно развитие асимметричной гипертрофии миокарда межжелудочковой перегородки, которую некоторые авторы выделяют в отдельную группу в связи с особенностями внутрисердечной гемодинамики и прогноза [206].
Даже небольшое изменение массы левого желудочка в пределах нормальных значений может служить прогностическим признаком увеличения сердечно-сосудистого риска [25, 29, 44, 130, 151, 161]. Результаты многочисленных исследований [98, 147, 152] показывают, что увеличение массы миокарда левого желудочка является более строгим предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности, чем уровень АД и другие факторы риска, за исключением возраста [147, 152]. Эти данные согласуются с результатами, полученными другими исследователями [99, 152] и поддерживают концепцию, согласно которой увеличение массы левого желудочка является «общим финальным путём» многих неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [118, 119].
В целом установлено, что концентрические варианты ремоделирования прогностически более неблагоприятны [143, 150, 160, 206] Частота выявления разных типов ремоделирования левого желудочка при ГБ различной степени тяжести изучена недостаточно. Для мягкой артериальной гипертензии характерно преобладание эксцентрической гипертрофии левого желудочка, для умеренной - более частое выявление концентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования [79]. В работах, проведённых на сопоставимой выборке у больных с мягкой АГ, концентрическая ГЛЖ также встречалась в 2 раза реже, чем эксцентрическая [98,122,174, 197].
Биохимические методы исследования
Артериальное давление измерялось по методу Короткова на обеих руках. Дальнейшие измерения производились на руке с более высоким АД. В ходе исследования АД измерялось на одной и той же руке в положении лежа после 5 минут отдыха 3 раза с интервалом 1 мин и однократно через 1 мин в положении стоя. Измерение проводилось с точностью до 2 мм рт.ст.
Подсчет ЧСС производился в положении лежа и стоя в течение 30 секунд с последующим удвоением полученного результата.
Оценка средних значений уровня и колебаний АД в течение суток проводилась по данным суточного мониторирования АД с помощью амбулаторной системы мониторирования артериального давления ТМ-2421. Продолжительность мониторирования АД составляла 24 часа, интервал измерений в дневные часы (с 7.00 до 23.00) составил 15 минут, а в ночные (с 23.00 до 7.00) - 30 минут. В суточном профиле АД рассчитывали следующие показатели: -среднесуточные значения систолического АД (САДс), диастолического АД (ДАДс)); - среднедневные значения систолического АД (САДс), диастолического АД (ДАДс); - средненочные значения систолического АД (САДс), диастолического АД (ДАДс); - нагрузку давлением, оцененную по индексу времени (ИВ) как процент величин АД выше пороговых значений 140/90 мм рт.ст. для дня и 120/80 мм рт.ст. для ночи, который в норме не должен превышать 25 %; - вариабельность АД (ВАР) определялась как стандартное отклонение среднесуточных, среднедневных средненочных показателей АД от средней величины САД и ДАД; - суточный индекс (степень ночного снижения АД) для систолического (СИ САД) и диастолического (СИ ДАД) определялись как отношение разницы среднедневного и средненочного значения давления к среднедневному, выраженное в процентах. Пациенты с нормальными значениями СНС АД - от 10 до 20 % - обозначались «dipper», пациенты с недостаточным снижением АД — менее 10 % - «nondipper». Пациенты, имеющие чрезмерное падение ад ночью - СНС АД более 20 %, обозначались «overdipper» и «night-peaker» - лица с ночной гипертонией, у которых показатели АД в ночное время превышали дневные и СНС АД имели отрицательные значения. Параметры центральной гемодинамики и массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) оценивались по данным эхокардиографического исследования на аппарате HDI 5000 SONOCT (Philips) по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии (ASE) в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Измерялись следующие показатели: - конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка, - конечный систолический размер (КСР) левого желудочка, - толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), - толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), - конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), - передне-задний размер левого предсердия (ЛП), - диаметр основания аорты (Ао). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле Devereux R. et Reicheck N. (1986). Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывался, как отношение ММЛЖ / ППТ, где ППТ — площадь поверхности тела. За нормальные значения ИММЛЖ принимались цифры менее 125 г/м у мужчин и менее ПО г/м у женщин. [Новые Европейские рекомендации по лечению АГ, 2003] Диастолическая функция ЛЖ оценивалась методом допплерэхокардиографии в импульсном режиме из верхушечной четырехкамернои позиции по показателям трансмитрального кровотока на фоне спокойного дыхания в фазу выдоха, для анализа брали среднюю величину измерений трех сердечных циклов. Из параметров, характеризующих диастолическую функцию, оценивались: - максимальная скорость потока в фазу раннего наполнения - Е, - максимальная скорость кровотока в фазу позднего наполнения - А. - их соотношение - Е/А, Признаками нарушения диастолической функции считалось уменьшение соотношения Е/А менее 1,0. Кровь для определения содержания продуктов перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных ферментов у больных АГ брали натощак из локтевой вены в первые сутки поступления в стационар и через 24 недели после начала терапии. С целью предупреждения коагуляции использовался гепарин в дозе 0,2 мл (1000 ЕД) на 10 мл крови, 3,8 % цитрат натрия и 1,34 % оксалат натрия в объемном соотношении 1:10. Оптическую плотность измеряемых проб определяли на спектрофотометре СФ-46. При определении активности антиоксидантных ферментов использовали фотоэлектрический колориметр КФК-2МП. Определение диеновых конъюгатов- ацилгидроперекисей ненасыщенных жирных кислот в плазме крови Ход определения. Кровь для исследования брали из вены утром натощак. Использовали ЭДТА(1 мг/мл) как ингибитор свободнорадикального окисления липидов [73]. К 0,2 мл плазмы добавляли 4 мл смеси гептан — изопропанол (1:1) и встряхивали 10—15 мин на лабораторном встряхивателе. Далее в пробирку добавляли 1 мл раствора НС1 с рН 2,0 и 2 мл гептана, интенсивно встряхивали и после отстаивания и расслоения смеси через 20—30 мин отбирали гептановый слой, в котором измеряли D232-В качестве контрольной пробы использовали образец, содержащий вместо плазмы 0,2 мл воды и подвергнутый всем вышеперечисленным видам обработки. Расчет содержания первичных продуктов ПОЛ производили в относительных единицах по формуле A D232 на 1мл плазмы = (D232 . V3)/ Vn = 20 . D232, где D232 - измеренное значение оптической плотности, V3 = 4 мл -конечный объём гептанового экстракта и Vn =0,2 мл - объём взятой плазмы крови. [24, 73]
Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели СМАД
В дневное время каптоприл "удерживает" систолическое и диастолическое давление недостаточно в сравнении с пациентами, получающими спираприл (р 0,05). Каптоприл снизил среднедневное систолическое АД на 8,06%, среднедневное диастолическое АД на 8,26% (р 0,01)%. Снижение среднедневного давления в группе спираприла составило: САДр- на 21,1% (р 0,001), а ДАДср. на 19,48% (р 0,01). У больных, получающих спираприл, как систолическое, так и диастолическое давление (среднесуточное, дневное и ночное) становится даже несколько ниже, чем в контрольной группе. Среднее ночное диастолическое давление не имело достоверных отличий между группами (65,71±4,87 и 73,46±4,88 мм рт ст). В результате лечения больных артериальной гипертонией I степени спираприлом, средненочные показатели снизились больше, чем после лечения каптоприлом. Средненочное систолическое АД было снижено на 31,86 м рт. ст., что на 12,32% (р 0,001) больше, чем у больных получивших каптоприл, средненочное диастолическое АД больше на 10,53%.
Среднесуточные значения АД, средние значения АД дня и ночи до и после лечения больных артериальной гипертензией II степени в течение 6 месяцев спираприлом и каптоприлом представлены на таблице 3.2.
Среднесуточные показатели систолического давления у больных АГ II степени до исследования были выше, чем у больных АГ I степени на 14,56%, диастолического на 16,48%. Тем не менее, снижение уровня среднесуточного АД у больных артериальной гипертензией II степени так же достигло целевого уровня. В группе спираприла: среднесуточное систолическое давление было снижено на 22,99% (р 0,001), диастолическое на 21,81%(р 0,001). В группе, получающих каптоприл значение среднесуточного систолического давления уменьшилось на 19,15% (р 0,001), а среднесуточного диастолического АД на 16,86% (р 0,001). При раздельном изучении среднедневного артериального давления, мы видим, что спираприл эффективней снижает диастолическое давление, чем каптоприл (р 0,05). Спираприл снизил среднедневное САД на 17,52% (р 0,001), среднедневное ДАД на 20,62% (р 0,001). В группе каптоприла среднедневное систолическое АД снизилось на 8,9% (р 0,001), а среднедневное диастолическое АД на 12,28% (р 0,001). В ночное время достоверное различие выявилось по показателям средненочного систолического артериального давления (р 0,05) между группами больных, получающих спираприл и каптоприл. На фоне лечения спираприлом средненочное САД снизилось на 18,38% (р 0,001), средненочное ДАД на 23,32% (р 0,01), а при использовании каптоприла на 9,6% (р 0,05) и 16,94 % (р 0,05) соответственно. Каптоприл недостаточно, в сравнении со спираприлом, понижает диастолическое давление в дневное время и систолическое давление в ночные часы.
Таким образом, оба ингибитора ангиотензинпревращающего фермента достоверно понижают параметры среднесуточного, среднедневного и средненочного систолического и диастолического артериального давления. Но степень снижения этих показателей при использовании спираприла была более существенной, чем при длительном приёме каптоприла.
В результате анализа этой группы показателей СМАД прослеживается закономерность влияния ингибиторов АПФ на артериальное давление: у больных АГ I степени преимущественно снижается систолическое АД, у больных АГ II степени - диастолическое АД и эта особенность мало зависит от времени суток регистрации АД. Из группы показателей нагрузки давлением, мы исследовали индекс времени систолического и диастолического давления среднесуточный, дневной и ночной. Индекс времени это процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень. За критический уровень приняты значения артериального давления дневного - 140/90 мм рт. ст., ночного 120/80 мм рт. ст. Полученные нами результаты индекса времени у больных артериальной гипертензией I степени представлены на таблице 3.3.
По литературным данным [47, 81] повышение ИВ САД до 25% считается допустимым, а превышение индекса времени свыше 50% ведет к стойкой артериальной гипертензии и поражению органов — мишеней. Результаты нашего исследования указывают, что исходно в обеих группах больных ИВ САД свыше 50%.
Влияние терапии спираприлом и каптоприлом на показатели внутрисердечной гемодинамики
У больных артериальной гипертензией II степени, со среднесуточным САД = 173,67 мм рт. ст. и ДАД = 105,68 мм рт. ст., имелись признаки незначительной и умеренной гипертрофии миокарда (таблица 4.2). В результате лечения спираприлом обнаружено достоверное (р 0,05) уменьшение толщины задней стенки ЛЖ на 0,14 см (10,37%), межжелудочковой перегородки на 0,14 см (10,14%), а так же достоверное (р 0,05) уменьшение конечного диастолического размера ЛЖ на 0,12 см (3%), и вследствие этого, уменьшение массы миокарда и индекса массы миокарда на 32,78 г (11,35%) и 14,42 г/м2 (8,68%), соответственно. В группе больных закончивших лечение каптоприлом, подобных достоверных уменьшений этих показателей не произошло, масса миокарда уменьшилась на 5,44 г (1,91%), индекс массы миокарда на 1,86 г/м (1,11%).
Пиковая скорость раннего наполнения в группе пациентов АГ I степени, пролеченных спираприлом, увеличилась на 10,82%, а в группе АГ II степени на 16,21%. Степень диастолической дисфункции достоверно (р 0,001) уменьшилась у больных артериальной гипертензией II степени после 6-ти месячного приема спираприла - соотношение Е/А 1,0. У больных, получавших каптоприл, имелся незначительный рост Е, а соотношение Е/А осталось на уровне менее 1,0, т.е. коррекции диастолической дисфункции не достигнуто. В группе больных АГ I степени, после лечения как спираприлом, так и каптоприлом соотношение Е/А 1,0, что вероятно связано с недостаточно глубокими изменениями диастолической дисфункции миокарда левого желудочка до начала лечения, как в группе больных АГ II степени.
При корреляционном анализе выявлена тесная связь массы миокарда и среднесуточным САД и ДАД (г=0,48; г=0,52; р 0,05). Вариабельность систолического АД имела выраженную степень корреляции с массой миокарда (г= 0,63; р 0,01) и вариабельность диастолического АД (г= 0,53; р 0,01). По нашим данным в исследуемых группах больных АГ II степени имелось около 55% пациентов с недостаточным ночным снижением САД и ночной гипертонией (поп dipper; night peaker). У этих больных выявлена довольно сильная степень корреляции среднесуточной вар САД с массой миокарда и индексом массы миокарда (г= 0,63; г= 0,76; р 0,05). По диастолическому АД было около 53% пациентов с недостаточным ночным снижением. Корреляция среднесуточной вар ДАД с ММЛЖ и ИММЛЖ у них составила (г= 0,68; г= 0,54; р 0,05). В этих же группах зарегистрирована корреляция между массой миокарда, индексом массы миокарда и одним из показателей, характеризующим расслабление левого желудочка Е/А (г= 0,46; г= 0,41; р 0,05).
Таким образом, у больных АГ I ст., исходного повышения массы миокарда левого желудочка и индекса ММЛЖ не выявлено. У больных АГ II степени, исходно имелось повышение этих показателей на 29% в сравнении с контрольной группой. Выявлены признаки диастолической дисфункции левого желудочка.
После завершения исследования в группе АГ II степени, получивших лечение спираприлом, наблюдается уменьшение толщины ЗСЛЖ, МЖП, ММЛЖ и ИММЛЖ в большей степени, чем у больных АГ II степени, пролеченных каптоприлом. Признаки диастолической дисфункции у больных АГ I степени были нормализованы, в группе АГ II ст. произошло восстановление показателя у больных, принимавших спираприл и уменьшение при использовании каптоприла.
Обращает на себя внимание, что полной регрессии массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка в течение шести месяцев приема исследуемых ингибиторов АПФ не происходит, так же как и полностью не восстанавливаются показатели первичных и вторичных продуктов ПОЛ и активности антиокислительных ферментов.
