Введение к работе
Актуальность темы
Легкая и умеренная боль, лихорадка при простудных заболеваниях – наиболее частые причины применения анальгетиков. По данным независимых исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом, причем многие из них разрешены к отпуску без рецепта (IMS, 1998-2005; DSM 2000-2005). Вместе с тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. Установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), из них около 80% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП [Peura D. et al., 1997]. В доступной отечественной литературе даных о частоте тяжелых осложнений в результате применения безрецептурных анальгетиков найти не удалось.
Проблема безопасности безрецептурных анальгетиков в РФ усугубляется высоким уровнем потребления алкоголя, который, с одной стороны, значительно повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения при совместном употреблении с НПВП, с другой, может оказывать влияние на метаболизм анальгетиков в печени и, как следствие, на их гепатотоксичность. Если у лиц, получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения составлял 3,0, а у принимавших алкоголь - 2,8, то при их одновременном употреблении он возрастал до 8,1 [Peura D., 1996]. В отечественной и зарубежной литературе представлены противоречивые мнения о возможности нежелательных эффектов метамизола и парацетамола в отношении слизистой оболочки желудка [Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., 2000; Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2000; Шептулин А.А., Ивашкин В.Т., 2000; Martinez С., Weidman E., 1995; Blot W., 1998]. Более активная дискуссия ведется в специализированной прессе о возможности гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем [Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В., 1999; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 1998; Prescott L.F. 2000]. Проблема безопасного применения парацетамола в аспекте его потенциальной гепатотоксичности усугубляется неуклонным ростом числа пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, в том числе алкогольной этиологии [Брико Н.И., 2000; Горбунов М.А., 1998; Минушкин О.Н., 2007; Ярема И.В., 2003].
Широкая распространенность суставных заболеваний и НПВП-гастропатии в результате их лечения [Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2000] поднимает проблему безопасного применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у этой категории пациентов. Данные о возможности применения парацетамола при НПВП-гастропатии в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.
Не менее актуальным вопросом является применение анальгетиков у детей в возрасте до 3 лет в качестве жаропонижающих средств, когда особенно высока частота реакций на лекарственные препараты [Таболин В.А., 1993]. Имеющиеся сообщения о возможности развития анемии у детей в результате применения парацетамола, с одной стороны, и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии безрецептурных анальгетиков на состояние крови у детей, с другой, делает актуальным исследование воздействия парацетамола на реологические показатели крови у детей с лихорадкой.
В отличие от мировой структуры потребления безрецептурных анальгетиков, в которой доля парацетамолсодержащих анальгетиков составляет около 40%, в РФ парацетамол как безрецептурный анальгетик применяется значительно реже метамизола, который запрещен или ограничен к применению во многих развитых странах по причине высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении. Низкое потребление парацетамола обусловлено повышенной настороженностью специалистов прежде всего в отношении его предполагаемых гепатотоксических свойств. Вместе с тем применение других безрецептурных анальгетиков (например, АСК), которые для определенных групп пациентов являются менее безопасными, может привести к значительному увеличению лекарственных осложнений у населения [Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., 2000].
Таким образом, существует объективная необходимость дополнительных исследований безопасности парацетамола как безрецептурного анальгетика у пациентов, имеющих в анамнезе язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, хронические заболевания печени, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и у детей в возрасте до 3 лет.
Проведение подобных исследований на примере парацетамола как модельного анальгетика может способствовать формированию принципов клинической оценки безопасности и эффективности безрецептурных анальгетиков в целом. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенной работы.
Цель работы: оптимизация симптоматической лекарственной терапии болевого и лихорадочного синдромов у пациентов с повышенным риском осложнений на анальгетики, разрешенные к отпуску без рецепта, путем анализа отечественной практики их применения и частоты токсических реакций, клинико-экспериментального изучения эффективности и безопасности использования парацетамола в качестве модели, разработки на этой основе алгоритмов применения и принципов оценки безопасности безрецептурных анальгетиков.
Задачи исследования
-
Установить объем, структуру потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в РФ, и частоту токсических реакций, потребовавших госпитализации в результате их применения.
-
Изучить влияние изолированного и совместного применения парацетамола и этанола на морфологическую картину печени и слизистой оболочки желудка у экспериментальных животных (крыс).
-
Установить эффективность парацетамола в отношении болевого синдрома в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии.
-
Оценить эффективность и безопасность парацетамола при лихорадочном синдроме у больных хроническими заболеваниями печени без признаков печеночной недостаточности, включая пациентов с гриппоподобным синдромом на фоне интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С.
-
Исследовать влияние парацетамола на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, вызванной применением НПВП, а также оценить возможность применения парацетамола в качестве обезболивающего средства у пациентов с ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.
-
Определить безопасность и эффективность парацетамола у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой и оценить его влияние на реологические показатели крови.
-
Оптимизировать стандарты лечения болевого и лихорадочного синдромов у отдельных контингентов больных с повышенным риском осложнений на применение анальгетиков (хронический панкреатит алкогольной этиологии, хронический вирусный гепатит С и цирроз печени, НПВП-гастропатия, дети в возрасте до 3 лет) и предложить подходы к оценке безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта.
Научная новизна
Установлены объем и соотношение потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации (АСК, метамизол и парацетамол). Впервые определены частота и причины отравлений безрецептурными анальгетиками, потребовавшие госпитализации в специализированный токсикологический центр.
Показано отсутствие гепатотоксического и гастротоксического действия парацетамола в терапевтических дозах при сопутствующем употреблении этанола.
Впервые продемонстрирована безопасность и эффективность парацетамола в составе комбинированной терапии болевой формы хронического панкреатита алкогольной этиологии.
Доказаны эффективность парацетамола в отношении гриппоподобного синдрома, развившегося вследствие интерферонотерапии, и отсутствие отрицательного воздействия на показатели лабораторных тестов, отражающих состояние печени, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени.
Установлено отсутствие негативного влияния парацетамола на слизистую оболочку желудка у больных ДОА с гастропатией в результате применения НПВП.
Определены новые показания к назначению парацетамола для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите и ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.
Впервые выявлено положительное влияние парацетамола на реологические показатели крови и на клеточную мембрану лейкоцитов у детей в возрасте до 3 лет с лихорадочным синдромом на фоне острых респираторных заболеваний.
Разработаны подходы к применению безрецептурных анальгетиков у отдельных категорий больных и предложены принципы клинической оценки безопасности препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.
Практическая значимость
Обоснована целесообразность изменения практики применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, с расширением использования парацетамола на основании данных о частоте тяжелых осложнений, потребовавших госпитализации.
В результате исследований подтверждена хорошая переносимость парацетамола в терапевтической дозе у пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, включая лиц с отягощенным алкогольным анамнезом, и у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой на фоне острых респираторных заболеваний. На основании последнего предложен алгоритм купирования лихорадки у детей до 3 лет.
Расширены показания к применению парацетамола: при болевом синдроме вследствие обострения хронического панкреатита, при инфекционной лихорадке у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени, при гриппоподобном синдроме в результате интерферонотерапии, проводимой пациентам с вирусным гепатитом С, при ДОА, осложненным НПВП-гастропатией. Усовершенствован алгоритм лечения и профилактики НПВП-гастропатии.
Внедрение в клиническую практику результатов исследования позволяет уменьшить частоту нежелательных реакций у пациентов с высоким риском осложнений в результате использования анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, и снизить прямые и косвенные финансовые затраты на лечение таких осложнений.
Реализация результатов исследования
Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники пропедевтики внутренних болезней, гепатологии и гастроэнтерологии им. В.Х.Василенко ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детском отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».
Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Издано методическое руководство для врачей и студентов «Ненаркотические анальгетики» (Иваново, 1999).
Разработаны рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации «Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП-гастропатии)» (Москва, 2000).
Издано пособие МЗ РФ для врачей «Рациональное применение антипиретиков у детей» (Москва, 2000).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Использование безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации характеризуется преобладанием потребления АСК и метамизола, высокой частотой тяжелых токсических реакций, требующих госпитализации в результате их применения, что обосновывает целесообразность оптимизации подходов к назначению безрецептурных анальгетиков в РФ и более широкому применению парацетамола.
-
Экспериментальные данные и клинические результаты применения парацетамола в терапевтических дозах у больных хроническими заболеваниями печени, обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии, НПВП-гастропатией и предполагаемым высоким риском нежелательных реакций на применение анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, свидетельствуют о его достаточной эффективности и отсутствии клинически значимого токсического действия при непродолжительном использовании.
-
Парацетамол является безопасным и эффективным средством купирования лихорадочного состояния у детей в возрасте до 3 лет и оказывает положительное влияние на реологические показатели крови.
-
Для оценки безопасности анальгетиков в качестве средств безрецептурного отпуска целесообразно проводить анализ данных об их нежелательных эффектах, потреблении, частоты тяжелых токсических реакций, а также исследование безопасности данных препаратов в группах повышенного риска развития осложнений в результате их применения.
Апробация диссертации
Результаты исследований доложены на: VII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000); научно-практической конференции, посвященной 65-летию МНИИ уха, горла и носа (Москва, 2000); VIII Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001), I Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); II Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), а также на научных конференциях ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Иваново, 2003, 2004).
В ходе выполнения работы получен патент «Иммуномодулирующие свойства парацетамола при лечении острых воспалительных заболеваний у детей».
Публикации
По теме диссертации опубликованы 39 печатных работ, из них 6 в научных журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий…», рекомендованных ВАК РФ и одна монография.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста и включает: введение, 7 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы из 449 источников (25 отечественных и 424 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами, 19 рисунками, 4 клиническими наблюдениями, содержит 3 приложения.
![Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс]](/i/i/4337/186358.png "Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс] Ильина Алина Владимировна")
