Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Применение карведилола при хронической сердечной недостаточности: обзор литературы 10
1.1. Фармакология бета-адреноблокатора карведилола
1.2. Применение карведилола при ХСН
ГЛАВА 2. Характеристика больных. дизайн и методы исследования 31
ГЛАВА 3. Результаты исследования 43
3.1. Основные показатели эффективности фармакотерапии
3.2. Дополнительные показатели эффективности фармакотерапии
3.3. Динамика показателей ультразвукового исследования сердца
3.4. Оценка качества жизни
3.5. Лабораторные показатели в динамике лечения
3.6. Нежелательные реакции и переносимость
3.7. Резюме
ГЛАВА 4. Обсуждение 58
Заключение 67
Выводы 70
Практические рекомендации 71
Литература 72
Приложение 90
- Фармакология бета-адреноблокатора карведилола
- Применение карведилола при ХСН
- Основные показатели эффективности фармакотерапии
- Динамика показателей ультразвукового исследования сердца
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на достижения в области изучения
патогенеза, возможностей ранней диагностики и лечения, хроническая
сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых
распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений
заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологическими
исследованиями последних лет выявлено, что в Российской Федерации насчитывается 8,1 млн. больных с ХСН, у 80% это заболевание ассоциируется с артериальной гипертензией и 67% - с ишемической болезнью сердца [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др., 2003].
В последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связано с широким внедрением в практику новых групп лекарственных средств, в том числе -бета-адреноблокаторов (БАБ).
Рациональным обоснованием применения БАБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз у этих больных [Cohn J., Levine Т., Olivari М. Et al., 1984]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем начиная со II стадии болезни или со II ФК преобладают негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006]. В связи с этим применение БАБ становится наиболее целесообразным и эффективным у больных с тяжелой ХСН II-IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует увеличению риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения БАБ в лечении ХСН - это улучшение прогноза и снижение смертности.
В настоящее время доказано, что БАБ благоприятно действуют и на другие нейрогуморальные системы, ответственные за прогрессирование ХСН -
6 PAAC, эндотелиновую, систему цитокинов. БАБ не только блокируют влияние катехоламинов на Р-адренергические рецепторы, но и комплексные нейрогуморальные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и др., 2003].
Наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделирования сердца, то есть оказывают кардиопротективное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций [Packer М., Bristow M.,Cohn J. et al, 1996; MERIT-HF Study Group, 2001-2007].
К настоящему времени завершено 35 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 22000 больных ХСН, которые показали способности БАБ (карведилола, метопролола с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% [Guidelines for the diagnosis and treatment of CHF - ESC, 2005; ACC/ AHA Guideline Update for the Diagnosis and Management of CHF, 2005; HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006].
В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым бета-адреноблокатором яляется метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (CR/XL, с контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН в ряде исследований противоречивы [Терещенко С.Н. 2006; SharpeN., 1999].
Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует сії -рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемии [Poole-Wilson Р, Remme WJ., 1999]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью.
В связи с этим представляется актуальным прямое сравнение эффективности и безопасности применения отечественного карведилола и
метопролола короткого действия (IR) при ХСН в рандомизированном исследовании.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования являлось оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и метопролола тартрата короткого действия (IR) при ХСН.
Задачи исследования:
Сравнить эффективность бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол) и метопролола тартрата (IR) в лечении ХСН в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании.
Сравнить эффективность влияния карведилола и метопролола тартрата на гемодинамические показатели ультразвукового исследования сердца при лечении ХСН.
Оценить безопасность и переносимость сравниваемых препаратов у больных с ХСН.
Научная новизна:
Впервые в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании бета-адреноблокаторов показано, что карведилол (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) более эффективен и безопасен, чем метопролол тартрат (IR), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.
Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижением ФК ХСН (на 1,2 против 0,7 баллов, соотв.) и ФК стенокардии (на 1,1 против 0,6 баллов, соотв.), уменьшением симптомов и признаков ХСН (индекса массы тела, одышки, утомляемости, ортопноэ, периферических отеков, хрипов в
легких, размеров увеличенной печени, ощущений сердцебиения и перебоев в сердце), улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных (на 60% против 38% баллов, соотв.), снижением употребления нитропрепаратов (25% против 45%, соотв.), увеличением толерантности к физической нагрузке (на 43,5% против 24%, соотв.), повышением ФВ левого желудочка (на 15,3% против 4,7%, соотв.), уменьшением конечных систолического (на 11 % против 4%, соотв.) и диастолического (на 7% против 2%, соотв.) объемов левого желудочка, тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка (на 18,9 против 10,0 г, соотв.) и улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы (на 44,5% против 26,9% , соотв.), лучшей переносимостью и безопасностью.
Практическая значимость работы:
Проведенными исследованиями показано, что карведилол отечественного производства (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ») при лечении ХСН является более эффективным препаратом, чем метопролол тартрат IR, до сих пор наиболее применяемый в России бета-адреноблокатор.
Показана лучшая безопасность и переносимость карведилола (Ведикардола) по сравнению с метопрололом короткого действия в лечении ХСН при соблюдении предписанного режима титрования дозы.
Лечение карведилолом (Ведикардолом) по сравнению с метопрололом короткого действия (IR) может улучшить выживаемость, уменьшить количество госпитализаций и стоимость лечения при ХСН.
Положения, выносимые на защиту:
1. Карведилол (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) обладает большей эффективностью и лучшей переносимостью, чем метопролол тартрат короткого действия (IR), в лечении ХСН вследствие артериальной
гипертензии и ишемической болезни сердца в 6-месячном открытом параллельном рандомизированном контролируемом исследовании.
Карведилол превосходил метопролол тартрат (IR) при лечении ХСН по степени улучшения клинического состояния, снижения функционального класса сердечной недостаточности, увеличения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.
Карведилол был более эффективен, чем метопролол тартрат (IR), при лечении ХСН по степени улучшения гемодинамических показателей ультразвукового исследования сердца.
Фармакология бета-адреноблокатора карведилола
Это связано как с повышением содержания внутриклеточного кальция, ведущим к клеточному некрозу, так и с резким усилением окислительных процессов в миоцитах. 2. Активация С АС может увеличивать размер желудочков сердца и внутрижелудочковое давление в результате периферической вазоконстрикции и возрастания внутрисосудистого объёма в связи с нарушением почечной экскреции хлористого натрия и воды. Эти эффекты опосредуются действием катехоламинов на al-адренорецепторы и способны повышать потребность миокарда в кислороде. Кроме того, норадреналин может вызывать гипертрофию сердца, одновременно ограничивая способность коронарных артерий обеспечивать кровоснабжение утолщенной желудочковой стенки. Взаимодействие указанных механизмов провоцирует ишемию миокарда, вне зависимости от состояния коронарного кровотока. 3. При ХСН норадреналин может провоцировать развитие аритмий за счёт способности изменять структуру и функцию сердца, прежде всего, в результате формирования гипертрофии и фиброза, а также повышения автоматизма кардиомиоцитов. Неблагоприятные электрофизиологические эффекты катехоламинов опосредуются Ы- и Ь2-адренорецепторами. Стимуляция Ь2-анренорецепторов, кроме того, может приводить к гипокалиемии путём усиления транспорта калия из внеклеточной во внутриклеточную среду. 4. Активация САС (через Ы- и Ь2-рецепторы) вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, которое неблагоприятно влияет на соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Кроме того, при ХСН тахикардия ассоциируется с ослаблением силы сердечных сокращений, а не с их усилением, как это наблюдается при нормальном функционировании сердца. Посредством этого механизма тахикардия может нарушать работу сердца, независимо от других её потенциально неблагоприятных эффектов. Еще недавно было распространено мнение о том, что БАБ противопоказаны для лечения ХСН, так как оказывают отрицательное инотропное и хронотропное влияние на работу сердца. Более того, в конце 70-х годов прошлого века в лечении ХСН начали активно использовать р-миметики, которые, как полагали в то время, за счет стимуляции сократимости миокарда должны оказывать положительное терапевтическое действие. В 80-х гг. в появились сообщения о том, что при ХСН повышается содержание катехоламинов в крови, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания. Вслед за этим целесообразность применения р адреностимуляторов при ХСН была пересмотрена. Высказывалось предположение о том, что в целях снижения уровня катехоламинов в крови пациентам с ХСН было бы обоснованным назначать БАБ. Так начались исследования по изучению влияния БАБ на выживаемость пациентов с ХСН.
В 1996 г. были получены первые результаты, свидетельствующие о положительном влиянии БАБ на течение ХСН. Тем не менее, многие специалисты по-прежнему опасались назначать БАБ больным с ХСН III—IV ФК по классификации NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов). На 50-й ежегодной сессии Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC) были приведены результаты исследования по изучению клинической эффективности карведилола в лечении ХСН, которые свидетельствуют о благоприятном влиянии данного препарата на продолжительность и качество жизни больных. Полученные данные оказались настолько убедительными, что клинические исследования были досрочно прекращены.
В ходе исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной ХСН, установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, а также частоту госпитализации (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997).
В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise — Проспективное рандомизированное изучение влияния карведилола на симптоматику и переносимость физической нагрузки, 1996) назначение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от причины и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.
В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment — Мультицентровое исследование влияния перорального приема карведилола на течение ХСН, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией на 45%. Обобщение данных по выживаемости были основанием для досрочного прекращения ряда многоцентровых исследований, поскольку терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти.
В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS (Determine the Effect of Carvedilol on Mortality in Patients With Severe Chronic Heart Failure) было установлено, что карведилол на 35% снижает уровень общей смертности у больных с ХСН III-IV ФК [Packer М. et al., 1999].
В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов с ХСН III—IV ФК, у которых фракция выброса левого желудочка была менее 25%, несмотря на проводимую традиционную терапию данного заболевания. Пациентов разделили на 2 группы. Первую группу составили больные с ХСН, которые получали карведилол, а вторую — плацебо. В группе больных, которым назначали карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20% уменьшилось количество госпитализаций, независимо от причины, на 26% — обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 33% — вызванных ХСН. Назначение данного препарата пациентам, находящимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на 27%) количества койко-дней. Больным, получавшим карведилол, назначали меньше диуретиков и препаратов с инотропным эффектом.
Применение карведилола при ХСН
Эксперты предполагают, что только в Европе имеется, по-видимому, более 10 миллионов больных ХСН. Каждый год в Европе регистрируется около 2-3 новых случаев ХСН на 1000 населения. Прогноз ХСН обычно неудовлетворительный, около половины всех больных погибает через 3-5 лет после постановки диагноза. Качество жизни больных, особенно с более тяжелыми формами ХСН, низкое (Poole-Wilson P., et al., 2003).
Настоящее исследование подтверждает положительное действие БАБ на течение ХСН, при этом терапия карведилолом в большей степени, чем терапия метопрололом IR, уменьшает количество госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижает ФК ХСН и ФК стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке, повышает ФВ левого желудочка, уменьшает конечные систолический и диастолический размеры левого желудочка, уменьшает сопутствующую медикаментозную терапию и улучшает качество жизни в физической, социально-экономической и эмоциональной сфере.
Обсуждение основных показателей эффективности. Полученные данные согласуются с результатами международного исследования COMET (Carvedilol or metoprolol European trial) [Poole-Wilson P. et al., 2003], продемонстрировавшего снижение обшей смертности на 17% на терапии карведилолом по сравнению с терапией метопрололом IR. Это многоцентровое исследование проводилось с декабря 1996 г. по январь 1999 г. с включением 3029 пациентов с ХСН II-IV ФК и величиной ФВЛЖ 35%. Больные получали либо карведилол, либо метопролола тартрат, которые добавлялись к базисной терапии в средних дозах 42 и 85 мг в сутки, соответственно.
Следует отметить, что в исследовании COMET применялся метопролола тартат с немедленным высвобождением активного вещества (IR), а способность этого препарата улучшать прогноз у больных с ХСН не имеет убедительных доказательств.
Этот препарат исследовался в 4-х рандомизированных исследованиях, на немногочисленных группах больных с дилатационной кардиомиопатией или в ранние сроки после инфаркта миокарда (ИМ). В исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), при оценке влияния метопролола тартрата у больных с дилятационной кардиомиопатией (ДКМП) и ХСН П-Ш ФК, была выявлена лишь тенденция к снижению смертности на 34% (р=0,058) [Waagstein F. et al., 1993]. Однако этот препарат оказывает положительное влияние на клинические проявления ХСН и качество жизни пациентов. Проведение исследования COMET планировалось до получения результатов исследования MERIT-HF, в котором убедительно была продемонстрирована эффективность применения метопролола сукцината (CR/XL). Добавление к базовой терапии метопролола сукцината способствует снижению риска смерти от всех причин на 34%, снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 38%, и риска развития смерти от прогрессии ХСН на 49% [MERIT-HF Study Group, 2007].
С учетом экономических особенностей нашей страны, большого различия социальных групп населения, в реальной практике предпочтение отдается более дешевым лекарственным препаратам. По данным исследования ЭПОХА на рекомендуемые для лечения ХСН (3-АБ приходится не более чем 5%, а первое место среди назначаемых БАБ занимает метопролола тартрат (IR) (45,5%), затем атенолол (38,9%) - препарат, эффективность которого в терапии ХСН не доказана [Беленков Ю.Н. и др., 2003].
В нашем исследовании среднесуточная доза карведилола составляла 37,5 мг при разбросе от 25 до 50 мг, а средняя доза метопролола IR составляла 75 мг при разбросе от 50 до 100 мг. Согласно результатам ранее выполненного исследования, применение метопролола IR ("Эгилок", фирма EGIS) в среднесуточной дозе 54,4 мг, приводило к снижению ЧСС, уменьшению нарушений ритма сердца и способствует улучшению клинической картины заболевания, увеличению ФВЛЖ [Нестерова И.В. и др., 2003].
Таким образом, опыт работы с различными БАБ демонстрирует, что, их дозы на фоне комплексной терапии у больных с низкой ФВ ЛЖ при условии сохранения стабильной гемодинамики и рекомендуемой скорости титрования препаратов не достигают рекомендованных по результатам международных исследований. Благоприятное влияние БАБ на прогноз заболевания обусловлено во многом устранением желудочковых и суправентрикулярных аритмий. БАБ, воздействуя на pi-адренорецепторы, уменьшают аномальный автоматизм и триггерную активность, действуя на р2-адренорецепторы, нормализуют транспорт калия внутрь клетки, уменьшают вторичную гипокалиемию и следовательно риск развития аритмий [Packer М., 2001].
Комбинированная блокада pi-, и (32-адренорецепторов может оказывать более выраженное антиаритмическое действие. По результатам исследования CAPRICORN лечение карведилолом привело к снижению риска желудочковых аритмий (63%), злокачественных желудочковых аритмий (76%), всех суправентрикулярных аритмий (52%) и трепетания или фибрилляции предсердий (59%) [McMurray J. et al., 2001]. Прием селективного pl-адреноблокатора (метопролола CR/XL) приводит к снижению риска внезапной смерти на 41%, а карведилола - на 55% [Packer М. et al., 1996]. По данным нашего исследования выраженность влияния карведилола и метопролола IR на динамику аритмии у больных с ХСН была одинаковой.
Основные показатели эффективности фармакотерапии
Утверждению БАБ в клинической практике способствовали результаты многоцентровых клинических исследований, показавших снижение летальности, прогрессирования ХСН, частоты повторных госпитализаций и увеличение переносимости физических нагрузок этой группы пациентов. При этом недостаточно работ, посвященных оценке КЖ больных ХСН на фоне терапии новыми отечественными БАБ.
В нашем исследовании улучшение показателей КЖ наблюдалось у больных, демонстрирующих и отчетливое клиническое улучшение. В целом карведилол отличался хорошей переносимостью, что также сказывалось на субъективной оценке пациента, когда он характеризовал влияние исследуемого препарата.
Не вызывает сомнения важная роль БАБ в лечении ХСН. Однако не до конца изученным остается вопрос о влиянии БАБ на КЖ больных ХСН. Мало публикаций о влиянии на КЖ больных ХСН такого нового отечественного БАБ, как карведилол (ведикардол). В нашем исследовании мы сравнили влияние 6-месячной терапии отечественным БАБ карведилолом (ведикардолом) и метопрололом IR на КЖ больных ХСН.
Опросник качества жизни при ХСН (MLHFQ) содержит вопросы, ответы на которые позволяют определить, насколько имеющаяся сердечная недостаточность ограничивает: во-первых, физические (функциональные) возможности больного справляться с обычными повседневными нагрузками (самообслуживание, толерантность к физическим, социальным, эмоциональным нагрузкам, необходимость иметь адекватный сон и отдых, мобильность и независимость); во-вторых, социально-экономические аспекты и общественные связи пациента (место в семье и участие в жизни семьи, материальное обеспечение и расходы на лечение, профессиональные обязанности, связь с друзьями и активный отдых); в-третьих, положительное эмоциональное восприятие жизни (ощущение себя обузой для семьи и друзей, потеря контроля над жизнью и над собой, страх за будущее и безысходность). Предварительные исследования эффективности опросника MLHFQ показали его высокую валидность, воспроизводимость (надежность) и чувствительность [Rector TS, Kubo SH, Cohn JN, 1987]. В большинстве изученных нами работ улучшение КЖ больных ХСН было связано с уменьшением ФК ХСН и соответствующим снижением повседневных ограничений, повышением толерантности к физической нагрузке [Gorkin L.et al., 1993]. ФК ХСН является предиктором КЖ [Reidinger М. et al, 2000], а такой симптом ХСН, как одышка, стал прогностическим фактором динамики показателей КЖ. Снижение ФК стенокардии оказывает позитивное влияние на КЖ больных ХСН. Больные со стенокардией напряжения и покоя испытывают дополнительные неудобства, связанные с ангинозным синдромом, который вызывает существенные ограничения в их жизни и вынуждает принимать специальные лекарства. При лечении карведилолом (ведикардолом «Синтез») в нашем исследовании достоверное улучшение суммарного показателя КЖ произошло через 6 мес. лечения. Применение специфичного для ХСН инструмента оценки КЖ, опросника MLHFQ, достоверно подтверждает эффективность применения препарата. Определение относительной биодоступности и биоэквивалентности. Важным является то, что специальным сравнительным исследованием не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) карведилола после приема его препаратов, отечественного и оригинального, то есть Ведикардол производства ОАО «Синтез», Россия, является биоэквивалентным препарату сравнения Дилатренд производства «Ф. Хоффманн-ля Рош», Швейцария (Красных Л.М., Савченко А.Ю., Равенская Г.В., Кукес В.Г., 2006). Фармакоэкономическое исследование карведилола при ХСН свидетельствует о том, что для сохранения одного дополнительного года жизни пациента с ХСН, принимающего эналаприл, необходимо затратить на 64310,61 рублей больше, чем при применении эналаприла в комбинации с карведилолом, что позволяет позволяет считать, что его добавление к стандартной терапии больных с ХСН и ФВ ЛЖ 40% является фармакоэкономически обоснованным [Упницкий А.А., Ерофеева СБ., Чухнова Е.М., Белоусов Ю.Б., 2006]. Таким образом, результаты нашего исследования и анализ данных, имеющихся в литературе, выявляют превосходство карведилола (Ведикардола «Синтез») над метопрололом тартратом при ХСН, и свидетельствует о необходимости применения этого препарата при лечении данной группы больных. Резюме. Сопоставление результатов нашего исследования и данных, имеющихся в литературе, по использованию карведилола (ведикардол «Синтез») и метопролола IR демонстрирует убедительное воздействие этих препаратов на основные показатели симпатической активности у больных с ХСН (ЧСС, уровни АД, сердечный ритм). При этом терапия карведилолом (ведикардолом) в большей степени, чем метопрололом IR, оказывает положительное влияние на выживаемость, количество госпитализаций, клиническое состояние больных ХСН, переносимость физических нагрузок, сопровождается уменьшением объема сопутствующей терапии, увеличением фракции выброса левого желудочка сердца и улучшением качества жизни.
Динамика показателей ультразвукового исследования сердца
Этот препарат исследовался в 4-х рандомизированных исследованиях, на немногочисленных группах больных с дилатационной кардиомиопатией или в ранние сроки после инфаркта миокарда (ИМ). В исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), при оценке влияния метопролола тартрата у больных с дилятационной кардиомиопатией (ДКМП) и ХСН П-Ш ФК, была выявлена лишь тенденция к снижению смертности на 34% (р=0,058) [Waagstein F. et al., 1993]. Однако этот препарат оказывает положительное влияние на клинические проявления ХСН и качество жизни пациентов. Проведение исследования COMET планировалось до получения результатов исследования MERIT-HF, в котором убедительно была продемонстрирована эффективность применения метопролола сукцината (CR/XL). Добавление к базовой терапии метопролола сукцината способствует снижению риска смерти от всех причин на 34%, снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 38%, и риска развития смерти от прогрессии ХСН на 49% [MERIT-HF Study Group, 2007].
С учетом экономических особенностей нашей страны, большого различия социальных групп населения, в реальной практике предпочтение отдается более дешевым лекарственным препаратам. По данным исследования ЭПОХА на рекомендуемые для лечения ХСН (3-АБ приходится не более чем 5%, а первое место среди назначаемых БАБ занимает метопролола тартрат (IR) (45,5%), затем атенолол (38,9%) - препарат, эффективность которого в терапии ХСН не доказана [Беленков Ю.Н. и др., 2003].
В нашем исследовании среднесуточная доза карведилола составляла 37,5 мг при разбросе от 25 до 50 мг, а средняя доза метопролола IR составляла 75 мг при разбросе от 50 до 100 мг. Согласно результатам ранее выполненного исследования, применение метопролола IR ("Эгилок", фирма EGIS) в среднесуточной дозе 54,4 мг, приводило к снижению ЧСС, уменьшению нарушений ритма сердца и способствует улучшению клинической картины заболевания, увеличению ФВЛЖ [Нестерова И.В. и др., 2003].
Таким образом, опыт работы с различными БАБ демонстрирует, что, их дозы на фоне комплексной терапии у больных с низкой ФВ ЛЖ при условии сохранения стабильной гемодинамики и рекомендуемой скорости титрования препаратов не достигают рекомендованных по результатам международных исследований. Благоприятное влияние БАБ на прогноз заболевания обусловлено во многом устранением желудочковых и суправентрикулярных аритмий. БАБ, воздействуя на pi-адренорецепторы, уменьшают аномальный автоматизм и триггерную активность, действуя на р2-адренорецепторы, нормализуют транспорт калия внутрь клетки, уменьшают вторичную гипокалиемию и следовательно риск развития аритмий [Packer М., 2001].
Комбинированная блокада pi-, и (32-адренорецепторов может оказывать более выраженное антиаритмическое действие. По результатам исследования CAPRICORN лечение карведилолом привело к снижению риска желудочковых аритмий (63%), злокачественных желудочковых аритмий (76%), всех суправентрикулярных аритмий (52%) и трепетания или фибрилляции предсердий (59%) [McMurray J. et al., 2001]. Прием селективного pl-адреноблокатора (метопролола CR/XL) приводит к снижению риска внезапной смерти на 41%, а карведилола - на 55% [Packer М. et al., 1996]. По данным нашего исследования выраженность влияния карведилола и метопролола IR на динамику аритмии у больных с ХСН была одинаковой.
Обсуждение динамики показателей ХСН и ИБС. Мы изучили влияние БАБ, карведилола (ведикардола) и метопролола, на течение ХСН. Результаты нашей работы показали, что карведилол превосходит метопролол по способности снижать ФК ХСН, уменьшая симптомы и признаки ХСН и увеличивая толерантность больных к физической нагрузке. Эти эффекты связаны с гемодинамическим действием БАБ, а также их способностью уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях, что ведет к позитивным гемодинамическим изменениям (снижению АД, ЧСС, улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка) и клинически сопровождается уменьшением симптоматики ХСН. При этом у больных в нашем исследовании одновременно снизился ФК стенокардии. Этот факт мы связываем с антиишемическим эффектом БАБ, который может быть вызван как гемодинамическим действием иАПФ в виде коронарной вазодилатации и снижения потребности миокарда в кислороде, так и с его положительным влиянием на эндотелиальную дисфункцию вследствие увеличения образования оксида азота с последующим торможением пролиферации гладкомышечных клеток и агрегации тромбоцитов.
Терапия карведилолом наших больных сопровождалась улучшением гемодинамических показателей: увеличением фракции выброса и уменьшением массы миокарда левого желудочка, положительным влиянием на размеры сердца и диастолическую функцию. Полученные данные подкрепляются и другими исследованиями.
Так, включение карведилола (акридиола «Акрихин») в схему лечения больных с ХСН сопровождалось улучшением клинического состояния больных, увеличением толерантности к физической нагрузке, достоверным повышением ФВ ЛЖ и уменьшением объемных показателей по данным эхокардиографии. При этом была отмечена хорошая переносимость препарата, побочные эффекты не зарегистрированы [Терентьев В.П., Чесникова А.И., 2004].
10-недельный прием карведилола (Корвазан, «Киевмедпрепарат») у больных с ХСН, обусловленной ИБС, гипертензивным сердцем или дилатационной кардиомиопатией, достоверно улучшил систолическую функцию левого желудочка (по данным ЭхоКГ), достоверно улучшил толерантность к физическим нагрузкам (по данным теста с 6-минутной ходьбой) и качество жизни по результатам Миннесотского опросника [Воронков Л.Г., 2003]. Показано, что терапия карведилолом (акридилолом) в большей степени, чем метопрололом IR, оказывает положительное влияние на клиническое состояние больных ХСН, переносимость физических нагрузок, сопровождается уменьшением объема сопутствующей терапии, способствует увеличению фракции выброса ЛЖ и приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии [Ситникова М.Ю. и др., 2003]
![Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс]](/i/i/4337/186358.png "Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс] Ильина Алина Владимировна")
