Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Проблемы и перспективы достижения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с пороками клапанов сердца (аналитический обзор литературы) 14
1.1 Проблемы, обусловленные искусственным клапаном сердца 15
1.2 Фибрилляция предсердий и протезированный клапан сердца 18
1.3 Проблемы, связанные с особенностями антикоагулянта
1.3.1 Варфарин «золотой» стандарт антикоагулянтной терапии 23
1.3.2 Применение фармакогенетического подхода 25
1.3.3 Проблемы лабораторной диагностики 30
1.4 Организационно-мотивационные технологии повышения приверженности к лечению 32
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 40
2.1 Общая структура клинического материала 40
2.1.1 Характеристика пациентов в определении стратегии восстановления синусового ритма 51
2.1.2 Характеристика пациентов при фармакогенетическом подходе 52
2.1.3 Характеристика больных при оценке эффективности обучающей программы 54
2.1.4 Характеристика лиц, участвующих в подисследовании по анализу информированности врачей 58
2.2 Общая структура методов обследования 59
2.2.1 Клинико-анамнестические и инструментальные методы 59
2.2.2 Техническое обеспечение стратегии восстановления синусового ритма 60
2.2.3 Контроль свертывающей системы крови 61
2.2.4 Фармакогенетическое тестирование чувствительности к варфарину 62
2.2.5 Обучающая программа для пациентов с искусственными клапанами сердца 62
2.2.6 Методы анкетирования 64
2.3 Статистический анализ полученных результатов 66
ГЛАВА 3 Обоснование необходимости разработки и внедрения стратегии повышения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца 68
ГЛАВА 4 Стратегия последовательного восстановления синусового ритма 79
4.1 Этапы стратегии восстановления синусового ритма 81
4.2 Предикторы неэффективности стратегии последовательного восстановления синусового ритма 93
ГЛАВА 5 Фармакогенетический подход в повышении эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии 104
5.1 Распространенность полиморфных варинтов генов CYP2C9 и VKORC1 105
5.2 Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину 1 5.2.1 Зависимость фактической терапевтической дозы варфарина от количественных и качественных признаков 110
5.2.2 Зависимость фактической терапевтической дозы варфарина от генетического статуса пациента 113
5.3 Анализ клинической эффективности фармакогенетического подхода 118
ГЛАВА 6 Информационно-мотивационный подход в повышении эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии 124
6.1 Оценка эффективности обучающей программы у пациентов с искусственными клапанами сердца 124
6.1.1 Клинико-гемодинамические показатели эффективности обучающей программы 125
6.1.2 Влияние обучающей программы на приверженность к лечению 130
6.1.3 Качество жизни как критерий эффективности обучающей программы 137
6.1.4 Оценка уровня знаний и информированности больных на фоне обучающей программы 146
6.1.5 Роль обучающей программы в профилактике осложнений антикоагулянтной терапии 150
6.2 Анализ информированности врачей в вопросах назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца
ГЛАВА 7 Преимущество комплексного подхода в повышении эффективности и безопасности терапии варфарином при протезированных клапанах сердца 164
Заключение 175
Выводы 197
Практические рекомендации 199
Список сокращений 202
Список литературы
- Фибрилляция предсердий и протезированный клапан сердца
- Характеристика больных при оценке эффективности обучающей программы
- Предикторы неэффективности стратегии последовательного восстановления синусового ритма
- Зависимость фактической терапевтической дозы варфарина от генетического статуса пациента
Фибрилляция предсердий и протезированный клапан сердца
Известно, что основная функция клапанного протеза заключается в обеспечении однонаправленного внутрисердечного тока крови [26]. В зависимости от материала, применяемого для изготовления протезов, различают биологические и механические клапаны сердца, которые имеют не только конструктивные, гемодинамические различия, но и особенности в назначении АКТ. Так, достижение определенного уровня гипокоагуляции определяется типом протеза (механический или биологический), его месторасположением (аортальная, митральная, трикуспидальная позиции). Наибольшей тромбогенностью обладает трикуспидальная позиция, при которой используются только биологические протезы, наименьшей тромбогенностью характеризуется аортальная позиция, промежуточной – митральная [266].
Рекомендуемый диапазон Международного Нормализованного Отношения (МНО) определяется наличием или отсутствием факторов риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО), к которым относятся: ФП, тромбоэмболии в анамнезе, дисфункция левого желудочка (ФВ 30-35%), состояние гиперкоагуляции [99]. Наличие факторов риска ТЭО диктует необходимость достижения более высоких значений МНО. Напротив, отсутствие факторов риска допускает возможность достижения более низких значений гипокоагуляции.
Доказано, что при отклонении от целевого диапазона МНО высок риск развития как тромботических, так и геморрагических осложнений [158, 275, 329]. При этом, если риск кровотечений индивидуален для каждого пациента, получающего варфарин, и не обусловлен наличием того или иного типа протеза, то риск тромботических осложнений в большей степени связан с основными характерологическими особенностями искусственных клапанов сердца. Турбулентность кровотока и тромбогенность материала, используемого в конструкции клапанов, способствующие активации тромбоцитов в результате повреждения форменных элементов крови, определяют высокий риск развития ТЭО при механических протезах [135, 356]. В большинстве случаев неадекватные дозы антикоагулянта или прекращение его приема являются причиной тромбоза ПКС [337].
Проведено рандомизированное контролируемое исследование, демонстрирующее высокую долговечность механических клапанов сердца по сравнению с биологическими протезами [280]. Однако механические клапаны имеют ряд недостатков: высокую вероятность развития ТЭО и риск кровотечений в результате чрезмерной гипокоагуляции [165, 197]. Пациенты с биологическими протезами, напротив, характеризуются более низкой тромбогенностью.
По данным Van Geldorp M. c соавторами [285] тромбогенность биологических протезов составляет 0,87%, а механических 1,4% в год, при этом у пациентов с биологическими протезами имеется меньший риск развития кровотечений. В своем исследование Horstkotte D. с соавторами показали [235], что взаимосвязь между риском кровотечений и тромботическими осложнениями комплексна и зависит от ряда факторов, а именно клинико-демографических и анамнестических данных, уровня приверженности к медикаментозной терапии, определяется гемодинамической конструкцией клапанов и тромбогенностью материалов, используемых при изготовлении протезов.
Бесспорным преимуществом биологических клапанов сердца является возможность отмены варфарина [244, 269, 293], однако развитие структурно дегенеративных изменений имплантатов ограничивает использование биологических протезов по причине высокого риска повторных операций, число которых составляет 25% при биологических и 3% при механических протезах клапанов сердца. Напротив, риск развития кровотечений при биологических и механических протезах 12% и 41%, соответственно [285]. Следовательно, улучшить прогноз жизни больных после кардиохирургических вмешательств возможно при правильном выборе протеза клапана на основании общепринятых показаний [6, 63], учитывающих возраст пациентов, ожидаемую продолжительность их жизни, невозможность длительного приема варфарина и предпочтения пациентов [6, 76, 307]. Одни пациенты не желают пожизненно принимать варфарин, другие категорически против повторной операции в случае дисфункции биологического протеза [336]. Женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность, показано протезирование биологических клапанов с возможной отменой варфарина [307], оказывающего тератогенное действие на развитие плода.
Протезирование биологических протезов у пациентов моложе 65 лет связано с высокой частотой повторных операций и ухудшением прогноза для жизни. Однако биологические клапаны имеют преимущество не только в отмене АКТ, но и в возможности проведения транскатетерной клапан- в клапан замены биологического протеза при его дисфункции [267]. Следует отметить, что окончательное решение о выборе протеза клапана принимает кардиохирург, определяющий, таким образом, не только продолжительность, но и перспективу качества жизни пациентов [76].
Считается, что «идеальные» протезы клапанов сердца должны обладать хорошими показателями гемодинамики, долговечностью, быть удобны при имплантации [322]. При этом следует учитывать возможность развития не только ТЭО, но и геморрагических осложнений при долгосрочной терапии варфарином [155].
«Выбор протеза большая проблема как для хирурга, так и для пациента. Поэтому девиз «Каждому больному свой протез», предложенный Л.С. Барбарашом (2002), очень актуален и вряд ли утратит актуальность в обозримом будущем» (цит. по [125]). Несмотря на то, что механические клапаны сердца характеризуются большей долговечностью, у биологических протезов имеется уникальная возможность отмены АКТ при отсутствии факторов риска ТЭО, одним из которых является ФП [312].
Характеристика больных при оценке эффективности обучающей программы
С 50-х годов прошлого века варфарин является наиболее часто используемым из пероральных антикоагулянтов для профилактики ТЭО у больных с тромбозами глубоких вен, ФП и протезами клапанов сердца [250]. В настоящее время завершены международные рандомизированные исследования: RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE по эффективности и безопасности новых антикоагулянтов при неклапанной ФП [159, 208, 314]. Результаты этих исследований свидетельствуют, что частота возникновения серьезных кровотечений на фоне приема новых антикоагулянтов ниже, чем при приеме варфарина [227, 262]. Несмотря на то, что использование варфарина связано с рядом ограничений, а именно наличием узкого терапевтического диапазона, необходимости контроля МНО и особенностями лекарственно-пищевого взаимодействия [272], у пациентов с ПКС «золотым» стандартом АКТ по-прежнему остается варфарин [26, 44, 125]. Международное рандомизированное исследование RE-ALIGN, в котором назначался новый антикоагулянт дабигатрана этексилат пациентам с механическими протезами, преждевременно остановлено по причине развития жизнеугрожающих ТЭО и кровотечений [188, 207], обусловленных нестабильностью достижения целевого диапазона МНО.
Варфарин непрямой антикоагулянт, блокирующий в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно, факторов II, VII, IX и X, снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови. Оптимальное антикоагулянтное действие варфарина наблюдается на 3-5-й день от начала терапии и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы [121]
Варфарин представляет собой рацемическую смесь, содержащую практически равные количества двух изомеров: R- и S-форм, которые метаболизируются при участии различных изоферментов цитохрома Р-450, являющегося основным ферментом метаболизма [289], что вносит существенный вклад в особенности лекарственного и пищевого взаимодействия антикоагулянта [59, 325].
Как известно, на эффективность варфарина влияют внешние (диета, лекарственные взаимодействия), внутренние (соматическое состояние пациента, возраст) и генетически обусловленные факторы [44, 45].
Чувствительность к варфарину изменяется в зависимости от ряда факторов. Возраст пациента влияет на дозу варфарина, с его увеличением повышается чувствительность к варфарину, соответственно, требуется меньшая доза антикоагулянта [113, 278, 287, 349]. Данный факт может быть связан с увеличением значимости ряда факторов, таких как гипопротеинемия, снижение уровня витамина К в результате уменьшения его всасываемости в кишечнике, а также приема большого числа различных лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм антикоагулянта. Ингибирование или ускорение метаболизма при индукции изоферментов цитохрома P450 приводит к нестабильности значений МНО. Кроме того, установлена прямая зависимость влияния возраста и массы тела на дозу варфарина [45, 181].
При анализе гендерных различий установлено, что женщинам требуется в неделю на 4,5 мг варфарина меньше, чем мужчинам. При этом учитывается влияние возраста: так, для мужчин моложе 50 лет медиана суточной дозы варфарина составляет 6,4 мг, а для женщин старше 80 лет 3,1 мг [45]. Среди вредных привычек на дозу варфарина в большей степени влияет курение, требующее увеличения суточной дозы варфарина [164]. Однако перечисленные выше факторы обусловливают лишь 12-20% изменчивости дозы варфарина и являются менее определяющими, чем генетически обусловленные [294], на долю которых приходится 30-35% изменчивости дозы антикоагулянта [223].
В литературе достаточно полно представлены данные о влиянии клинико-демографических факторов на дозировку варфарина у пациентов с ФП [45, 75, 113, 115, 181, 239, 325], однако подобная информация ограничена при наличии искусственных клапанов сердца. Заслуживает внимание работа V. Tatarunas с соавторами [328], в которой оценивалось влияние клинических и генетических факторов на эффективность варфаринотерапии у пациентов с ПКС. Возраст, масса тела и нарушения функций печени пациентов после протезирования клапанов обусловливали 12% вариабельности дозировок варфарина. Анализ сопутствующей терапии в два раза увеличивал точность дозирования антикоагулянта. Однако анализ результатов генотипирования чувствительности к варфарину в большей степени определяет эффективность и безопасность АКТ.
Следовательно, использование режимов дозирования, модифицированных с учетом клинических и генетических факторов способствует достижению безопасности варфарина [181]. Определение чувствительности к варфарину может помочь практикующему врачу в принятии решения по коррекции дозы варфарина с целью уменьшения нестабильности значений МНО и возникновения жизнеугрожающих кровотечений [113, 115, 340].
Предикторы неэффективности стратегии последовательного восстановления синусового ритма
Для определения корреляционной зависимости между фактической терапевтической дозой варфарина и количественными признаками использован коэффициент корреляции Пирсона. Было выявлено, что фактическая терапевтическая доза варфарина коррелирует с возрастом, весом и ростом пациентов (таблица 30).
В исследовании Ozer N. с соавторами [331] выявлена прямая корреляционная связь дозы варфарина с возрастом и индексом массы тела, однако в настояшем исследовании отсутствовала статистически значимая связь принимаемой дозой варфарина и ИМТ. При анализе связи полиморфных вариантов генов VKORC1 и CYP2C9 с дозой варфарина Palacio L. с соавторами [287] выявил, что возраст пациентов имеет значительную по силе обратную корреляционную связь с дозой варфарина (p 0,001), а именно, уменьшается доза антикоагулянта на 0,56 мг/сут каждые 10 лет. Несколько иные подсчеты приведены Garcia D. с соавторами [349], где установлено, что недельная поддерживающая доза варфарина снижается по мере увеличения возраста в среднем на 0,4 мг в год.
В данном исследовании оценивалась зависимости терапевтической дозы варфарина от качественных признаков, таких как гендерные различия, наличие в анамнезе заболевания печени или курения, прием амиодарона или статинов с помощью сравнения средних величин в подгруппах с наличием или отсутствием признака с помощью однофакторного дисперсионного анализа.
В исследовании не выявлена корреляционная связь между принимаемой дозой варфарина и полом (p=0,267), хотя известно, что женщинам требуется на 4,5 мг варфарина в неделю меньше, чем мужчинам [45, 115].
Однако получены статистически значимые результаты по влиянию на терапевтическую дозу варфарина ряда признаков, а именно наличие или отсутствие заболевания печени, приема амиодарона и статинов. Изучение влияния заболевания печени на терапевтическую дозу варфарина является актуальным, поскольку известно, что у пациентов c печеночной недостаточностью на фоне приёма антагонистов витамина К, достоверно чаше в начале лечения возникают кровотечения [29, 78]. Причем, у лиц, имеющих заболевания печени, средняя терапевтическая доза ниже (4,6 мг/сут.), чем при нормальной функции печени (5,6 мг/сут.) (таблица 31).
Известно, что лекарственные препараты, влияющие на систему цитохрома Р450, усиливают эффект варфарина [115, 340]. В настоящем исследовании применение лекарственных препаратов, таких как амиодарон и статины, способствовало снижению терапевтической дозы варфарина. В ряде работ показано, что факт курения приводит к увеличению терапевтической дозы варфарина [75], при этом рассчитанная доза антикоагулянта на 2 мг/сут больше, чем фактическая [343]. По результатам данного исследования статус курение статистически значимо не влиял на фактическую дозу варфарина.
При анализе зависимости фактической терапевтической дозы варфарина от полиморфных вариантов генов CYP2C9 (rs1799853, rs1057910) и VKORC1 (rs9923231) выявлено, что все изученные варианты ассоциированы с терапевтической дозой варфарина, которая значимо различалась у носителей различных генотипов в группе больных с ПКС (таблица 32, рисунок 15).
Наиболее существенный вклад в изменчивость дозы препарата вносил однонуклеотидный полиморфный вариант (SNP) (rs9923231) гена VKORC1, где наблюдались наибольшие различия средних значений дозы препарата между носителями различных генотипов.
Полученные данные согласуются с результатами ряда авторов [3, 82, 115, 287] которые также свидетельствуют, что наибольшая терапевтическая доза требуется носителям «дикого» гена CYP2C9, при этом наличие полиморфизмов генов CYP2C9 2 и CYP2C9 3 диктует необходимость наименьших дозировок варфарина. Для генотипа GG гена VKORC1 характерны большие терапевтические дозы, чем при AG и AA генотипах. При этом минимальная терапевтическая доза антикоагулянта регистрируется у носителей генотипа АА [217].
Важную роль в изменчивость признака могут вносить не только генотипы по отдельным полиморфным вариантам генов, но и сочетания генотипов по SNP одного и того же или разных генов [292].
Оценка зависимости фактической терапевтической дозы варфарина от сочетаний генотипов представлена в таблице 33.
Данный факт подтверждают результаты других авторов [187, 240, 292, 331, 351], так минимальная терапевтическая доза варфарина в исследовании М.Ю. Гилярова с соавторами [1] составляла 1,67 мг/сут. при сочетании генотипов AA VKORC1 и CYP2C92 3 на фоне приема амиодарона, что в свою очередь подтверждает влияние клинических признаков на терапевтическую дозу варфарина. По данным B.F. Gage c соавторами [340] генетические факторы обусловливают 53-54% изменчивости дозы варфарина, а клинические определяют лишь только 17-22% изменчивости дозы антикоагулянта (p 0,001). По мнению LJ.Lesko [252] на долю генетических факторов приходится несколько меньше, 30 35% изменчивости дозы антикоагулянта. При этом известно, что на изменчивость дозы варфарина оказывают влияние модифицируемые факторы, коррекция которых возможна в результате повышения информированности и приверженности к лечению [146] при обучении как пациентов, так и врачей [214]. В исследовании у носителей различных генотипов по изученным вариантам генов была проведена оценка корреляционной зависимости между рекомендованной и фактической терапевтической дозой варфарина. Выявлено, что наибольшая степень корреляционной зависимости между рекомендованной и фактической терапевтической дозой варфарина характерна для носителей генотипов СТ гена CYP2C9 2, АС гена CYP2C9 3 (таблица 34).
Наименьшая корреляционная зависимость между рекомендованной и терапевтической дозой варфарина выявлена для лиц гомозиготных по «патологическому» аллелю «А» изученного полиморфного варианта гена VKORC1. Именно данная категория больных характеризуется минимальными терапевтическими дозами варфарина, имеет высокий риск развитиям геморрагических осложнений [1], выявление которых способствует повышению безопасности АКТ.
По результатам исследования у 37 человек фактическая терапевтическая доза отклонялась от рекомендованной больше, чем на одну единицу дозирования. В связи с чем было проведено сравнение частот генотипов между группами пациентов с различным уровнем отклонения фактической дозы варфарина от рекомендованной (таблица 35).
Зависимость фактической терапевтической дозы варфарина от генетического статуса пациента
Результаты исследования, представленные в главах 4-6 диссертационной работы свидетельствуют о том, что намеченные пути повышения эффективности и безопасности использования длительной АКТ у пациентов с ПКС адекватны.
Стратегия последовательного восстановления СР обеспечивала в 100% случаев устранение ФП при имплантации биологических протезов и в 87% восстановления СР при механических клапанах сердца. При этом если у больных с биологическими ПКС восстановление СР позволило отменить АКТ, то у реципиентов механических протезов уменьшить суточную дозу варфарина. Применение данной стратегии обеспечивало эффективность не только восстановления, но и удержания СР. Так, через один год после оперативного вмешательства только у 15,2% больных рецидивировала ФП. В случае, когда не применялось последовательное восстановление СР, регистрировался через год после операции немного более чем, у половины (54,5%) пациентов регистрировалась ФП.
Результаты настоящего исследования демонстрируют в 3,6 раза более высокую эффективность последовательной стратегии восстановления и удержания СР через один год после одномоментной коррекции порока МК и ФП. Без использования данной стратегии эффективность восстановления и удержания СР сопоставима с результатами, полученными при изолированном протезирование МК.
Другим направлением исследований, нацеленных на повышение эффективности и безопасности применения варфарина, в настоящем исследовании у пациентов с протезами клапанов сердца с необходимостью применения АКТ явился фармакогенетический подход. Использование фармакогенетики при назначении АКТ у пациентов с ПКС способствовал уменьшению в 2 раза сроков достижения целевого уровня гипокоагуляции и увеличению на 25,2% (p=0,0055) времени нахождения в терапевтическом диапазоне МНО. Выявление полиморфных вариантов генов метаболизма варфарина CYP2C9 и VKORC1 наиболее актуально в начале терапии варфарином. С течением времени превалируют модифицируемые факторы риска осложнений АКТ, такие как особенности пищевого и лекарственного взаимодействия, нерегулярный контроль МНО, в результате низкой информированности и приверженности к лечению, на коррекцию которых направлена обучающая программа для пациентов с ПКС.
Повышение информированности и приверженности к лечению пациентов с ППС на фоне обучения привело к повышению качества контроля АКТ. Так, увеличение частоты контроля МНО и соответствие ВТД общепринятым стандартам 67,5% способствовали снижению линеаризованных показателей риска тромбоэмболий в 1,8 раза и кровотечений в 2,6 раза (p=0,0000).
Таким образом доказано, что использованные подходы эффективны в обеспечении оптимизации длительной АКТ у обследованной категории больных.
Следующая задача настоящего исследования заключалась в выявлении преимуществ комплексного подхода повышения эффективности и безопасности АКТ после протезирования клапанов сердца. В данный раздел исследования вошли 118 пациентов после одномоментной коррекции порока МК и процедуры «Лабиринт», выполненной за период с апреля 2008г по декабрь 2012г. По мере включения в исследование сформирована первая подгруппа больных (n=37), подвергшихся воздействию только последовательной стратегии восстановления СР. Вторая подгруппа (n=53) состояла из пациентов, которым помимо стратегии восстановления синусового ритма, проводилась обучающая программа. Третья подгруппа (n=28) включала пациентов, которым помимо представленных двух выше направлений оптимизации лечения был использован фармакогенетический подход с целью назначения варфарина в индивидуально подобранных дозировках.
Представленные подгруппы не имели статистически значимых различий по полу, возрасту, типу протеза клапана сердца, основному диагнозу, ставшему причиной порока сердца и ФК ХСН (таблица 48).
В исследовании проведена оценка эффективности и безопасности АКТ по следующим позициям: клинико-анамнестическим данным, длительности времени нахождения в терапевтическом диапазоне МНО, информированности или уровня знаний пациентов, приверженности к лечению и КЖ на этапе подготовки к хирургическому лечению и через 6 месяцев динамического наблюдения. Данный временной интервал соответствовал длительности трех этапов стратегии восстановления СР, полного цикла обучения пациентов, включающего 6 уроков, и продолжительности анализа клинической эффективности фармакогенетического подхода.
Анализ амбулаторных карт, выписок из историй болезни и опрос пациентов о кратности контроля и достижения целевого диапазона МНО свидетельствовал о недостаточном контроле качества АКТ в первой группе больных при последовательной стратегии восстановления СР. Через 6 месяцев динамического наблюдения ВТД составило 42%. Во второй группе на фоне последовательной стратегии восстановления СР и завершения обучения пациентов по основным вопросам регулярного и правильного контроля МНО, пищевого и лекарственного взаимодействия варфарина регистрировалось повышение ВТД до 68%, а при добавлении фармакогенетического подхода в третьей группе ВТД достигало 82% (рисунок 28).
Следует отметить, что низкое значение ВТД у пациентов первой группы на фоне последовательного восстановления СР регистрировалось у пациентов с механическими протезами, которые продолжали принимать варфарин в тех же дозах при ФП или меньших терапевтических дозировках антикоагулянта с учетом нижней границы целевого диапазона МНО при восстановлении СР. Во второй группе больных, у которых стратегия восстановления СР сочеталась с обучающей программой, ВТД оказалось на 23% (p=0,0327) выше, чем в первой группе. Дополнительное применение ФГТ чувствительности к варфарину в третьей группе пациентов способствовало дальнейшему увеличению качества контроля АКТ на 17% (p=0,1132).
Таким образом, при использование комплексного подхода эффективность и безопасность АКТ, проявляющаяся в большем на 40% (p=0,0019) ВТД, чем при использовании только стратегии восстановления СР, свидетельствует о его целесообразности. Далее проведен сравнительный анализ между группами больных: на фоне стратегии последовательного восстановления СР (первая группа), с использованием стратегии восстановления СР и обучающей программы для пациентов (вторая группа), при сочетании стратегии последовательного восстановления СР, обучающей программы и ФГТ чувствительности к варфарину (третья группа) до проведения хирургического лечения и через 6 месяцев динамического наблюдения (таблица 49).
![Эффективность и безопасность длительного применения дозированных физических тренировок в комплексной терапии пациентов с ХСН III - IV ФК [Электронный ресурс]](/i/i/4316/202366.png "Эффективность и безопасность длительного применения дозированных физических тренировок в комплексной терапии пациентов с ХСН III - IV ФК [Электронный ресурс] Волгина Ольга Николаевна")
