Введение к работе
Актуальность проблемы.
Артериальная гипертония (АГ) и ассоциированные с ней осложнения - самая частая причина хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [РКО/ОССН, 2012], которая остается важной медико-социальной проблемой во всем мире, несмотря на достигнутый прогресс в медикаментозном и аппаратном лечении [McMurray J, 2012; Yancy С, 2013]. Изучение патогенетических механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности и ее осложнений может стать основой для разработки новых терапевтических подходов.
Концепция левожелудочково-артериального взаимодействия (ЛЖАВ), т.е. взаимодействия между сердцем как насосом и артериальной системой как нагрузкой, занимает важное место в современных исследованиях по изучению патофизиологических аспектов ХСН и поиску новых мишеней терапевтического воздействия [Chantler Р, 2008, Burkhoff D, 2013; Chirinos J, 2013]. Валидация неинвазивных методов оценки компонентов ЛЖАВ и эффективности работы ЛЖ и возможность их применения в реальной клинической практике обусловили рост интереса к данной проблеме. Однако до настоящего времени клинические исследования сердечно-сосудистой системы с позиций этой концепции остаются немногочисленными, а их результаты - неоднозначными. В частности, не изучены прогностическое значение параметров ЛЖАВ в отношении краткосрочного и отдаленного прогнозов и их динамика на фоне терапии.
Фундаментальное значение для поддержания структуры и функции сердца имеет внеклеточный матрикс [Jellis С, 2010; Segura А, 2012]. Поскольку миокардиальный фиброз может оказывать влияние на левожелудочковый эластанс, актуально изучение эффектов медикаментозной терапии в отношении неинвазивных маркеров фиброза и параметров ЛЖАВ.
Рекомендованной терапевтической стратегией при ХСН со сниженной ФВ, улучшающей выживаемость больных, является блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или антагонистов ATI-рецепторов ангиотензина П. Одной из гипотез, объясняющих наличие остаточного риска при лечении сердечной недостаточности, является феномен реактивации ангиотензина II и ускользания альдостерона при терапии ингибиторами АПФ [Athyros V, 2007]. Перспективной может быть дополнительная блокада РААС на более ранних этапах каскада с использованием прямого ингибитора ренина алискирена [Shroten N, 2012; Friedrich S., 2013; Rajagopalan S, 2013]. Учитывая указания на повышенный риск гипотонии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек в популяции больных сахарным диабетом 2 типа и СКФ <60 мл/мин при комбинированной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами АТ1-рецепторов ангиотензина II и алискиреном [Parving Н, 2012], необходима оценка безопасности данной стратегии у больных ХСН со сниженной ФВ.
Цель исследования. Изучить клинические ассоциации параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией и оценить эффекты разноуровневой блокады РААС.
Задачи исследования.
У больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса:
-
Изучить характеристики и клинические ассоциации левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной ригидности.
-
В двухлетнем проспективном наблюдении изучить прогностическое значение характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и параметров артериальной ригидности в отношении смерти от любой причины и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности
-
Изучить эффекты 12-недельной терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена в отношении биомаркеров РААС (плазменных концентраций ангиотензина II и ренина, активности ренина плазмы, концентрации альдостерона в моче), функционального состояния почек.
-
Изучить ассоциации сывороточных маркеров миокардиального фиброза с характеристиками левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка и оценить эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности, включающей б локатор РААС.
Научная новизна.
У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ изучено функционирование сердечно-сосудистой системы на основании неинвазивной оценки петли взаимосвязи «давление-объем». Установлено, что нарушением функционирования сердечно-сосудистой системы в виде повышения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) >1,2 (оптимальный диапазон 0,5-1,2) характеризуются 87% больных. Увеличение этого индекса преимущественно обусловлено снижением левожелудочкового эластанса.
Установлено, что нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы, оцененное по индексу левожелудочково-артериального взаимодействия, ассоциировано с выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью сердечной недостаточности (меньшей ФВ, более высокими уровнем МНУП и функциональным классом сердечной недостаточности), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела. Взаимосвязь повышения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия и снижения эффективности работы ЛЖ с тяжестью сердечной недостаточности независима от возраста, ИММЛЖ и индекса массы тела.
В проспективном двухлетнем наблюдении установлено, что характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности являются независимыми предикторами прогноза наряду с ФВ и уровнем клинического АД. Риск смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности повышают: индекс левожелудочково-артериального взаимодействия >3,3, эффективность работы ЛЖ <38%, индекс прироста >25%, время отраженной волны <135 мсек, ФВ <25%. Риск смерти от любой причины повышают: эффективность работы ЛЖ <48%, индекс прироста >35%, время отраженной волны <116 мсек, клинического САД <120 мм рт.ст. и ДАД <70 мм рт.ст.
Впервые показано, что в данной популяции больных имеет место диссоциация между значениями центрального систолического и пульсового АД и характеристик артериальной ригидности в зависимости от тяжести и исходов сердечной недостаточности: пациенты с более тяжелым/неблагоприятным течением сердечной недостаточности характеризуются меньшими значениями центрального систолического и пульсового АД, но более высокими - СРПВ и индекса прироста Установлена прямая корреляция центрального систолического и пульсового АД с ФВ ЛЖ и отрицательная -с СРПВ и индексом прироста, что указывает на утрату центральным систолическим и пульсовым АД значения как показателей артериальной ригидности и сохранение - как показателей, отражающих сердечный выброс.
Установлены ассоциации сывороточных маркеров фиброза миокарда с характеристиками структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности. Показано, что включение алискирена в стандартный терапевтический режим сердечной недостаточности, включающий блокатор РААС, может замедлять деградацию коллагена.
Изучены эффекты комбинированной терапии ингибитором АПФ и алискиреном по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ в отношении биомаркеров РААС. Установлено, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном ассоциирована с потенциально благоприятными изменениями маркеров РААС и безопасна в отношении уровня АД и функции почек.
Практическая значимость
У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ для параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной ригидности установлено независимое прогностическое значение в отношении неблагоприятных исходов и определены пороги повышения риска.
Установлена возможность использования для расчета индекса левожелудочково-артериального взаимодействия формулы, основанной на ФВ, вместо формулы, основанной на определении левожелудочкового и артериального эластансов.
Установлены потенциально благоприятные для сердечной недостаточности со сниженной ФВ эффекты комбинированной терапии ингибитором АПФ и алискиреном в отношении маркеров РААС и миокардиального фиброза.
Положения, выносимые на защиту.
-
У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы проявляется существенным увеличением индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) преимущественно за счет снижения левожелудочкового эластанса и снижением механической эффективности работы ЛЖ.
-
Степень нарушения левожелудочково-артериального взаимодействия ассоциирована с большей выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью сердечной недостаточности (более низкой ФВ, увеличением МНУП, более высоким функциональным классом сердечной недостаточности), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела.
-
Параметры левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной жесткости являются независимыми предикторами неблагоприятных исходов (смерть от любой причины и/или госпитализация по
поводу сердечной недостаточности) в течение 24 месяцев наряду с ФВ и клиническим АД.
-
Пациенты с более тяжелым/неблагоприятным течением сердечной недостаточности характеризуются диссоциацией между значениями центрального систолического и пульсового АД и характеристиками артериальной ригидности (СРПВ и индекс прироста). В данной популяции больных центральное систолическое и пульсовое АД утрачивают значение как показатели артериальной ригидности и сохраняют - как показатели, отражающие сердечный выброс.
-
Сывороточные маркеры фиброза миокарда взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной жесткости. Добавление алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности приводит к изменениям сывороточных маркеров фиброза, которые могут быть расценены как снижение деградации коллагена.
-
Комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ ассоциирована с потенциально благоприятными нейрогуморальными сдвигами (снижением концентрации ангиотензина II в плазме и активности ренина плазмы) при отсутствии повышения риска гипотонии, гиперкалиемии или ухудшения функции почек.
Внедрение в практику.
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии РУДН, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН, в практической работе кардиологических и терапевтических отделений, отделения функциональной диагностики ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН, кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН, кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 22 мая 2013 г. Основные положения диссертации доложены на Конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011, 2012), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Ґетеборг, 2011; Лиссабон, 2013), Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Осло, 2010; Милан, 2011, 2013), Европейских кардиологических конгрессах (Мюнхен, 2012).
Публикации: по результатам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 глава в монографии.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах и
состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы, включающего отечественных и зарубежных источников. Работа
содержит таблицы и рисунков.
![Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро](/i/i/4605/275978.png "Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро Вдовина Татьяна Владимировна")