Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н Нилогов Владимир Леонидович

$Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н$ $Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н$ $Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н$ $Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н$ $Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н$

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Нилогов Владимир Леонидович. Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.06 / Нилогов Владимир Леонидович; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН"].- Томск, 2005.- 220 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) на сегодняшний день является одним из самых неблагоприятных заболеваний в плане распространенности, прогрессирования и прогноза (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев В.Т., 2002; Куимов А.Д., 2002). За последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных с этой патологией. В России количество больных с клинически выраженной ХСН, согласно исследованию IMPROVEMENT HF, может составлять не менее 3 - 3,5 млн. человек, при этом 2-летняя смертность от этого заболевания - не менее 40%, а 5-летняя - 65% для мужчин и 47% для женщин. Затраты на диагностику и лечение ХСН в экономически развитых странах составляют 1% и более (в США - 5%) всех ассигнований, выделяемых на здравоохранение (Doughty R., Yes Т., Sharpe N., 1995). Высокий уровень инвалидизации пациентов работоспособного возраста с ХСН наносит существенный ущерб государствам, подрывая их экономический рост. Прогноз у этой категории больных, по-прежнему, остается одним из самых плохих. Широкая распространенность ХСН, высокая смертность свидетельствуют о насущной необходимости разработки новых комплексных мер диагностики, профилактики и лечения этого социального заболевания (Оганов Р.Г., 1994; Сумароков А.В., Моисеев B.C., 1986; Лишманов Ю.Б., Усов В.Ю., Соболевский Е.В., 1991).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как причина ХСН, относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в индустриально развитых странах, в том числе и в России (Чазов Е.И., 1992). ИБС в Европе является причиной ХСН в 60% случаев, и лидирующая роль здесь принадлежит наиболее тяжелому ее проявлению - инфаркту миокарда (ИМ). По данным крупнейшего Фремингемского исследования, ХСН развивается в течение 5 лет у 14% больных, перенесших ИМ (Kannel W.B., Sorlie P., McNamara P.M., 1979). Возможность предотвращения развития ремоделирования сердца, после перенесенного ИМ, может стать поворотным моментом в терапии ХСН (Pfeffer М., 1990). Внедрение комплексного подхода при лечении больных на всех стадиях ИМ позволяет значительно улучшить прогноз и качество жизни данной категории больных (Чазов Е.И., 1992; Аронов Д.М., 2002; Карпов Р.С, 1998; Дудко В.А., 1998). Эффективность реабилитации больных в ближайшие и отдаленные сроки после перенесенного ИМ во многом определяется способностью врачей предотвратить становление и прогрессирование ХСН (Шхвацабая И.К., 1978; Никитин Ю.П., 1979; Тепляков А.Т., 1994; Гарганеева А.А., 1994). Стремление к полной физической, профессиональной, социальной адаптации больных после перенесенного ИМ, проведение в дальнейшем неопределенно долго медикаментозной терапии в целях вторичной профилактики ИБС и ХСН является первоочередной задачей и строится на основе постулатов доказательной медицины (Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 1999; Cowie M.R., 1997; Sutton G.C.S., 1990).

Частота назначения пациентам с постинфарктной дисфункцией жизненно необходимых лекаоственных средств, таких как ингибиторы

⁽

ЮС. НАЦИОНАЛЬНАЯ г БИБЛИОТЕКА J

ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), 0 - адреноблокаторы (БАБ), во многом оставляет желать лучшего. Вместе с тем, в многочисленных исследованиях убедительно доказана способность этих лекарственных средств положительно влиять на клиническую симптоматику, качество жизни и отдаленный прогноз у больных ХСН (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.; 1998). На рынке медицинских препаратов появляются все новые формы иАПФ и БАБ, требующие детального изучения в аспекте возможности их эффективного и безопасного применения у больных ХСН. Остается до конца не изученным влияние новых генераций этих препаратов на регионарную и системную микроциркуляцию, способность предотвращения риска внезапной аритмогенной смерти, а также коррекции нейрогуморальных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе прогрессирования ХСН у пациентов ИБС на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза и постинфарктной дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Требуют детального изучения особенности фармакокинетики, а, следовательно, основы безопасного длительного использования этих препаратов у больных с умеренно выраженной ХСН.

Цель исследования: изучить антиишемическую, гемодинамическую эффективность, безопасность, влияние на процессы микроциркуляции, качество жизни, регресс ХСН ингибиции АПФ фозиноприлом (Ф), спираприлом (С) при монотерапии и в сочетании с блокадой /3_r, &-, а_г, адренорецепторов БАБ карведилолом (К) у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Задачи исследования:

Оценить особенности клинических проявлений коронарной недостаточности, постинфарктной дисфункции ЛЖ (фракция выброса менее 45%), ассоциированной с умеренно выраженной ХСН, развившейся на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза.
Изучить диагностическую и прогностическую значимость лазерной допплеровской флоуметрии при проспективном наблюдении больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН в ходе коррекции последних иАПФ и БАБ новых генераций.
Оценить влияние иАПФ фозиноприла (моноприл, фирма "BRISTOL -MYERS SQUIBB", США), спираприла (квадроприл, фирма "AWD", ГЕРМАНИЯ) при моно- и комбинированной терапии с неселективным /3r, ft-> а_г адреноблокатором карведилолом (акридилол, фирма "АКРИХИН", РОССИЯ) или селективным р_г адреноблокатором атенололом (фирма "NYCOMED", Дания) на клиническое течение ИБС, ХСН, качество жизни и физическую толерантность.
Оценить эффективность влияния на процессы микроциркуляции и состояние микроциркуляторного русла иАПФ нового поколения фозиноприла, спираприла в виде моно-, комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом или селективным БАБ атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.
Изучить влияние курсовой 8-недельной терапии фозиноприлом, спираприлом и карведилолом при моно- и комбинированном использовании на

'.' ' 4

эволюцию насосной функции ЛЖ, циркадный профиль центральной гемодинамики и вариабельность ритма сердца.

Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики иАПФ спираприла с учетом тяжести ХСН.
Разработать и внедрить в кардиологическую практику рекомендации по рациональному, безопасному и эффективному использованию иАПФ фозиноприла, спираприла при моно-, комбинированной терапии с неселективным ft-, &-, «г адреноблокатором карведилолом или селективным рг адреноблокатором агенололом в целях вторичной профилактики ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Научная новизна. Впервые было изучено влияние терапии иАПФ нового поколения фозиноприла и спираприла в виде 8-недельной комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом или селективным БАБ атенололом на эволюцию нарушений внутрисердечной, центральной гемодинамики, регресс ХСН, процессы микроциркуляции, физическую толерантность и качество жизни у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.

Впервые представлены результаты исследований по влиянию этих препаратов на уровень, циркадный профиль АД и вариабельность ритма сердца у пациентов с умеренно выраженной ХСН, что косвенно позволяет оценить степень нейрогуморальной разгрузки миокарда и эффективность проводимой терапии.

Впервые проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования спираприла методом инверсионной вольтамперометрии у больных с ХСН, преимущественно III ФК по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA).

Впервые в ходе проспективного наблюдения представлены результаты сравнительной эффективности 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом, спираприлом с использованием БАБ карведилола или атенолола.

По результатам исследований предложены научно-обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению иАПФ новых генераций фозиноприла (моноприл) и спираприла (квадроприл) в комбинации с /3,-, &-, аг адреноблокатором карведилолом (акридилол) в целях вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН.

Практическая значимость. Для кардиологической практики обоснована возможность использования в целях вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности иАПФ фозиноприла и спираприла виде комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН.

Обоснована возможность использования комбинированной терапии иАПФ (фозиноприлом или спираприлом) в сочетании БАБ карведилолом с гипотензивной целью у больных ИБС, ХСН, ассоциированной с артериальной гипертензией.

Предложено в целях контроля эффективности проводимой терапии и степени нейрогуморальной разгрузки миокарда проведение пациентам ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН исследование вариабельности ритма сердца методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 минут) с использованием портативных кардиорегистраторов.

Для оценки эффективности проводимой терапии в коррекции расстройств терминального кровообращения предложено использование нового метода неинвазивного контроля за состоянием тканевой микрогемодинамики -лазерной допплеровской флоуметрии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН.

С целью обеспечения эффективности и безопасности проводимой терапии иАПФ спираприлом в индивидуально подобранной дозе впервые предложена оригинальная методика определения его концентрации в крови у больных ХСН методом инверсионной вольтамперометрии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конгрессе с международным участием "Кардиостим 2004" (СПб, 5-7 февраля 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам" (Томск, 12-14 октября 2004); X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 27-28 ноября 2003); экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (19 апреля 2005 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ из них 2 статьи в региональной и центральной печати.

Внедрение. Основные положения работы внедрены в клинической практике ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СГМУ (г. Томск).

Основные положения, выносимые на защиту

Использование гипотензивной 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом в дозе 16,0±1,5 мг/сут и ft-, ft-, а_г адреноблокатором карведилолом в дозе 18,8±4,2 мг/сут способствует нормализации уровня и циркадного профиля артериального давления (АД) у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ХСН Ш ФК (по NYHA), ассоциированной с преимущественно мягкой артериальной гипертензией (АГ)-
Высокая антиангинальная и гемодинамическая эффективность иАПФ фозиноприла, спираприла в виде комбинированной 8-недельной терапии с неселективным БАБ карведилолом, положительное влияние на процессы МЦ и состояние МЦР обусловливает целесообразность их использования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН. Допустимо использование монотерапии иАПФ фозиноприлом и спираприлом у больных ХСН после перенесенного ИМ при наличие абсолютных противопоказаний к назначению БАБ.
Способность неселективного ft-, ft-, ot\- адреноблокатора карведилола эффективно корригировать исходно сниженные показатели вариабельности ритма сердца, снижать высокий риск внезапной сердечной смерти позволяет

рекомендовать этот препарат для использования в целях вторичной профилактики прогрессирования ИБС и ХСН, а также предотвращения высокого риска внезапной сердечной смерти у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ. Исследование вариабельности ритма сердца целесообразно шире использовать в повседневной клинической практике с целью контроля эффективности проводимой терапии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.

При изучении состояния терминального кровообращения, осуществлении контроля эффективности коррекции нарушений микроциркуляции в ходе проспективного наблюдения больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН П-Ш ФК по NYHA, рекомендуется более широкое использование простого в обращении, доступного, достаточно информативного, а также безопасного метода - лазерной допплеровской флоуметрии.
Проведение фармакокинетических исследований иАПФ спираприла новым методом - инверсионной вольтамперометрией у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ позволяет повысить эффективность и безопасность длительно проводимой терапии ХСН.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 257 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, 5 глав собственных результатов, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 244 источника, из них 98 отечественных и 146 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 78 таблицами и 58 рисунками.