Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро Вдовина Татьяна Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы современные представления о клинико патогененических механизмах развития ишемическои дисфункции сердца, коронарной и сердечной недостаточности при метаболическом синдроме, возможности клинико - иммунологической диагностики и эффективной вторичной профилактики

1.1. Особенности ИБС у больных с метаболическим синдромом 18

1.2. Распространенность метаболического синдрома в популяции, влияние основных этиологических факторов на развитие СД 2 типа и ИБС 20

1.3. Ведущие механизмы патогенеза метаболического синдрома 23

1.4. Взаимосвязь артериальной гипертензии и метаболического синдрома 33

1.5. Возможности ранней клинической диагностики метаболического синдрома...37

1.6. Возможности коррекции и вторичной- профилактики метаболического синдрома с использованием современного немедикаментозного и медикаментозного контроля 41

1.7. Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорректоров в комплексном лечении больных ИБС, ассоциированной с умеренной СИ и

метаболическим синдромом 54

1.7.1.Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении больных ИБС, ассоциированной с

умеренной СН и метаболическим синдромом 57

1.7.2. Современные клинико-иммунологические аспекты использования

ронколейкина в комплексном.лечении ИБС, ассоциированной с умеренной СН и

метаболическим синдромом 58

CLASS ГЛАВА 2. Материалы и методы исследовани CLASS я

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 61

2.2. Методы исследования 68

2.2.1. Общие методы исследования 68

2.2.2. Специальные методы исследования 72

2.3. Статистическая обработка материала 73

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Глава 3. Особенности клинико-иммунологических, гемодинамических и метаболических нарушений у больных ибс с метаболическим синдромом

3.1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 74

3.2. Особенности показателей гемодинамики у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 76

3.3. Особенности показателей углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 78

3.4. Особенности иммунологических показателей у больных ИБС,

ассоциированной с метаболическим синдромом 80

ГЛАВА 4. Влияние небиволола на развитие постинфарктного ремоделирования левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с метаболическим синдромом при 6 - месячном проспективном наблюдение

4.1. Оценка влияния 6 - месячной курсовой терапии суперселективным рг адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 83

4.2. Оценка влияния 6-месячной курсовой терапии небивололом на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 89

4.3. Оценка влияния на иммунный статус 6 - месячной курсовой терапии небивололом у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом...91

ГЛАВА 5. Клинические и имуномодулирующие влияния небиволола и иммунокорректоров полиоксидония и ронколейкина на развитие постинфарктного ремоделирования левого желудочка и вторичного иммунодефицита у больных ишемическои болезью сердца, ассоциированной с сд 2 типа: результаты 6 -месячного проспективного наблюдения

5.1. Оценка влияния 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ 102

5.2. Оценка влияния 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммуномодулятором ронколеикином00 на постинфарктное ремоделирование ЛЖ у больных ИБС с СД 2 типа 106

5.3. Влияние 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена 110

5.4. Оценка влияния 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммуномодулятором, ронколеикином на показатели углеводного и липидного обмена 111

5.5. Влияние иммунокорректора полиоксидония на иммунологические показатели крови на фоне 6-месячной терапии небивололом у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 113

5.6. Влияние иммуномодулятора ронколейкина на иммунологические показатели крови на фоне 6-месячной терапии небивололом у больных ИБС с СД 2 типа...121

ГЛАВА 6. Иммуномодулирующие, метаболические и кардиопротективные влияния блокатора att - рецепторов ангиотензина лозартана у больных ишемическои болезнью сердца, ассоциированной с метаболическим синдромом

6.1. Клинико-иммунологические аспекты применения блокатора AT - рецепторов ангиотензина лозартана в комплексном лечении больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 130

6.2. Оценка влияния 3-6 - месячной курсовой терапии лозартаном на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 133

6.3. Оценка влияния 3-6 - месячной курсовой терапии лозартаномом на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 137

6.4. Оценка влияния на иммунный статус 3-6 - месячной курсовой терапии лозартаном у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом 139

7. Заключение 145

Выводы 155

Практические рекомендации 157

Список литературы 158

• Особенности ИБС у больных с метаболическим синдромом
• Клиническая характеристика обследованных больных
• Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом
• Оценка влияния 6 - месячной курсовой терапии суперселективным рг адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом

Введение к работе

Актуальность проблемы. В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать ведущее место по своей распространенности, уровню смертности и инвалидизации взрослого населения промышленно развитых стран и России (Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов, 2001; Г .Я. Масленникова, 2000). Инфаркт миокарда (ИМ) является самой частой причиной внезапной смерти. Наиболее частые причины неблагоприятного прогноза - нарушение функции левого желудочка (ЛЖ) и развитие застойной сердечной недостаточности: Ожидается, что сердечная недостаточность (СН) станет важной причиной инвалидизации постепенно стареющего населения, поскольку другие осложнения ИБС у значительной части пациентов успешно устраняются (Ю.Н. Беленков и соавт., 2000; G. Gambassi et al., 2000, W.W. Parmley, 2000). В настоящее время вопросам хронической сердечной недостаточности (ХСН) уделяется повышенное внимание, во-первых, в связи с быстрым ростом числа случаев декомпенсации сердечной деятельности и, во-вторых, из-за существенного изменения и обновления взглядов на принципы, лечения ХСН. Прежде всего, существенно возросла доля больных с начальной, умеренной декомпенсацией, которая¹ при несвоевременном начале лечения переходит в тяжелые и неизлечимые формы. Кроме того, постоянно увеличивается удельный вес тех пациентов, у которых ХСН развивается при сохранном сердечном выбросе. Это так называемые случаи диастолической сердечной недостаточности, имеющей особенности течения и трудности в терапии. Исследования последних лет показали, что у 16% больных с ХСН наблюдаются клинические проявления прогрессирования. декомпенсации уже в первый месяц после выписки из стационара, а у 37% - в течение первых трех месяцев проспективного наблюдения. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой и, независимо от причины и функционального класса, в течение года относительно постоянной, составляя 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% -среди женщин. Уровень выживаемости при ХСН сравним с аналогичным показателем при ряде онкологических заболеваний (Ю.Н. Беленков и соавт., 1999 [6]).

Важной областью будущих исследований является тактика лечения в наиболее многочисленной и сложной в социальном отношении популяции с ишемической (особенно с постинфарктной) дисфункцией ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточностью, а также в других отдельных категориях пациентов. В нестандартном подходе, нуждаются больные ИБС с сахарным диабетом- (СД) 2 типа, поскольку результаты коронарной реваскуляризации в этой специфической группе достоверно хуже по сравнению с недиабетической. В исследовании ВАШ (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation, 1996) показано преимущество аортокоронарного шунтирования (АКШ) перед баллонной ангиопластикой при лечении больных ИБС с ЄД 2 типа, однако в нем довольно редко использовались стенты.

В настоящее время проблема ИБС, сочетанной с СД 2 типа; находится в
центре внимания исследователей (кардиологов, терапевтов, кардиохирургов,
эндохирургов и др.) всего мира. Вместе с тем, достоверные сведения о роли
коррекции инсулина в крови как показателя инсулинорезистентности (ИР) для
уменьшения заболеваемости. ИБС и риска смертности, отсутствуют (И:И. Дедов,
2003). " . "',

В- последние 2=-3^; десятилетия СД 2 типа принимает масштабы неинфекционной пандемии, причем примерно у 40% пациентов с СД манифестирует ИБС (И.И. Дедов, А.А. Александров, 2002; В.И. Маколкин и соавт., 2003; Р.С. Карпов и соавт, 2003). Сочетание этих двух взаимосвязанных заболеваний оказывает мощное стимулирующее влияние, направленное на одновременное повреждение нескольких органов-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки и, тем самым, несет в- себе в 2-3 раза большую угрозу преждевременной инвалидизации и смертности.

Распространенность гиперхолестеринемии у больных ИБС, ассоциированной с инсулиннезависимым СД (ИНСД) достаточно высока. По данным II Национального исследования здоровья и питания США, 69% больных СД имеют нарушения липидного обмена (Arch. Intern. Med., 1997). Сдвиги липидного обмена, сохраняющиеся у больных ИБС с СД 2 типа после коррекции уровня глюкозы в крови, настолько характерны, что получили определение «диабетической дислипидемии». Эта специфическая атерогенная дислипопротеидемия,

11 включающая гипертриглицеридемию, повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), является самостоятельным, очень агрессивным фактором атерогенеза независимо от повышения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП (G.M. Grundy et al., 1999; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998). С середины 90-х годов XX века гипертриглицеридемия натощак стала рассматриваться как независимый фактор риска ИБС. Профилактическая гиполипидемическая терапия с использованием симвастатина, правастатина и фибратов позволяет достоверно снизить на 23% частоту осложнений ишемической дисфункции сердца при СД 2 типа (Д.М. Аронов, 2003).

Рецидивы стенокардии, повторные ИМ, прогрессирование ЛЖ-сердечной недостаточности, а также артериальная гипертония (АГ), в рассматриваемой популяции встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов без СД. Общепринятое объяснение более тяжелого течения кардиальной патологии при СД 2 типа — избыточная активация ряда патогенетических механизмов, регулирующих коронарное кровообращение, артериальное давление (АД) и аэробный метаболизм. Среди них особое место занимает активация симпатической^ нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Повышенный тонус СНС и геперпродукцию ангиотензина при СД II типа связывают с воздействием гиперинсулинемии (в частности, на вентромедиальные клетки гипоталамуса), гиперпродукцией норадреналина периферическими окончаниями СНС, с повышением симпатической активности в скелетной мускулатуре и др. Это является грозным прогностическим фактором риска смерти от ИБС, АГ, застойной СН.

Эффективная антиишемическая и метаболическая вторичная профилактика ИБС, ассоциированной с СД 2 типа-с целью улучшения качества жизни пациентов и прогноза в настоящее время занимает приоритетное место. Так, контроль уровня григлицеридемии уменьшает смертность при ишемической дисфункции ЛЖ на 36%, а тщательная коррекция гликемии снижает частоту развития ИМ на 16%. Достоверные данные о влиянии СД 2 типа на инициацию и прогрессирование ЛЖ-сердечной недостаточности в литературе фактически отсутствуют.

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что Р-адреноблокаторы составляют основу антиишемической и метаболической терапии у больных ИБС с СД 2 типа (В.И. Маколкин и соавт, 2002, 2003; И.И. Дедов, 2003; S. Goldstein, 1997). Доказано, что Р-адреноблокаторы особенно значимо снижают смертность после перенесенного ИМ у больных СД. В Норвежском многоцентровом исследовании тимолола (The Norwegian Multicenter Timolol Study) оценивали эффект применения этого препарата в течение 17 мес после перенесенного ИМ. Установлено снижение смертности на 67% у больных СД под влиянием этого препарата, а у больных без СД - на 39%. В Гетеборгском исследовании метопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) у больных СД смертность через 3 мес после ИМ при применении этого Р-адреноблокатора снизилась на 58%. О благоприятном действии Р-адреноблокаторов у больных стабильной стенокардией с СД 2 типа сообщено в большом израильском исследование ВІР (Bezafibrate Infarction Prevention). В результате трехлетнего наблюдения 2723 больных было обнаружено снижение общей смертности на 44% у больных, получавших р-адреноблокаторы, по сравнению с пациентами, не получавшими подобной терапии.

Отмеченный подъем интереса к профилактическому использованию р-адреноблокаторов у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, вызван в определенной мере недавно опубликованными результатами британского проспективного исследования, проведенного в 20 клинических центрах Англии, Шотландии и Северной Ирландии, включавшего 1148 больных СД 2 типа. Девятилетнее проспективное наблюдение пациентов показало, что снижение повышенного АД посредством р]-адреноблокатора атенолола обеспечивало такой же протективный эффект в отношении развития сосудистых осложнений, как и применение каптоприла. Сообщается также о том, что Р-адреноселективность не играет определяющей роли при воздействии на такие показатели, как гипертриглицеридемия и ИР. В частности, атенолол и метопролол увеличивают содержание триглицеридов (ТГ) в крови, соответственно, на 20 и 30%, что сопоставимо с влиянием неселективного Р-адреноблокатора пропранолола (Н. Rupp, 1991).

Вместе с тем, еще часто назначения врачами Р-адреноблокаторов ограничиваются у больных СД 2 типа из-за необоснованной боязни негативного влияния таковых на углеводный и липидный обмен. Сегодня в клинической практике появились селективные Pj-адреноблокаторы, такие как метопролол, бисопролол, небиволол. Последний, помимо высокой pj-адреноселективности обладает дополнительным преимуществом - стимулирует выработку эндогенного оксида азота (N0) - мощнейшего естественного физиологического вазодилататора. Поэтому таким (Зрадреноблокаторам отдается предпочтение во вторичной профилактике ишемической и (или) постинфарктной дисфункции ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности, ассоциированной с СД 2 типа.

Блокаторы ангиотензиновых АТі -рецепторов являются одной из самых новых и молодых приоритетных групп антиишемических и антигипертензивных средств у пациентов с метаболическим синдромом (МС). По своему фармакодинамическому действию, терапевтическим показаниям и противопоказаниям они близки к ингибиторам АПФ (иАПФ). В сравнительно немногочисленных исследованиях показано кардиопротективное действие блокаторов АТУрецепторов ангиотензина II, которое сочеталось с метаболической нейтральностью (А.В1 Parker et al., 1999; R. Asmar, 2001; Б.Б. Бондаренко, Ю.Б. Зима, 2002). Крупномасштабное исследование НОРЕ, наглядно продемонстрировавшее достоверное снижение более чем на 20% при лечении ингибитором АПФ рамиприлом частоты негативных исходов (ИМ, мозгового инсульта, внезапной сердечной смерти и общей смертности независимо от уровня АГ) по «конечным точкам», стимулировало изучение блокаторов ATj-рецепторов ангиотензина II. Эти данные послужили основанием для заключения о перспективности блокирования тканевых эффектов РААС с целью эффективной и безопасной вторичной профилактики ИБС и АГ.

Цель исследования - изучить влияние на клиническое течение стенокардии и сердечной недостаточности - гемодинамических и иммуно-метаболических эффектов кардиоселективного р_гадреноблокатора небиволола, блокатора АТ_Г рецепторов ангиотензина II лозартана в комбинации с иммуномодуляторами полиоксидонием и ронколейкином у больных ИБС, ассоциированной с МС.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние цитокиновой активации [в частности фактора некроза опухоли (ФНОД интерлейкинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6)] в инициации нарушений углеводного обмена у больных ИБС, ассоциированной с МС.

2. Изучить влияние курсовой 6-месячной терапии кардиоселективным pi-адреноблокатором небивололом на показатели липидного и углеводного обмена, состояние цитокиновой активации.

3. Изучить влияние курсовой терапии иммунотропньтми препаратами

полиоксидонием и ронколеикином на активность системных и клеточных

реакций воспаления у больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС.

4. Изучить иммуномодулирующие, метаболические, антигипертензивные и кардиопротективные влияния 3-, 6-месячной терапии блокатором АТ_Г рецепторов ангиотензина лозартаном у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с МС.

5. На основе новых научных данных обосновать рекомендации эффективного использования селективного р_гадреноблокатора небиволола и блокатора ATj-рецепторов ангиотензина лозартана для вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН и МС.

Научная новизна исследования

Получены новые данные, свидетельствующие, что степень активации цитокинов ассоциируется с нарушением углеводного обмена при метаболическом синдроме.

Впервые показана эффективность использования суперселективного р_г адреноблокатора небиволола с NO-модулирующим действием и блокатора АТ_Г рецепторов лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных ИБС, пренесших ИМ, ассоциированной с МС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС:

снижение содержания в крови уровня цитотоксических клеток, существенный регресс дисиммуноглобулинемии и Ауто AT к КЛ, снижение активации цитокипов.

Практическая значимость

Полученные данные свидетельствуют о высокой антиишемической, гипотензивной эффективности суперселективного (З)-адреноблокатора небиволола и блокатора АТ_грецепторов лозартана у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с МС, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования. Показана метаболическая нейтральность этих препаратов при лечении пациентов с сопутствующим нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и СД 2 типа.

Установлен умеренный иммунокоррегирующий эффект небиволола и лозартана на цитокиновое звено иммунитета.

Расширено представление о диагностической значимости активации цитокинов (ИЛ-1а, 2, 6, ФНО-а) у пациентов ИБС с МС и возможности коррекции

вторичных иммунодефицитных состояних у данной группы пациентов с

использованием иммунокорректоров полиоксидония и ронколеикина .

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и МС имеется состояние вторичного иммунодефицита, которое проявляется в виде активации цитотоксической субпопуляции лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии, повышенной экспрессии цитокинов.

2. Курсовое назначение суперселективного рі-адреноблокатора небиволола в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, обеспечивает хороший антиишемический и гипотензивный эффект, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, умеренно уменьшает активацию аутоиммунного процесса, что позволяет рекомендовать его использование в виде в монотсрапии у больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ и АГ, ассоциированной с умеренной СН и МС, для длительной и безопасной коррекции коронарной недостаточности при осуществлении целевых программ вторичной профилактики ХСН.

3. Комплексное лечение больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и МС полиоксидонием и небивололом в течение 6 месяцев привело к статистически значимому (р<0,01) снижению в 1,9 раза уровня Ауто AT к КЛ и цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНОа).

4. У больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС курсовая 6-месячная комбинированная терапия ронколейкином и небивололом привела к статистически значимому (р<0,01-0,001) сниженшо уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), Ауто AT к КЛ в группе больных с СД 2 типа на 52,4% (р<0,01), в группе без нарушений углеводного обмена на 40,8% (р<0,05), снижению уровня экспрессии цитокинов: ИЛ-2 - на 36% и 47% (р<0,001), ФНОа - на 51,7% и 42,9% (р<0,01) у больных с сопутствующим СД 2 типа и, без нарушения углеводного обмена соответственно:

5. Курсовое 6-месячное назначение блокатора AT і-рецепторов ангиотензина в средней дозе 75±2,5 мг/сут обеспечивает статистически значимое снижение САД (р<0,05-0,001) на 16,6% в группе с НТГ и на 14,6% в группе с СД 2 типа, улучшает ТФН и' качество жизни, не вызывает негативных изменений- внутрисердечной гемодинамики; липидного и углеводного обмена, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень Ig А (р<0,001) на 15,4% и 29% у больных с НТГ и СД 2 типа соответственно, уменьшая экспрессию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа ) - в группе с НТГ.

Внедрение полученных результатов: Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница № 3» города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации, доложены на XI Ежегодной научно-практической( конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное

состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006).

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета НИИ кардиолгии ТНЦ СО РАМН 17 апреля 2008г., протокол № 249.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале перечня ВАК.

Особенности ИБС у больных с метаболическим синдромом

Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [108].

Публичное заявление в 1988 г. американского ученого G. Reaven о наличии сложной связи АГ с гиперлипидемией, ИНСД или НТГ и гиперурикемией послужило поводом к основательному изучению этого синдрома , на эпидемиологическом, клиническом1 и молекулярном уровнях [220, 51]. В 1989 году N. Kaplan акцентировал внимание на абдоминальном ожирении, ввел понятие «смертельный квартет» (ожирение + сахарный диабег 2 типа + АГ + гипертриглицеридемия), который значительно увеличивает риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). У людей с избыточным весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит таковой у лиц с нормальной массой тела. В 1992 году S.M. Haffner выдвинул гипотезу «синдрома инсулинорезистентности», как наилучшим образом выражающий механизм «смертельного квартета». В» 1993 году L.M. Resnick представляет свое видение развития «синдрома X». Он вводит понятие «генерализованной сердечнососудистой метаболической болезни», которая проявляется АГ, ИНЄД, ожирением, атеросклерозом и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ). Начиная с середины 90-х гг., начинает преобладать термин «метаболический синдром», предложенный М. Henefeld и W. Leonhardt еще в 1980 г. В отечественных работах чаще всего используется термин «метаболический синдром X» [57].

Выделение МС в качестве самостоятельной мультифакторной патологии человека имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым (т.е. при соответствующем научно обоснованном лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его патологических проявлений), а с другой стороны, оно предшествует возникновению таких болезней, как СД 2 типа и атеросклероз, ИМ, мозговым инсультам, ХСН, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности населения [108].

Установлено, что ИБС встречается в 2-4 раза чаще у больных с СД типа 2 по сравнению с больными того же возраста, но без СД [116].

Большая частота встречаемости ИБС у пациентов с ИНСД может быть объяснена неблагоприятным влиянием ГИ и гипергликемии на липидный спектр крови. ГИ может вносить определенный вклад в развитие клинических проявлений ИБС. В ряде исследований, показано, что у лиц со стенокардией без четких ангиографических данных о наличии коронарного атеросклероза (коронарного синдрома X) выявляется понижение чувствительности к инсулину даже при отсутствии дислипидемии. Указывается, что в условиях ГИ может повышаться тонус коронарных артерий, ассоциированный с изменением функционального состояния эндотелия. Установлено, что ИР способствует повышению чувствительности миокарда к ишемии. В то же время у больных СД 2 типа значительно чаще, чем у больных без сахарного диабета, имеется безболевая ишемия. Наиболее вероятной причиной безболевой ишемии миокарда при МС является, по-видимому, автономная нейропатия. Другая особенность ИБС при МС - более частое развитие сердечной недостаточности после ИМ. Это может быть обусловлено влиянием многих факторов, таких как дисфункция эндотелия, наличие микроангиопатий, АГ, ожирения и др. Определенное значение в развитии СИ у пациентов с ИБС при МС могут иметь изменения миокарда, обусловленные нарушением чувствительности кардиомиоцитов к действию инсулина, а также наличие микроангиопатий при длительно существующей ИР [45].

СД приводит не только к росту смертности постинфарктных больных, но и значимо увеличивает вероятность возникновения ИМ. Так частота повторных ИМ у пациентов без СД-19% и частота возникновения первого ИМ у больных с СД оказались одинаковыми-20%. Таким образом, СД повышает риск возникновения ИМ до уровня повторных ИМ у пациентов, не имевших СД [3]. Показано, что ИМ у пациентов с СД часто протекает с осложнениями, характеризуется высоким уровнем смертности как в ближайшем, так и отдаленном периоде [123].

Известно, что СД является одним из важнейших ФР развития- сердечнососудистых заболеваний, в том числе и ХСН [54, 190, 191, 175, 141, 166].

Клиническая характеристика обследованных больных

Продолжительность жизни более чем у 60% больных СД типа 2 ограничена быстро прогрессирующей ИБС [120]. Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить его к сердечно-сосудистым заболеваниям [173].

Увеличение смертности от ИБС при повышении уровня глюкозы в крови отмечено с середины 80-х годов [137]. Установлено, что у людей с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки глюкозой смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достоверно более высокая [130, 164]. При увеличении уровня НЬАІс на 1% (этот показатель отражает среднесуточный уровень глюкозы крови за последние Змесяца)фиск развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает на 10% [131].

СД и атеросклероз - заболевания с единым патофизиологическим механизмом нарушений содержания липопротеинов в плазме крови, проявляющимися гиперхолестеринемией, гипертрилицеридемией и сниженным уровнем ХС ЛПВП. Нарушения обмена веществ при СД происходят, по современным представленияи, главным образом из-за тканевой ИР [90, 247].

Гипертриглицериемияі натощак стала рассматриваться как независимый и важный ФР ИБС с середины 90-х годов XX века. Новый этап в изучении роли ТГ как фактора риска ИБС связан с обнаружением взаимосвязи уровня триглицеридов после приема пищи с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, в первую очередь коронарных [25]. Повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП присутствуют уже у пациентов с HIT или с впервые выявленным СД 2 типа. Гипертриглицеридемия возникает в результате гиперпродукции ЛПНП в печени, а также нарушенного катаболизма ЛПОНП и хиломикронов. Показано наличие связи между увеличением уровня ТГ и снижением ХС ЛПВП [233].

Задачей исследования, представленного в данном разделе, являлось изучение особенностей клинико-иммунологических, гемодинамических И метаболических изменений у больных ИБС, ассоциированной с МС. Обследовано 135 больных ИБС (мужчин - 94, женщин - 41) с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН П-Ш ФК по NYHA в сочетании с МС, рандомизированных на-две группы в зависимости от тяжести нарушений углеводного обмена: больные с НТГ (п=46), в которую вошли пациенты 1-й и 4-й групп вмешательств и больные с СД- 2 типа 2-я - (п=89), в которую вошли пациенты 2-й и 5-й групп вмешательств. Сравнивались исходные показатели гемодинамики, углеводного и липидного обмена, иммунного статуса. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных представлена в табл.2..

Средний возраст, обследованных больных ИБС с НТГ составил 52,2±5,4 года, группы Т - 53,3±5,8 года. У пациентов этой группы стенокардия напряжения І ФК регистрировалась у 12 (26,1%) пациентов, II ФК - у 18 (39,1%), III ФК - у 16 (34,8%). Преобладали у 42 (91,3%) пациентов клинические проявления-ХСН ІГФК (по- NYHA) и у 4 (8,7%) - III ФК. У больных ИБС с СД X типа стенокардия, напряжения I ФК регистрировалась у 16(18,0%) пациентов, ІГФК - у 38 (42,7%), III ФК - у 35 (39,3%). У больных ИБС с СД 2 типа - регистрировалась ХСН II ФК в 78,7% случаев и ХСН III ФК в 21,3% случаев. Все обследованные перенесли крупноочаговый ИМ давностью более 6 мес. Коронарному шунтированию и эндоваскулярной реваскуляризации подверглись соответственно 16 (34,7%) и 50 (56,2%) пациентов. В обеих группах диагностировалась явная атерогенная дислипидемия. МС сопутствовала мягкая и умеренная АГ. Перенесенный мозговой инсульт регистрировался у 2 (4,3%) больных ИБС с НТГ и у 7 (7,9%) больных ИБС с СД 2 типа давностью более 6-мес. Объем талии у мужчин в группе с НТГ составил 107,7±9,3 см, у женщин - 98,0±5,1 см, у больных с СД 2 типа - 110,3±8,7 см и 101,2±7,0 см соответстенно, что говорит о наличии абдоминального ожирения в исследуемых группах. Более 50% больных обеих групп курили.

Всех пациентов консультировал эндокринолог, индивидуально контролируя сахароснижающую терапию у пациентов с СД.

САД у больных ИБС с НТГ составляло 152±7,0 мм рт.ст., у больных ИБС с СД 2 типа - 156±8,0 мм рт.ст. и статистически значимо превышало САД по сравнению с группой доноров (р 0,01) (рис. 2). В обеих группах ЧСС не имела существенных различий между собой, составив 68±6,0 уд/мин и 71±5,0 уд/мин соответственно. Показатели насосной функции ЛЖ по данным ФВ в обеих группах оказались в пределах нормы (65±4,0% и 64±4,0% соответственно). Показатели внутрисердечной гемодинамики (КДО, КДР, КСР) и ТЗСЛЖ исходно в обеих подгруппах не имели существенных различий. КСО в группе ИБС с НТГ составил 62±5,0 мл (р 0,05), в группе больных ИБС с СД 2 типа 65±6,0 мл, статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р 0,01). Показатель состояния диастолической функции ЛЖ - пик Е/А, не отличался в обеих группах, составляя 0,9±0,1 и был статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р 0,001). Отмечалось явное снижение ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы и данных ВЭМ. Показатели ТФН по результатам ВЭМ оказались статистически значимо сниженными в сравнении с группой доноров: 84±4,2 Вт в группе с НТГ и 85±4,0 Вт - в группе больных с СД 2 типа (р 0,001). Показатели теста 6-минутной ходьбы оказались умеренно сниженными, но существенно не отличались между собой, составив в группе ИБС с НТГ - 323±18 мив группе больных ИБС с СД 2 типа - 298±29 м, что было статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р 0,001) (рис.3).

Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом

САД у больных ИБС с НТГ составляло 152±7,0 мм рт.ст., у больных ИБС с СД 2 типа - 156±8,0 мм рт.ст. и статистически значимо превышало САД по сравнению с группой доноров (р 0,01) (рис. 2). В обеих группах ЧСС не имела существенных различий между собой, составив 68±6,0 уд/мин и 71±5,0 уд/мин соответственно. Показатели насосной функции ЛЖ по данным ФВ в обеих группах оказались в пределах нормы (65±4,0% и 64±4,0% соответственно). Показатели внутрисердечной гемодинамики (КДО, КДР, КСР) и ТЗСЛЖ исходно в обеих подгруппах не имели существенных различий. КСО в группе ИБС с НТГ составил 62±5,0 мл (р 0,05), в группе больных ИБС с СД 2 типа 65±6,0 мл, статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р 0,01). Показатель состояния диастолической функции ЛЖ - пик Е/А, не отличался в обеих группах, составляя 0,9±0,1 и был статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р 0,001). Отмечалось явное снижение ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы и данных ВЭМ. Показатели ТФН по результатам ВЭМ оказались статистически значимо сниженными в сравнении с группой доноров: 84±4,2 Вт в группе с НТГ и 85±4,0 Вт - в группе больных с СД 2 типа (р 0,001). Показатели теста 6-минутной ходьбы оказались умеренно сниженными, но существенно не отличались между собой, составив в группе ИБС с НТГ - 323±18 мив группе больных ИБС с СД 2 типа - 298±29 м, что было статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р 0,001) (рис.3).

Сравнительные данные исходных показателей гемодинамики у больных ИБС, ассоциированной с МС (М±т) представлены в табл 3.

Анализ липидного спектра сыворотки крови у пациентов обеих групп исходно выявил явные проявления атерогенной дислипидемии (табл. 4). Действительно, как у больных ИБС с НТГ, так и в особенности у больных с сопутствующим СД 2 типа легкой и средней степени тяжести имела место явная гиперхолестеринемия, 5,4±0,5 ммоль/л - в группе ИБС с НТГ и 5,9±0,3 ммоль/л - в группе ИБС с СД 2 типа, статистически значимо превышая таковые в группе доноров (р 0,001). При этом регистрировалась умеренная гипертриглицеридемия - 2,2±0,2 ммоль/л (р 0,05) и 2,4±0,2 ммоль/л (р 0,01) соответственно в группах, со снижением антиатерогенного ХС ЛПВП до 0,9±0,2 (р 0,05) ммоль/л у больных с НТГ и до 0,8±0,1 ммоль/л (р 0,001) у больных с СД 2 типа (рис.4). Этому сопутствовали нарушения углеводного обмена: в группе ИБС с НТГ исходно нормальный уровень базальной гликемии (5,7±0,4 ммоль/л) сопровождался постпрандиальной гликемией - 8,6±0,4 ммоль/л. В группе ИБС с СД 2 типа диагностировалась исходно базальная гликемия - 9,1 ±1,0 ммоль/л, статистически значимо выше в сравнении с группой НТГ (р 0,01) и группой доноров (р 0,001), с постпрандиальной гипергликемией (10,6±0,7 ммоль/л), статистически значимо выше, чем в группе с НТГ (р 0,05) и группе доноров (р 0,001), с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbAlc) - 8,4±0,9%, более высоким чем в сравниваемых группах (р 0,05) (рис.5).

При первичном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови.больных не выявлено значительных изменений со стороны лимфоцитов, а также Т- и В-клеток^ (GD3+, CD 19/20+). У больных РІБЄ с сопутствующим' СД 2 типа обнаружено статистически значимое (р<0,001) повышение уровня лейкоцитов в сравнении с группой' НТГ и группой* доноров (р<0,01), абсолютное увеличение пула-активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+) в сравнении с группой-доноров (р<0,05) (табл. 5).

Оценка влияния 6 - месячной курсовой терапии суперселективным рг адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом

В данном разделе, представлены результаты, по изучению клинической, иммунологической эффективности и безопасности иммуномодулятора нового поколения - ронколейкина для коррекции вторичного иммунодефицита в комбинации с суперселективным рі-адреноблокатором (с NO-адъювантным действием) небивололом у больных ИБС, ассоциирванной с МС.

Проведено открытое клинически контролируемое сравнительное 6-месячное проспективное рандомизированное исследование по оценке иммуномодулирующих влияний препарата нового поколения - ронколейкина для коррекции вторичного иммунодефицита у 39 больных ИБС, с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД типа 2 (п=18) или без нарушений углеводного обмена (п=21) (табл.31). Возраст пациентов колебался от 48 до 64 лет, преобладали мужчины - 69,2%. В соответствии с целью исследования пациенты были рандомизированы в две подгруппы: во 2С (п=18) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести (в среднем возрасте 56,4±7,2 лет), в ЗС (п=21) - больные ИБС со стенокардией напряжения,II-III функционального класса (ФК) без нарушений углеводного обмена (в среднем возрасте 53,0±5,6 лет).

Все больные перенесли крупноочаговый ИМ давностью более 6 мес.

Коронарной реваскуляризации (баллонной ангиопластике, либо стентированию или коронарному шунтированию) ранее подверглись: во 2-й С подгруппе 11 (61,1%) пациентов, в 3-й С - 5 (23,8%) (табл.31). Во всех случаях в обеих подгруппах диагностировалась умеренно выраженная атерогенная дислипидемия (преобладавшая у больных с СД) и абдоминальное ожирение, АГ 2-3 ст. регистрировалась в 100% случаев.. Этим клиническим проявлениям ИБС у подавляющего большинства обследованных сопутствовала умеренно выраженная ХСН - II ФК (по NYHA). В двух случае во 2-й С подгруппе зарегистрирован мозговой инсульт, перенесенный давностью более 12 мес.

Среди обследованных регистрировались, курильщики: во 2-й С подгруппе - 8 (44,4%), в 3-й С - 13 % (61,9%). Длительность заболевания колебалась от 15 мес. до 18 лет. До включения- в программу исследования в1 амбулаторных условиях предшествующая медикаментозная терапия включала соответствующие антиишемические и антигипертензивные средства; холестеринкорригирующую терапию с использованием статинов получали 33,3% - во 2-й С и 23,8% - в 3-й С подгруппах. Всем пациентам с СД эндокринолог подбирал адекватную индивидуализированную сахароснижающую терапию. В контрольную группу (п=20) вошли практически здоровые лица (доноры).

Критериями, оценки хорошего антиишемического и гемодинамического эффектов ронколейкина считализуменынение частоты и тяжести стенокардии.(на фоне базовой антиангинальной и антигипертензивной терапии),- снижение суточной потребности нитратов, повышение физической толерантности не менее 10%, поддержание стабильного - АД, при отсутствии ухудшений метаболического состояния; а также без возникновения і явных аллергических или усугубления иммунных нарушений.

Через 6 месяцев терапии в подгруппе 2С потребность в нитроглицерине статистически значимо снизилась на 40% (р 0,01). Прирост ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы составил 51,4% (р 0,001); оставаясь ниже, чем в группе здоровых лиц (табл. 32, рис.9).

Через 6 месяцев терапии в подгруппе ЗС потребность в нитроглицерине снизилась на 44,4% (р 0,01), ДАД статистически значимо снизилось на 15,7% (р 0,05) в сравнении» с исходными данными в группе. Показатели внутрисердечной гемодинамики, оцененные методом Эхо-КГ, характеризовались статистически значимым уменьшением КСО на 21,8% (р 0,05) Прирост ТФН по данным ВЭМ -пробы составил 12,5% (р 0,05), по результатам теста 6-минутной ходьбы - 34,1% (р 0,001) в сравнении с исходными данными в группе, но они не достигали нормальных показателей (табл. 33, рис.9).

В данном разделе работы представлены результаты влияния 6-месячной курсовой терапии полиоксидонием на фоне приема небиволола на липидный и углеводный обмены. Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов обеих подгрупп исходно указывал на явные проявления атерогенной дислипидемии. Углеводный обмен исходно в подгруппе ЗВ отражал нормальный базовый уровень гликемии (5,6±0,2 ммоль/л) при постпрандиальной гликемии -6,5±0,5 ммоль/л. В подгруппе 2В диагностировалась исходно базальная (8,6±0,8 ммоль/л) и постпрандиальная (10,6±0,6 ммоль/л) гипергликемия, с уровнем HbAic -8,4±1,3%.

Исходные данные показателей жирового и углеводного обмена у больных ИБС с СД 2 типа и без нарушений углеводного обмена в сравнении с данными после 6 - месячной терапии представлены в табл.34, 35.

Курсовая терапия небивололом и полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей жирового в обеих подгруппах. В частности, в подгруппе 2В на 19,4% статистически значимо снизился уровень ОХС (р 0,05), уровень ИА снизился на 31,6% (р 0,05). В подгруппе ЗВ статистически значимо снизился уровень ОХС на 15,8% (р 0,05) и на 35,7% (р 0,05) ИА в сравнении с исходными данными. Статистически значимых изменений показателей углеводного обмена на фоне 6-месячной терапии небивололом и полиоксидонием не произошло.

Похожие диссертации на Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро

Антиишемическая и кардиопроективная эффективность ингибирования АТ # 31#1 -рецепторов AII, блокады митохондриального [В] - окисления свободных жирных кислот в комбинации с [В] # 31#1 - адреноблокадойДербенева Наталия Владимировна

Влияние антител к С-концевому фрагменту АТ#31#1-рецепторов к ангиотензину II на течение хронической сердечной недостаточностиДавыдова Наталья Александровна

Влияние блокады \Na#31#1- и \Nb#31#1, \Nb#32#1-адренорецепторов на развитие постинфарктной дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточностиГаврилова Наталия Викторовна

Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической нНилогов Владимир Леонидович

Влияние длительных контролируемых велотренировок с \Na#31#1-, \Nb#31#1-, \Nb#32#1-адреноблокадой и ингибицией АПФ на регресс сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом мГзогян Маргарита Николаевна

Оценка влияния [А]#31#1-, [В]#31#1-, [В]#32#1-адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно-функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной неКараман Наталья Владимировна

Патогенетическое обоснование применения композиционного раствора янтарной кислоты и витаминов B#31#1, PP, C при лечении пародонтита [Электронный ресурс]Курганова Валентина Александровна

Клиническая эффективность терапии [В]#31#1-адреноблокаторами и качество жизни мужчин с артериальной гипертонией на этапах курации врачом общей практикиТимофеев Сергей Александрович

Влияние инфицированности Helicobacter pylori на развитие гастродуоденальной патологии у больных с хронической почечной недостаточностьюГуляев Александр Николаевич

Влияние таурина на клиническое течение сердечной недостаточности у пациентов с постинфарктным кардиосклерозомПокровская Екатерина Михайловна